全 文 ：网络出版时间:2015 － 12 － 23 13:48 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． Ｒ． 20151223． 1348． 044． html
左旋金黄紫堇碱抗精神分裂症作用研究
高赟赟1，米桂芸1，2，刘 帅1，杨 征1
(1．军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850;2． 62301 部队门诊部，北京 100071)
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2016． 01． 022
文献标志码:A 文章编号:1001 － 1978(2016)01 － 0103 － 07
中国图书分类号:Ｒ-332;Ｒ284． 1;Ｒ749． 302． 2;Ｒ749. 305. 31
摘要:目的 研究左旋金黄紫堇碱(l-SLＲ)的抗精神分裂症
作用。方法 采用 NMDA 受体拮抗剂 MK-801 在动物模型
上诱发精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知损伤;评价
了化合物 l-SLＲ对 MK-801 诱发的精神分裂症的作用;并评
价了 l-SLＲ 对小鼠锥体外系功能的影响。结果 MK-801
(0. 3 mg·kg －1，ip)引起大鼠前脉冲抑制损伤，l-SLＲ(10、15
mg·kg －1，ip)能抑制 MK-801 引起的大鼠前脉冲抑制损伤;
l-SLＲ(30 mg·kg －1，ip)能抑制多巴胺受体激动剂阿扑吗啡
(2 mg·kg －1，sc)引起小鼠的攀爬行为，说明 l-LSＲ 对 MK-
801 及阿扑吗啡诱发的精神分裂症阳性症状有抑制作用。l-
SLＲ(30 mg·kg －1，ip)能抑制 MK-801(0. 2 mg·kg －1，ip)
引起的小鼠群居接触抑制及 MK-801 诱发的小鼠认知损伤，
说明 l-SLＲ能改善 MK-801 诱发的精神分裂症阴性症状和认
知障碍。经典抗精神分裂药氟哌啶醇在治疗剂量下(0. 8 mg
·kg －1，ip)诱发小鼠木僵行为，l-SLＲ 在抗精神分裂的剂量
下(30 mg·kg －1，ip)不会诱发木僵行为。结论 化合物 l-
SLＲ对精神分裂症的阳性症状、阴性症状以及认知障碍均有
效，而且其在有效剂量时对锥体外系的影响明显小于氟哌啶
醇和 l-SPD。
关键词:精神分裂症;l-SLＲ;MK-801;阳性症状;阴性症状;认
知障碍;锥体外系
收稿日期:2015 － 10 － 18，修回日期:2015 － 11 － 15
基金项目:国家自然科学基金面上项目(No 81473193) ;军队“十二
五”重大专项课题(No 2012ZX09031)
作者简介:高赟赟(1989 －) ，女，硕士生，研究方向:神经精神药理
学，E-mail:gaoyunyun12@ 126． com;
杨 征(1953 － ) ，女，博士，博士生导师，E-mail:yang-
zhengchina@ aliyun． com
精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的重大
精神疾病，具有反复发作、不易治愈的特点，临床上
根据症状表现一般可分为阳性症状(妄想、幻觉和
幻听)和阴性症状(社会功能退缩等) ，以及以注意
力、执行能力、解决问题能力和短期记忆能力缺失或
减弱等为主的认知障碍。目前临床上的抗精神病药
物均能拮抗多巴胺 D2 受体，经典抗精神病药物氟哌
啶醇对阳性症状有效，但对阴性症状和认知障碍无
效甚至加重;精神分裂症的阴性症状和认知障碍难
于治疗，有些病人即使长期服药认知障碍也有可能
持续存在，因此改善病人阴性症状与认知障碍是治
疗精神分裂症的核心问题。由于该病的病理机制不
清楚，严重妨碍了新型抗精神分裂药物的开发。
近年来精神分裂症患者脑内皮层与皮层下多巴
胺失衡假说日益受到关注［1］。该假说认为皮质下
结构的多巴胺释放过多，皮层下边缘系统多巴胺 D2
受体功能亢进与精神分裂症的阳性症状有关，而前
额叶皮质的多巴胺 D1 受体功能的低下可能与精神
分裂症的阴性症状有关，应用多巴胺 D1 激动剂可以
改善精神分裂症模型动物的工作记忆［2 － 4］。基于该
假说，具有多巴胺受体 D2 拮抗与 D1 激动的化合物
有望更有效地改善精神分裂症病人的阳性、阴性及
认知障碍［5］。
化合物左旋千金藤啶碱(l-Stepholidine，l-SPD)
和左旋金黄紫堇碱(l-Scoulerine ，l-SLＲ)均属于异喹
啉类生物碱，主要存在于中药罂粟科植物延胡索(
Corydalis yanhusuo W． T． Wang)和防己科植物华千
金藤(Stephaniasinica Diels)中。l-SPD在动物模型及
临床上均显示出较好的抗精神病作用［6 － 7］，但是其生
物利用度及昂贵的工业生产成本限制了其进一步的
研究发展［8］。体外受体结合实验表明化合物 l-SLＲ
对 D1 和 D2 的亲和力与 l-SPD相似，均是 D1 激动和
D2 拮抗
［6 － 7，9］，但是 l-SLＲ对 D2 受体的拮抗作用较 l-
SPD要弱。国外的研究文献表明，中等程度的 D2 拮
抗会产生抗精神分裂症作用，而 D2 受体的结合率达
0. 75 ～0. 80将会产生锥体外系副反应［10］。因此我们
推测化合物 l-SLＲ 应具有抗精神分裂症的作用而其
锥体外系副作用应弱于 l-SPD。
NMDA 受体拮抗剂如苯环己哌啶(phencyclid-
ine，PCP)和地卓西平马来酸盐(MK-801)单次给药
后便可引起认知功能损伤、信息加工缺陷、高活动性
及刻板行为等与精神分裂症相关的行为变化［11 － 12］，
该结果也在临床上得到证实，因此 NMDA 受体拮抗
剂已成为建立精神分裂症模型的常用方法［13］。本
实验拟利用 NMDA受体拮抗剂 MK-801 诱发的小鼠
精神分裂症动物模型，系统评价 l-SLＲ对 MK-801 诱
·301·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1) :103 ～ 9
发的精神分裂症的作用，旨在为开发新型抗精神病
药物提供理论及实验依据。
1 材料与方法
1． 1 动物 昆明♂小鼠，体质量(18 ± 2)g，订购于
军事医学科学院实验动物中心，合格证号为 SCXK-
(军)2012-0004;♂ SD 大鼠(320 ± 20)g，购自于北
京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号为
SCXK(京)2012-0001，动物在实验室适应环境 3 天
进行实验，自由进水觅食，12 h 光照，12 h 黑暗(8:
00 ～ 20:00) ，温度为(24 ± 2)℃，湿度为(45 ± 5)%。
1． 2 药物 MK-801 购自美国 Tocris 公司(生产批
号:8B /109741) ;l-SLＲ由军事医学科学院基础研究
所自行合成;氟哌啶醇注射液(haloperidol，HAL，湖
南洞庭药业股份有限公司，批准文号:H43020555) ;
阿扑吗啡(apomorphine，APO)购自美国 Sigma 公
司。除阿扑吗啡为皮下注射给药外，其他药物均为
腹腔注射给药。化合物左旋金黄紫堇碱结构如下:
1． 3 方法
1． 3． 1 听觉前脉冲抑制实验(PPI)［14 － 15］ 人类震
惊反射实验系统 Xeye Human Startle Ｒeflex System
(V1. 20 版)北京天鸣宏远科技发展有限公司;将大
鼠随机分为共 10 组，每组 8 只。组别为:溶剂对照
组(VEH)、溶剂对照 + MK-801 组(VEH + MK-
801)、氟哌啶醇组(HAL)、氟哌啶醇 + MK-801 组
(HAL + MK-801)、l-SLＲ 组(l-SLＲ)、l-SLＲ 与 MK-
801 组(l-SLＲ + MK-801)。氟哌啶醇剂量为 0. 2 mg
·kg －1;l-SLＲ剂量为 5、10、15 mg·kg －1;MK-801 剂
量为 0. 3 mg·kg －1。给予溶剂对照、氟哌啶醇或 l-
SLＲ 15 min后给予盐水或 MK-801，给予 MK-801 30
min后进行前脉冲抑制测定。前脉冲实验开始前先
让大鼠适应环境 2 次，每次 5 min，背景噪音为 60
dB，前脉冲分别设为 63 dB、66 dB、72 dB，持续时间
为 20 ms，脉冲设为 100 dB，持续时间为 40 ms，前脉
冲与脉冲之间的时间间隔为 100 ms，将 3 个前脉冲、
脉冲和背景噪音组成 5 个不同的实验区组，每个实
验区组之间都是以 8 ～ 22 s 的时间间隔随机出现，
将 5 个不同的实验区组组成 8 个实验模块，在大鼠
适应环境 5 min 结束后给予 5 个脉冲刺激以提示大
鼠实验即将开始，然后进行 8 个实验模块部分。
PPI% =［(脉冲时的惊跳反射振幅 －有前脉冲时的惊
跳反射振幅)÷脉冲时的惊跳反射振幅］× 100%
1． 3． 2 攀爬实验 多巴胺激动剂阿扑吗啡(APO)诱
发多巴胺释放增加，导致动物出现跳跃和攀爬行为。
拮抗阿扑吗啡诱发的攀爬行为是筛选抗精神分裂药
物的经典模型［16］。攀爬使用为网格边长 1. 2 cm 方
格的铁丝筐。将小鼠随机分为溶剂组(VEH)、溶剂 +
阿扑吗啡组(VEH + APO)、HAL(0. 2 mg·kg －1)+
APO(2 mg·kg －1)、l-SLＲ(10、30 mg·kg －1)+ APO(2
mg·kg －1)5 组，每组 10 只。给予对照、抗精神分裂
药物 30 min后给予阿扑吗啡，15 min 后测定小鼠在
10 min内的累计攀爬时间。小鼠的攀爬以至少小鼠
2只前爪均搭在铁丝网上为准。
1． 3． 3 群居接触实验［17］ 群居接触仪器为长和宽
均为 36 cm的方形木箱。将小鼠随机分为溶剂对照
(VEH)、VEH + MK-801、HAL(0. 2 mg·kg －1)、HAL
+ MK-801、l-SLＲ(10、30 mg·kg －1)、l-SLＲ(10、30
mg·kg －1)+ MK-801 8 组，每组 10 对，每对老鼠取
自不同的饲养笼。给予溶剂对照、HAL、l-SLＲ 15
min后给予 MK-801 0. 2 mg·kg －1，30 min后将小鼠
放入木箱中，测定每对小鼠在 10 min 内的接触时
间。评价标准:互相嗅闻、互相理毛、骑跨、互相攀
爬、小鼠除尾巴以外身体的任意部位接触计为群居
接触时间。
1． 3． 4 Y 迷宫实验［18 － 20］ Y 迷宫每个臂长为 40
cm，宽为 8 cm，高为 20 cm，每两个臂之间的夹角为
120°。将小鼠随机分为 VEH、VEH + MK-801(0. 2
mg·kg －1)、HAL(0. 2 mg·kg －1)、HAL + MK-801、l-
SLＲ(10、30 mg·kg －1)、l-SLＲ(10、30 mg·kg －1)+
MK-801 8 组，每组 10 只，给与溶剂对照、HAL、l-SLＲ
15 min后给予 MK-801 0. 2 mg·kg －1，30 min 后将
小鼠放入木箱中进行 Y 迷宫实验。将 Y 迷宫的 3
个臂随机标记为 A、B、C，将小鼠放入迷宫中自由探
索 2 min，2 min 后记录小鼠 8 min 内进入各个臂的
名称。结果记录为交替百分率(alternation rate) ，交
替(alternation)定义为小鼠连续进入 3 个不同的臂
的次数。交替百分率 /% =［交替总次数 +(入臂总
次数 － 2) ］× 100%。
1． 3． 5 木僵实验［21 － 22］ 高 20 cm，宽 9. 5 cm 的纸
盒，在离纸盒底部 5 cm 处两侧开口，固定一半径为
0. 25 cm 的玻璃棒。将小鼠随机分为 VEH、HAL
(0. 8 mg·kg －1)、l-SPD(30、60、80 mg·kg －1)、l-SLＲ
·401· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1)
Tab 1 Effects of drug treatment on absolute startle amplitude(100 dB)and PPI(%)
Pretreatment Treatment
Absolute startle
response(珋x ± s)
PPI%(珋x ± s)
63 dB 66 dB 72 dB
VEH saline 708． 83 ± 219． 98 15． 26 ± 14． 39 20． 97 ± 18． 33 36． 74 ± 18． 55
VEH MK-801(0． 3) 518． 84 ± 221． 24 － 2． 69 ± 23． 55 － 3． 97 ± 19． 42* － 3． 95 ± 24． 87＊＊
l-SLＲ(5) saline 594． 69 ± 258． 44 7． 04 ± 16． 79 19． 79 ± 24． 14 35． 63 ± 15． 42##
l-SLＲ(5) MK-801(0． 3) 693． 75 ± 233． 32 － 3． 46 ± 25． 72 2． 61 ± 11． 32 － 3． 36 ± 17． 85
l-SLＲ(10) saline 671． 05 ± 289． 44 32． 93 ± 26． 68# 40． 04 ± 28． 96## 61． 44 ± 22． 67##
l-SLＲ(10) MK-801(0． 3) 684． 92 ± 171． 02 － 9． 46 ± 48． 76 5． 93 ± 43． 39 23． 70 ± 25． 30#
l-SLＲ(15) saline 702． 60 ± 292． 88 19． 75 ± 31． 34 33． 58 ± 25． 99## 44． 31 ± 14． 64##
l-SLＲ(15) MK-801(0． 3) 599． 40 ± 198． 27 13． 36 ± 11． 11 16． 87 ± 12． 19# 28． 18 ± 9． 95##
HAL(0． 2) saline 403． 41 ± 70． 92 18． 82 ± 24． 61 18． 24 ± 24． 22 46． 94 ± 11． 47##
HAL(0． 2) MK-801(0． 3) 417． 72 ± 74． 69 － 1． 72 ± 36． 70 4． 48 ± 25． 98 28． 27 ± 13． 80##
＊＊P ＜ 0. 01 vs control;##P ＜ 0. 01 vs MK-801
(10、30、60、80 mg·kg －1)9 组，每组 8 只。每组小
鼠腹腔注射相应的药物 45 min 和 90 min 后分别测
定小鼠的木僵时间。将小鼠置于水平玻璃棒上，小
鼠维持站立不动，保持原姿态的时间计为木僵时间。
1． 4 统计学方法 所有数据均采用 珋x ± s 表示，实
验结果采用 one-way ANOVA 和 Newman-Keuls Mul-
tiple Comparison Test进行统计学分析。
2 结果
2． 1 听觉前脉冲抑制实验(PPI) 如 Tab 1 所示，
与 VEH组相比，MK-801(0. 3 mg·kg －1)能够明显
降低大鼠的前脉冲抑制中的震惊反射(F5，44 =
6. 696，P ＜ 0. 01) ，而注射 l-SLＲ(10、15 mg·kg －1)
和氟哌啶醇(0. 2 mg·kg －1)能够明显改善由 MK-
801 引起的前脉冲抑制损伤(P ＜ 0. 01) ，这说明化合
物 l-SLＲ和氟哌啶醇对 MK-801 引起的精神分裂症
的阳性症状均有效。
2． 2 攀爬实验 如 Fig 1 所示，与 VEH 组相比，阿
扑吗啡(2 mg·kg －1)皮下注射能够明显增加小鼠
的攀爬时间(F4，45 = 19. 13，P ＜ 0. 01) ，氟哌啶醇
(0. 2 mg·kg －1)和 l-SLＲ(30 mg·kg －1)能够明显
抑制阿扑吗啡所引起的攀爬行为，这说明化合物 l-
Fig 1 Effects of haloperidol and l-SLＲ on climbing test(珋x ± s，n =10)
＊＊P ＜ 0. 01 vs VEH group;##P ＜ 0. 01 vs VEH + APO group
SLＲ和氟哌啶醇对 MK-801 引起的精神分裂症的阳
性症状有效。
2． 3 群居接触实验 如 Fig 2A 所示，与 VEH 组相
比，MK-801 能够明显抑制小鼠的群居接触行为，使
小鼠的群居接触时间明显降低(F3，36 = 7. 566，P =
0. 0084) ，而典型的抗精神病药氟哌啶醇却不能使
小鼠的群居接触时间延长;如 Fig 2B 所示，l-SLＲ 在
30 mg·kg －1时能够明显增加小鼠的群居接触时间
(F5，54 = 6. 285，P = 0. 0001) ，说明 l-SLＲ 在 30 mg·
kg －1时对精神分裂症的阴性症状有效。
2． 4 Y 迷宫实验 如 Fig 3A 所示，与 VEH 组相
比，MK-801 能够明显地抑制小鼠的空间认知能力
(F3，36 = 10. 60，P ＜ 0. 01) ，而给予氟哌啶醇并不能
改善小鼠的这种空间认知损伤;如 Fig 3B 所示，l-
SLＲ在 30 mg·kg －1时能够明显改善小鼠的空间认
知障碍(F5，54 = 11. 58，P ＜ 0. 01) ，说明 l-SLＲ 在 30
mg·kg －1时能够改善精神分裂症的认知损伤。
2． 5 木僵实验 如 Fig 4 所示，与 VEH 组相比，在
给药 45 min后，氟哌啶醇(0. 8 mg·kg －1)和 l-SPD
(60、80 mg·kg －1)能够使小鼠的木僵时间明显增加
(F8，64 = 13. 63，P ＜ 0. 01) ;给药 90 min 以后，氟哌啶
醇和 l-SPD(30、60、80 mg·kg －1)引起的木僵行为
仍然存在(F8，64 = 14. 54，P ＜ 0. 01) ，而 l-SLＲ 在 30、
60 mg·kg －1并不产生木僵，说明 l-SLＲ 在抗精神分
裂症的有效剂量下不产生锥体外系的副作用。
3 讨论
前脉冲抑制是指在强感觉刺激出现之前的很短
时间内出现的弱感觉刺激对震惊反射的抑制作用，
是感觉门控对人体的一种保护措施。临床研究证
实，精神分裂症患者存在前脉冲抑制损伤［23］。药理
学研究证实，给予多巴胺受体激动剂可以破坏
PPI［24］;内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex)对
PPI的调节作用被认为是多巴胺依赖的，突触前易
·501·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1)
Fig 2 Effects of haloperidol(A)and I-SLＲ(B)
on social interaction test induced by MK-801(珋x ± s，n = 10)
＊＊P ＜ 0. 01 vs VEH group;#P ＜ 0. 05 vs VEH + MK-801 group
化作用增加中脑腹侧被盖区(VTA)在伏隔核的多
巴胺释放使 PPI 减弱［25］，而给予多巴胺 D2 受体拮
抗剂却能逆转［26］。说明精神分裂症患者的 PPI 降
低是由于前额叶皮质多巴胺释放增加所引起的，化
合物 l-SLＲ抑制 MK-801 引起的 PPI 降低可能是其
拮抗多巴胺 D2 受体的结果。
阿扑吗啡引发小鼠的攀爬实验是研究突触后多
巴胺活性及筛选抗精神病药物的经典模型［27 － 29］。
阿扑吗啡引起动物攀爬时间增加可能与其激动纹状
体多巴胺 D2 受体，使多巴胺释放增加有关
［17，30 － 31］。
氟哌啶醇与化合物 l-SLＲ均对阿扑吗啡诱导的小鼠
攀爬行为产生明显的抑制作用，可能是通过拮抗 D2
受体发挥作用。
精神分裂症病患者存在着社会退缩，极大影响
了患者的日常生活和工作效率［32］，改善社交障碍是
帮助精神病患者进入社会生活的重要因素［33］。群
居接触是测定陌生的两只动物之间的接触时间，反
映了动物的群体接触意愿［34 － 35］。已有研究证实对
5-HT1A部分激动和 5-HT2A拮抗作用的化合物 Brex
piprazole对 PCP诱发的群居接触障碍有改善作
Fig 3 Effects of haloperidol(A)and
l-SLＲ(B)on Y-maze(珋x ± s，n = 10)
＊＊P ＜ 0. 01 vs VEH group;##P ＜ 0. 01 vs VEH + MK-801 group
Fig 4 Effects of haloperidol，I-SPD and
l-SLＲ on extrapyramidal system(珋x ± s，n = 8)
* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs HAL group
用［35 － 36］，而化合物 l-SLＲ的受体结合实验也表明其
对 5-HT1A和 5-HT2A受体均有亲和力
［6］，这可能是 l-
SLＲ能明显增加小鼠间的接触时间而经典的抗精神
病药物氟哌啶醇无效的原因。
认知障碍被认为是精神分裂症的一个重要特
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征［38 － 40］，而且是在精神分裂症的所有症状中治疗效
果最差的［41 － 42］。研究表明前皮质 D1 受体功能低下
可能与精神分裂症患者工作记忆障碍有关，而激动
D1 受体可改善精神分裂症的认知障碍
［2 － 3］。本次
实验结果表明氟哌啶醇不能改善 MK-801 小鼠的认
知损伤，化合物 l-SLＲ能够改善 MK-801 诱发小鼠记
忆障碍可能与 l-SLＲ激动 D1 受体有关。
锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要
功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种
调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙
酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对
增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，即锥体外
系副作用。氟哌啶醇与 D2 受体的结合率高达 0. 60
～ 0. 80［10］，可能是氟哌啶醇过于拮抗 D2 受体，导致
胆碱能系统功能相对亢进而产生木僵行为。研究表
明，许多经典抗精神病药均能引起锥体外系副作
用［43］，而非经典抗精神分裂药物氯氮平等对 D2 受
体的拮抗作用较弱，但氯氮平作用于多靶点，对 5-
HT受体也有作用，在临床上对精神分裂症的各种症
状均有效而没有锥体外系的副作用［10］。我们发现
化合物 l-SLＲ在有效剂量下不诱发小鼠木僵行为可
能与其对 D2 受体的亲和力明显低于氟哌啶醇和化
合物 l-SPD有关［6，10］。
我们的实验的结果表明，化合物 l-SLＲ 对 MK-
801 诱发的精神分裂症的阳性症状、阴性症状以及
认知障碍均有改善作用，而且在抗精神分裂症的有
效剂量下并不引起木僵等锥体外系副作用，提示 l-
SLＲ具有成为新型抗精神病药的潜力，值得进一步
深入研究。
(致谢:本项工作是在军事医学科学院基础医学研究所
药理学实验室完成，感谢实验室所有成员的帮助。)
参考文献:
［1］ Hess E J，Bracha H S，Kleinman J E，Creese I． Dopamine receptor
subtype imbalance in schizophrenia［J］． Life Sci，1987，40(15) :
1487 － 97．
［2］ Okubo Y，Suhara T，Suzuki K，et al． Decreased prefrontal dopa-
mine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET［J］． Nature，
1997，385(6617) :634 － 6．
［3］ Granon S，Passetti F，Thomas K L，et al． Enhanced and impaired
attentional performance after infusion of D1 dopaminergic receptor
agents into rat prefrontal cortex［J］． J Neurosci，2000，20(3) :
1208 － 15．
［4］ Castner S A，Williams G V，Goldman-Ｒakic P S． Ｒeversal of an-
tipsychotic-induced working memory deficits by short-term dopa-
mine D1 receptor stimulation［J］． Science，2000，287(5460) :
2020 － 2．
［5］ Bruin S，Slot L A，Kleven M S，Newman-Tancredi A． Effects of
novel antipsychotics with mixed D2 antagonist /5-HT1A agonist
properties on PCP-induced social interaction deficits in the rat［J］．
Neuropharmacology，2005，49(7) :996 － 1006．
［6］ Sun H，Zhu L，Yang H，et al． Asymmetric total synthesis and i-
dentification of tetrahydroprotoberberine derivatives as new antipsy-
chotic agents possessing a dopamine D1，D2 and serotonin5-HT1A
multi-action profile［J］． Bioorg Med Chem，2013，21(4) :856 －
68．
［7］ Mo J，GuoY，Yang Y S，et al． Ｒecent developments in studies of
l-stepholidine and its analogs:chemistry，pharmacology and clini-
cal implications［J］． Curr Med Chem，2007，14(28) :2996 － 3002．
［8］ Sun Y，Dai J，Hu Z，et al． Oral bioavailability and brain penetra-
tion of (－ )-stepholidine，a tetrahydroprotoberberine agonist at
dopamine D(1)and antagonist at D(2)receptors，in rats［J］． Br
J Pharmacol，2009，158(5) :1302 － 12．
［9］ Fu Y，Zhu Z T，Zhu X Z，et al． Biphasic firing response of nucle-
us accumbens neurons elicited by THPB-18 and its correlation with
DA receptor subtypes［J］． Acta pharmacol Sin，2004，25:1597 －
605．
［10］ Divac N，Prostran M，Jakovcevski I，Cerovac N． Second-generation
antipsychotics and extrapyramidal adverse effects［J］． Biomed Ｒes
Int，2014，2014:656370．
［11］ Du Bois T M，Huang X F． Early brain development disruption
from NMDA receptor hypofunction: relevance to schizophrenia
［J］． Brain Ｒes Ｒev，2007，53(2) :260 － 70．
［12］ Lim A L，Taylor D A，Malone D T． Consequences of early life
MK-801 administration:long-term behavioural effects and rele-
vance to schizophrenia research［J］． Behav Brain Ｒes，2012，227
(1) :276 － 86．
［13］ 颜 慧，宫泽辉． 斑马鱼谷氨酸功能低下精神分裂行为模型的
建立［J］． 中国药理学通报，2011，27(1) :134 － 7．
［13］ Yan H，Gong Z H． A behavioral model of hypoglutamatergic schiz-
ophrenia in the zebrafish［J］． Chin Pharmacol Bull，2011，27(1)
:134 － 7．
［14］ Mattei D，Djodari － Irani A，Hadar Ｒ，et al． Minocycline rescues
decrease in neurogenesis，increase in microglia cytokines and defi-
cits in sensorimotor gating in an animal model of schizophrenia
［J］． Brain Behav Immun，2014，38:175 － 84．
［15］ Valsamis B，Schmid S． Habituation and prepulse inhibition of a-
coustic startle in rodents［J］． J Vis Exp，2011，sep1: (55) :
e3446．
［16］ Yun J，Jung Y S． A Scutellaria baicalensis radix water extract in-
hibits morphine-induced conditioned place preference［J］． Phar-
ma Biol，2014，52(11) :1382 － 7．
［17］ Xu H，Yang H J，Zhang Y，et al． Behavioral and neurobiological
changes in C57BL /6 mice exposed to cuprizone［J］． Behav Neuros-
ci，2009，123(2) :418 － 29．
［18］ Lipina T V，Palomo V，Gil C，et al． Dual inhibitor of PDE7 and
GSK-3-VP1. 15 acts as antipsychotic and cognitive enhancer in
C57BL /6J mice［J］． Neuropharmacology，2013，64:205 － 14．
［19］ Suryavanshi P S，Ugale Ｒ Ｒ，Yilmazer-Hanke D，et al． GluN2C /
GluN2D subunit-selective NMDA receptor potentiator CIQ reverses
·701·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1)
MK-801-induced impairment in prepulse inhibition and working
memory in Y-maze test in mice［J］． Br J Pharmacol，2014，171
(3) :799 － 809．
［20］ DallIgna O P，Da Silva A L，Dietrich M O，et al． Chronic treat-
ment with caffeine blunts the hyperlocomotor but not cognitive
effects of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 in
mice［J］． Psychopharmacology (Berl) ，2003，166(3) :258 －
63．
［21］ Mahmoudi J，Mohajjel Nayebi A，Samini M，et al． 5-HT(1A) re-
ceptor activation improves anti-cataleptic effects of levodopa in 6-
hydroxydopamine-lesioned rats［J］． Daru，2011，19(5) :338．
［22］ Jeon J，Dencker D，Wrtwein G，et al． A subpopulation of neuro-
nal M4 muscarinic acetylcholine receptors plays a critical role in
modulating dopamine-dependent behaviors［J］． J Neurosci，2010，
30(6) :2396 － 405．
［23］ Swerdlow N Ｒ，Geyer M A，Braff D L． Neural circuit regulation of
prepulse inhibition of startle in the rat:current knowledge and fu-
ture challenges［J］． Psychopharmacology (Berl) ，2001，156(2 －
3) :194 － 215．
［24］ Wan F J，Geyer M A，Swerdlow N Ｒ． Presynaptic dopamine-glu-
tamate interactions in the nucleus accumbens regulate sensorimotor
gating［J］． Psychopharmacology (Berl) ，1995，120(4) :433 －
41．
［25］ 李 量，邵 枫． 精神分裂症的听感觉运动门控障碍的动物
模型［J］． 科学通报，2003，48(15) :1603 － 12．
［25］ Li L，Shao F． Animal model of auditory sensorimotor gating disor-
der in schizophrenia［J］． Sci Bull，2003，48(15) :1603 － 12．
［26］ Geyer M A，Krebs-Thomson K，Braff D L，et al． Pharmacological
studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits
in schizophrenia:a decade in review［J］． Psychopharmacology
(Berl) ，2001，156(2 － 3) :117 － 54．
［27］ Corbett Ｒ，Hartman H，Kerman L L，et al． Effects of atypical an-
tipsychotic agents on social behavior in rodents［J］． Pharmacol
Biochem Behav，1993，45(1) :9 － 17．
［28］ Ｒyu J H，Yanai K，Sakurai E，et al． Ontogenetic development of
histamine receptor subtypes in rat brain demonstrated by quantita-
tive autoradiography［J］． Brain Ｒes Dev Brain Ｒes，1995，87(2) :
101 － 10．
［29］ Protais P，Costentin J，Schwartz J C． Climbing behavior induced
by apomorphine in mice:a simple test for the study of dopamine
receptors in striatum［J］． Psychopharmacology (Berl) ，1976，50
(1) :1 － 6．
［30］ Depoortere Ｒ，Boulay D，Perrault G，et al． SSＲ181507，a dopa-
mine D2 receptor antagonist and 5-HT1A receptor agonist． Ⅱ:Be-
havioral profile predictive of an atypical antipsychotic activity［J］．
Neuropsychopharmacology，2003，28(11) :1889 － 902．
［31］ Zalcman S S． Interleukin-2-induced increases in climbing behav-
ior:inhibition by dopamine D-1 and D-2 receptor antagonists［J］．
Brain Ｒes，2002，944(1-2) :157 － 64．
［32］ Tse S，Chan S，Ng K L，et al． Meta-analysis of predictors of fa-
vorable employment outcomes among individuals with bipolar disor-
der［J］． Bipolar Disord，2014，16(3) :217 － 29．
［33］ Horan W P，Green M F，DeGroot M，et al． Social cognition in
schizophrenia，part 2:12-month stability and prediction of func-
tional outcome in first-episode patients［J］． Schizophr Bull，2012，
38(4) :865 － 872．
［34］ Moy S S，Nadler J J，Perez A，et al． Sociability and preference for
social novelty in five inbred strains:an approach to assess autistic
‐ like behavior in mice［J］． Genes Brain Behav，2004，3(5) :
287 － 302．
［35］ van der Kooij M A，Sandi C． Social memories in rodents:meth-
ods，mechanisms and modulation by stress［J］． Neurosci Biobehav
Ｒev，2012，36(7) :1763 － 72．
［36］ Yoshimi N，Fujita Y，Ohgi Y，et al． Effects of brexpiprazole，a
novel serotonin-dopamine activity modulator，on phencyclidine-in-
duced cognitive deficits in mice:a role for serotonin 5-HT 1A re-
ceptors［J］． Pharmacol Biochem Behav，2014，124:245 － 9．
［37］ Yoshimi N，Futamura T，Hashimoto K． Improvement of dizo-
cilpine-induced social recognition deficits in mice by brexpi-
prazole，a novel serotonin-dopamine activity modulator［J］． Eur
Neuropsychopharmacol，2015，25(3) :356 － 64．
［38］ Bora E，Lin A，Wood S J，et al． Cognitive deficits in youth with
familial and clinical high risk to psychosis:a systematic review and
meta-analysis［J］． Acta Psychiatr Scand，2014，130(1) :1 － 15．
［39］ Fatouros-Bergman H，Cervenka S，Flyckt L，et al． Meta-analysis
of cognitive performance in drug-nave patients with schizophrenia
［J］． Schizophr Ｒes，2014，158(1) :156 － 62．
［40］ Schaefer J，Giangrande E，Weinberger D Ｒ，et al． The global
cognitive impairment in schizophrenia:consistent over decades and
around the world［J］． Schizophr Ｒes，2013，150(1) :42 － 50．
［41］ Fagerlund B，Mackeprang T，Gade A，et al． Effects of low-dose
risperidone and low-dose zuclopenthixol on cognitive functions in
first-episode drug-naive schizophrenic patients［J］． CNS Spectr，
2004，9(5) :364 － 74．
［42］ Harvey P D，Keefe Ｒ S． Studies of cognitive change in patients
with schizophrenia following novel antipsychotic treatment［J］． Am
J Psychiatry，2001，158(2) :176 － 84．
［43］ Holloman L C，Marder S Ｒ． Management of acute extrapyramidal
effects induced by antipsychotic drugs［J］． Am J Health Syst
Pharm，1997，54(21) :2461 － 77．
On antipsychotic effects of l-Scoulerine
GAO Yun-yun1，MI Gui-yun1，2，LIU Shuai1，YANG Zheng1
(1． Institute of Basic Medical Science，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China;2． Out-patient Dept，
the 62301 unit of the People’s Liberation Army，Beijing 100071，China)
Abstract:Aim To study the antipsychotic effects of l- Scoulerine(l-SLＲ)． Methods NMDAreceptorantag-
·801· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1)
onist MK-801 was used to induce the positive and neg-
ative symptoms of schizophrenia and cognitive impair-
ment in animal models． The effects of l-SLＲ were eval-
uated on schizophrenia induced by MK-801 and on ex-
trapyramidal system． Ｒesults l-SLＲ(10，15 mg·
kg －1，ip)could suppress pre-pulse inhibition damage
in rats induced by MK-801(0. 3 mg·kg －1，ip);l-
SLＲ(30 mg·kg －1，ip)could inhibit climbing behav-
iors in mice induced by apomorphine，which suggested
that l-SLＲ had significant inhibiting effects on the posi-
tive symptoms of schizophrenia by MK-801 and apo-
morphine． l-SLＲ could also induce social contact inhi-
bition and cognitive impairment induced by MK-801
(0. 2 mg· kg －1，ip)，which proposed that l-SLＲ
could improve the negative symptoms and cognitive im-
pairment by MK-801． Catalepsy in mice could be
caused by the treatment dose of haloperidol (0. 8 mg·
kg －1，ip)，not by that of l-SLＲ(30 mg·kg －1，ip)．
Conclusion I-SLＲ has significant effects on the posi-
tive and negative symptoms of schizophrenia and cogni-
tive impairment and，the effect of l-SLＲ under effective
dose on extrapyramidal system is obviously much less
than that of haloperidol and l-SPD．
Key words:schizophrenia;l-SLＲ;MK-801;positive
symptoms;negative symptoms;cognitive impairment;
extrapyramidal system
网络出版时间:2015 － 12 － 23 13:48 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． Ｒ． 20151223． 1348． 046． html
HPLC测定大鼠血浆中 1，8-二川芎嗪基大黄酸
及其药代动力学研究
彭兆亮1，李 洁1，樊 玲1，王雪琦1，黄 鹏1，栗进才2，汪电雷1，2，陈亚军1，王淑君1，汪珊珊1，张 悦1
(1．安徽中医药大学药学院，安徽 合肥 230031;2．亳州职业技术学院，安徽 亳州 236800)
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2016． 01． 023
文献标志码:A 文章编号:1001 － 1978(2016)01 － 0109 － 05
中国图书分类号:Ｒ-332;Ｒ284. 1;Ｒ446. 11;Ｒ969. 1
摘要:目的 建立测定大鼠血浆中 1，8-二川芎嗪基大黄酸
浓度的 HPLC方法，并对大鼠尾静脉注射给药 1，8-二川芎嗪
基大黄酸后，研究其在大鼠体内的药代动力学。方法 采用
大黄素为内标，血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进行 HPLC 分
析，流动相为甲醇 － 0. 1%甲酸水(78 ∶ 22，V /V)，流速为 1. 0
mL·min －1，检测波长为 275 nm。大鼠单剂量静脉注射 2、4、
8 mg·kg －1 1，8-二川芎嗪基大黄酸后，测定给药后不同时
间点大鼠血浆中 1，8-二川芎嗪基大黄酸的浓度，并对其血药
浓度 －时间曲线采用 DAS 2. 1 软件拟合，计算药动学参数。
结果 1，8-二川芎嗪基大黄酸在 0. 05 － 10. 00 mg·L －1血浆
浓度范围内线性关系良好(r = 0. 996 2)，定量下限为 0. 05
收稿日期:2015 － 10 － 27，修回日期:2015 － 11 － 25
基金项目:国家自然科学基金资助项目(No 81473536);安徽省教育
厅高等教育振兴计划人才项目(皖教秘［2014］181 号)
作者简介:彭兆亮(1991 －)，男，硕士生，研究方向:药物代谢动力
学，Tel:0551-68129153，E-mail:747972445@ qq． com;
栗进才(1981 －)，男，硕士，讲师，研究方向:中药化学，通
讯作者，Tel:0558-5587006，E-mail:ahbanli@ 163． com;
汪电雷(1977 －)，男，博士，教授，硕士生导师，研究方向:
药物代谢动力学，通讯作者，Tel:0551-68129153，E-mail:
dlwang@ ahtcm． edu． cn
mg·L －1，提取回收率均大于 88%，日内和日间差异 ＲSD 均
小于 6%，方法学考察均符合要求。1，8 －二川芎嗪基大黄
酸按 2、4 和 8 mg·kg －1静脉注射给药后，在大鼠体内的 T1 /2
分别为(68. 35 ± 1. 36)、(69. 32 ± 2. 21)、(69. 32 ± 2. 03)
min，AUC0 － t 分别为(101. 03 ± 24. 9)，(144. 79 ± 3. 29) ，
(231. 92 ± 19. 30)min·mg·L －1。结论 本实验所建立的
HPLC方法操作简便、快速、专属性强，可用于 1，8-二川芎嗪
基大黄酸血药浓度分析及其药代动力学研究。
关键词:1，8-二川芎嗪基大黄酸;HPLC;大鼠;药代动力学;
血药浓度;静脉注射
大黄酸属单蒽核类 1，8-二羟基蒽醌衍生物，含
有 2 个羟基和 1 个羧基，是蓼科植物大黄、何首乌、
虎杖等多种中药的主要有效成分［1］。具有广泛的
药理活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗菌、调节肾功能等作
用［2］。研究表明，大黄酸能抑制内毒素诱生的大鼠
巨噬细胞 IL-12mＲNA 过度表达，能使［Ca2 +］浓度
降低［3］。另有报道，大黄酸对小鼠腹腔巨噬细胞内
白三烯 C4、B8(LTC4、LTB4)的生物合成有较强的抑
制作用，其 IC50分别为 0. 44、2. 78 μmol·L
－1，并能
提高巨噬细胞内环磷腺苷(cAMP)水平，抑制其花
生四烯酸代谢［4］，以上研究说明大黄酸对炎症的预
·901·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2016 Jan;32(1):109 ～ 13