全 文 ：收稿日期:2010-05-07
基金项目:国家科技部重大新药创制项目(2008ZX09401-004)
作者简介:李丽(1978-), 女(汉族), 内蒙古满洲里人 ,博士研究生 , E-maillily63k@163.com;方亮(1964-),男(朝鲜
族),吉林和龙人 , 教授 ,主要从事经皮给药系统的设计与评价及中药制剂现代化的研究 , Tel.024-23986330, E-mail
fangliangsp@yahoo.com.cn。
文章编号:1006-2858(2010)11-0867-04
丙二醇 -肉豆蔻酸异丙酯系统中促透剂对
来曲唑经皮透过性的影响
李　丽1, 2 , 尹寿玉 3 , 徐新兰1 , 刘　宇 1, 2 , 方　亮1
(1.沈阳药科大学 药学院 ,辽宁 沈阳 110016;2.辽宁大学 药学院 , 辽宁 沈阳 110036;
3.延边大学药学院 ,吉林 延边 133000)
摘要:目的 考察在丙二醇(propyleneglycol, PG)-肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate, IPM)系统
(简称 PI系统)中经皮促透剂对来曲唑经皮透过性的影响。方法 采用水平双室扩散池 , 以离体大
鼠皮肤作为透过屏障进行体外透过实验。结果 在不含经皮促透剂时 ,来曲唑的累积透过量随体系
中 PG浓度的增加而增大。在 PI系统 [ m(PG)∶m(IPM)=20∶100]中 , N-甲基-2-吡咯烷酮 、月桂氮
卓酮 、乳酸对来曲唑的透过具有显著的促进作用 , 司盘-80和二乙二醇单乙基醚具有轻微抑制作
用 , 而油酸和吐温-80则有显著的抑制作用。结论 在 PI系统中经皮促透剂对来曲唑的经皮透过性
具有不同的促透作用 , 为开发来曲唑的透皮给药贴剂提供参考数据。
关键词:来曲唑;丙二醇-肉豆蔻酸异丙酯系统;经皮促透剂
中图分类号:R94　　　文献标志码:A
　　来曲唑(letrozole)是第三代芳香化酶抑制剂 ,
已被美国食品药品管理局批准用于晚期乳腺癌的
一线治疗和乳腺癌的二线治疗 [ 1] 。目前来曲唑
的市售剂型只有口服普通片剂 ,给药后体内血药
浓度较高常引起热潮红和骨损伤等不良反
应 [ 2-4] ,并且需每日服药给长期治疗带来不便。
口服制剂通过胃肠道吸收后药物主要集中在体内
血液中 ,然而对于绝经后妇女而言 ,血浆中雌激素
的水平并不能真实地反映体内雌激素的水平 ,组
织中的雌激素比血浆中的要高出 10 ～ 20倍[ 5-7] 。
因为妇女绝经前雌激素主要由卵巢分泌 ,绝经后
卵巢萎缩失去功能 ,雌激素主要是由周围组织中
的雄性激素在芳香化酶的作用下转化而得 。有研
究表明妇女绝经后体内近 90%多的雌激素是在
乳腺组织局部合成的 [ 8 -9] 。如将来曲唑制成透皮
贴剂后 ,定位贴覆于乳房 ,提高局部组织的药物浓
度 ,即可增强治疗效果又可避免口服所引起的不
良反应 ,还可改善患者的顺应性 。并且来曲唑给
药剂量少 (2.5 mg·d-1 ), 相对分子质量小
(285.10),油水分配系数适宜(logKo/w=1.73),
符合制备透皮制剂的基本药物特征。
本文作者考察在丙二醇 (propyleneglycol,
PG)-肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate, IPM)系
统(简称 PI系统)中经皮促透剂对来曲唑的经皮
透过性的影响。
1　仪器与材料
水平透皮扩散仪 (自制),水平双室扩散池
(日本 Josai大学药学部森本雍宪教授赠送)。
来曲唑(苏州恒发进出口有限责任公司 ,含
量质量分数 >99%,批号 20080107), 1, 2-丙二醇
(propyleneglycol, PG)、油酸 (oleicacid)、乳酸
(lacticacid)、司盘-80(span-80)、吐温-80(tween-
80)(山东禹王实业有限公司),二乙二醇单乙基
醚(Transcutol·P)(上海森君化工制剂辅料有限
公司 ), 肉豆蔻酸异丙酯 (isopropylmyristate,
IPM,中国医药集团化学试剂有限公司),卡马西
平(浙江九州制药有限公司 , 含量质量分数 >
99%,批号 200909020),月桂氮卓酮(azone)、N-
甲基 -2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP,北
京化学试剂公司),甲醇为色谱纯 ,其他试剂及溶
剂均为分析纯。
第 27卷 第 11期
2 0 1 0年 1 1月
沈　阳　药　科　大　学　学　报
JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity
Vol.27 　No.11
Nov.2010 p.867
Wistar大鼠 , 雄性 , (200 ± 20)g, 鼠龄 6 ～
8周 ,中国人民解放军军事医学科学院实验动物
研究中心提供 ,许可证号SCXK-(军)2007-004。
2　方法与结果
2.1　鼠皮的准备
取健康雄性 Wistar大鼠 ,用质量分数为 20%
的乌拉坦(urethane)麻醉后 ,立即用电动剃毛刀
剪除腹部鼠毛 ,再用剃须刀除去短毛后 ,脊椎脱臼
处死大鼠 ,取下腹部皮肤。将皮肤角质层朝下 ,用
剪刀小心剔除皮下脂肪组织和黏连物 ,用生理盐
水反复冲洗干净 ,置 -20℃冰箱中保存 ,并于1周
内用完 。试验前检查鼠皮完整性 ,确保皮肤没有
任何损伤。
2.2　来曲唑的含量测定方法
来曲唑含量以 HPLC法测定。色谱柱:Dia-
monsil·ODSC18柱(4.6 mm×200 mm, 5 μm),流
动相:甲醇 -水 (体积比 60∶40), 检测波长:
234nm,流速:1.0 mL·min-1 ,柱温:40 ℃,进样
量:20μL。本色谱条件下 ,来曲唑与卡马西平的
保留时间分别约为 4.6 min和 7.2 min。
精密称取来曲唑适量 ,用甲醇溶解配制成质
量浓度分别为 0.2、1.0、5.0、10和 20mg·L-1的标
准溶液 。精密称取卡马西平适量 ,用甲醇溶解配
制成质量浓度为 10 mg·L-1的内标溶液 。分别量
取不同质量浓度的来曲唑溶液 0.2 mL,加入等体
积的卡马西平溶液混匀 ,依次进样测定。以来曲
唑与卡马西平峰面积之比(K)对来曲唑药物质量
浓度(ρ)进行线性回归 ,得标准曲线方程为K=
1.468×10-1ρ-3.55×10-3(r=0.999 9)。结果
表明来曲唑质量浓度在 0.2 ～ 20.0 mg·L-1内与
峰面积比呈现良好的线性关系。日内 RSD为
0.65%,日间 RSD为 0.52%,均达到分析要求 。
2.3　供给液的配制
无经皮促透剂的体系:将丙二醇与肉豆蔻酸
异丙酯分别以质量比为 5∶100、10∶100、20∶100混
合均匀 ,将过量来曲唑加入至上述各混合溶液中 ,
于室温放置 24h,放置过程中保持溶液系统中来
曲唑过量。
含经皮促透剂的体系:用 PI系统 [ m(PG)∶m
(IPM)=20∶100]作为溶液系统 ,分别加入质量分
数为 5%的经皮促透剂(NMP、月桂氮卓酮 、乳酸 、
司盘-80、乙二醇单乙基醚 、油酸 、吐温 -80)和过量
的来曲唑 ,混匀后 ,室温放置 24h。
2.4　来曲唑溶解度的测定
取 “2.3”条下各体系 1 mL置 1.5 mL有刻度
的玻璃小瓶中 ,置 32℃水浴中振摇 48 h至平衡。
混悬液经 0.45 μm的微孔滤膜过滤 ,用 HPLC法
测定各滤液中来曲唑的浓度 ,必要时以甲醇适当稀
释样品。所有实验均至少重复3次。结果见表 1、2。
2.5　体外经皮透过实验
将解冻后离体鼠皮用生理盐水淋洗干净后 ,
固定于水平扩散池的两池之间 ,角质层面向供给
池 。供给池中加入 “ 2.3”条下各供给液 2.5 mL,
接收池中加入 pH7.4的磷酸盐缓冲液 2.5 mL,
(32±0.5)℃循环水浴 ,并用磁力搅拌器恒速搅
拌 。整个实验过程中要保证供给池中有未溶解的
来曲唑存在 。分别于 1、2、3、4、5、6、7、8 h从接收
池中取样 2mL,并于取样后即刻补充等量新鲜介
质 ,样品于 4℃离心(16 000r·min-1)5min后 ,取
上清液待测。所有经皮透过实验均至少重复
3次 。结果见表 1、2。
2.6　数据统计
对实验数据进行 t检验 ,若 P<0.05则认为
二者之间有显著性差异。
2.7　PG-IPM系统对来曲唑经皮透过性的影响
从表 1可见 ,来曲唑在不同溶液系统中的溶
解度变化较小 ,但来曲唑的稳态通透速率(J)随
PG浓度的增大而增加 ,相应的时滞 (tlag)则明显
缩短。 PI系统 [ m(PG)∶m(IPM)=20∶100]可达
到最好的促透效果 ,因此选用此溶液系统作进一
步的研究。
Table1　PermeationparametersofletrozoleinthedifferentPIsystems( x±s, n=4)
m(PG)∶m(IPM) ρsolubility/(mg·L-1)
J/
(μg·cm-2·h-1)
Q8 /
(μg·cm-2) tlag/h
P×103 /
(cm·h-1) ER
IPM 425.64 1.98±0.22 14.05±1.45 0.91 4.65±0.42 1.00
5∶100 486.74 3.29±0.28 24.12±2.04 0.74 6.76±0.63 1.66
10∶100 431.21 3.69±0.41 26.44±2.81 0.69 8.56±0.90 1.86
20∶100 468.07 4.65±0.35 36.47±3.08 0.01 9.93±0.98 2.34
868 沈　阳　药　科　大　学　学　报 第 27卷　
2.8　促透剂对来曲唑经皮透过性的影响
皮肤对大多数药物是一道难以通透的屏障 ,
加入经皮促透剂是提高药物透过皮肤的一种有效
手段 。本 试验 中 , 作 者 考察 了在 PI系 统
[ m(PG)∶m(IPM)=20∶100]中加入几种常用的
经皮促透剂对来曲唑体外经皮透过性的影响 ,结
果见表 2 ,渗透曲线见图 1。
Table2　PermeationparametersofletrozolewithdifferentenhancersinthePIsystems( x±s, n=4)
Enhancer ρsolubility/(mg·L-1)
J/
(μg·cm-2·h-1)
Q8 /
(μg·cm-2) tlag/h
P×103 /
(cm·h-1) ER
Control 468.07 4.65±0.35 36.47±3.08 0.01 9.93±0.98 1.00
w(NMP)=5% 1351.65 10.48±0.85 77.84±5.97 0.26 7.75±0.54 2.25
w(azone)=5% 836.89 8.43±0.59 61.71±4.06 0.54 10.07±0.63 1.81
w(lacticacid)=5% 728.93 7.34±0.49 48.49±3.40 1.47 10.07±0.87 1.57
w(Span-80)=5% 510.39 4.25±0.27 29.65±1.08 0.96 8.33±0.31 0.91
w(TranscutolP)=5% 532.35 4.19±0.45 25.78±2.48 2.01 7.87±0.76 0.90
w(oleicacid)=5% 714.61 2.42±0.21 17.98±1.53 0.31 3.39±0.30 0.52
w(Tween-80)=5% 447.02 2.18±0.23 16.45±1.64 0.28 4.88±0.49 0.47
◇—NMP;□—Azone;△—Latcicacid;◎—Control;★—
Span-80;◆—TranscutolP;■—Oleicacid;×—Tween-80
Fig.1　Effectofenhancersonthepermeationofletrozole
throughratskininPI[ m(PG)∶m(IPM)=20∶100] sys-
tem
　　由结果可知 ,在加入质量分数为 5%的促透
剂后 ,除吐温 -80外 ,来曲唑的溶解度均显著增加
(P<0.05)。所选的促透剂在 PI系统 [ m(PG)∶
m(IPM)=20∶100]中对来曲唑的体外经皮透过
性具有不同的作用效果 ,其中 NMP促透效果最
好 ,促透比为 2.25倍;月桂氮卓酮和乳酸也有明
显的促透作用 , 司盘-80和二乙二醇单乙基醚具
有轻微的抑制作用 ,而油酸和吐温-80则有显著
的抑制作用(P<0.05)。
3　讨论
a.本实验中 ,作者采用体外透皮装置 ,用离
体大鼠皮肤作为透过屏障 ,研究来曲唑在 PI系统
中的体外透皮行为。由于 PG能使角质层中角蛋
白溶剂化 ,导致膜流动性增加并且形成小孔 ,有利
于药物的透过 [ 10] ,因此 PI系统能有效促进来曲
唑的经皮透过。
b.NMP作为经皮促透剂可以使药物有效地
分配到角质层中 ,从而改变组织内部膜的溶解特
性 ,增加皮肤脂质的流动性 ,促进药物扩散[ 11] 。
月桂氮卓酮溶解脂质后形成间隙或使该层细胞间
脂质排列有序性下降 ,增加药物的透皮吸收[ 12] 。
c.实验中 ,作者选用的乳酸对来曲唑的经皮
透过有非常显著的促进作用 ,可能原因是来曲唑
中含有三氮唑的结构与乳酸中的羧基或羟基可以
生成氢键复合物 ,因此促进了来曲唑的经皮透过。
BRANKO等人 [ 13]发现了类似的结果。
总之 ,药物的经皮透过行为是很复杂的过程 ,
是药物 、溶液系统 、促透剂综合作用的结果 ,其具
体的促透机理目前还无定论 ,还有待于进一步的
研究。
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Efectsofenhancersontheskinpermeationofletro-
zoleinthePG-IPMsystem
LILi1, 2 , YINShou-yu3 , XUXin-lan1 , LIUYu1, 2 , FANGLiang1
(1.SchoolofPharmacy, ShenyangPharmaceuticalUniversity, Shenyang110016;2.SchoolofPharmaceuti-
calSciences, LiaoningUniversity, Shenyang110036;3.SchoolofPharmaceuticalSciences, YanbianUniver-
sity, Yanbian133000 , China)
Abstract:ObjectiveToassesstheefectofpenetrationenhancersonthepercutaneouspermeabilityofletro-
zoleinthepropyleneglycolandisopropylmyristate(PG-IPM, PI)system.MethodsThemodifiedFranzdif-
fusioncelswereadoptedastheapparatusforskinpermeation, excisedratabdominalskinasbarrier.Results
TheaccumulativepermeationofletrozoleincreasedwiththeincreaseofPGconcentrationinthesystemscon-
tainingnoenhancers.InthePI[ m(PG)∶m(IPM)=20∶100] system, NMP, azoneandlacticacidshowedsig-
nificantenhancingeffectwhilespan-80 andTranscutol·Pmoderatelydecreasedletrozolepenetration.Oleic
acidandtween-80 hadsignificantinhibitionactivityonletrozolepermeabilityinthissystem.Conclusions
TheefectofdiferentpenetrationenhancersonthepercutaneouspermeabilityofletrozoleinthePIsystemis
different.Theresultsobtainedfromthisstudywilbehelpfulinthedevelopmentoftransdermalpatchof
letrozole.
Keywords:letrozole;propyleneglycol-isopropylmyristatesystem;penetrationenhancer
870 沈　阳　药　科　大　学　学　报 第 27卷