全 文 ：中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4) · ·341
爵床脂素 G( justicidin G，1) 是从中药爵床中
分离得到的芳基萘木脂素类化合物 [1]，具有良好的
抗肿瘤活性 [2]。本课题组前期完成 1的全合成 [3]，
其中的关键步骤是合成 [2-(1,3-二噁烷 -2-基 )-4,5-
二甲氧基苯基 ]-(2-苄氧基 -4,5-亚甲二氧基苯基 )-
甲醇(5)(图 1)：用 2-(2-溴 -4,5-二甲氧基苯基)-1,3-
二噁烷 (2) 先与正丁基锂反应生成 3，3与 6-苄氧
基 -3,4-亚甲二氧基苯甲醛 (4) 反应生成 5。由于用
应用微反应器技术合成爵床脂素 G关键中间体
王胜鹏，童元峰，吴 松*
(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050)
摘要：应用连续流动微反应器技术，以 2-(2-溴 -4,5-二甲氧基苯基 )-1,3-二噁烷和 6-苄氧基 -3,4-亚甲二氧基苯甲醛反应
合成爵床脂素 G关键中间体 [2-(1,3-二噁烷 -2-基 ) -4,5-二甲氧基苯基 ] -(2-苄氧基 -4,5-亚甲二氧基苯基 )甲醇，收率
91.7％。与常规反应相比，温度由 -78 ℃提升到 0 ℃ ；反应时间由 4 h缩短到 20 min。反应条件温和，操作简便，安全高效。
关键词：微反应器；爵床脂素 G；中间体；合成
中图分类号：R914.5 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2013)04-0341-03
收稿日期：2012-11-13
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项创新药物研究开发
技术平台建设(2012ZX09301002-001)、原料药技术改造(2011ZX09203-
001-16)项目
作者简介：王胜鹏(1988-)，男，硕士研究生，专业方向：新药的
研发。
Tel：010-63l65221
E-mail：wangpeng@imm.ac.cn
通信联系人：吴 松(1964-)，男，研究员，从事药物化学研究。
Tel：010-83l63542
E-mail：ws@imm.ac.cn
Microreactor Technology for the Synthesis of Key Intermediate of Justicidin G
WANG Shengpeng, TONG Yuanfeng, WU Song*
(State Key Lab. of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica,
Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050)
ABSTRACT: Using the continuous fl ow microreactor technology, [2-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-
(2-benzyloxy-4,5-methylenedioxyphenyl)methol, the key intermediate of justicidin G, was synthesized from 2-(2-bromo-
4,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dioxolane and 3,4-(methylenedioxy)benzaldehyde with a yield of 91.7％. Compared with the
conventional reaction, the reaction temperature rised from -78 ℃ to 0 ℃, the reaction time reduced from 4 h to 20 min,
and the reaction conditions were mild, safe and effective.
Key Word: microreactor; justicidin G; intermediate; synthesis
到有机金属锂试剂，需保证反应体系无水、无氧，
并于 -78 ℃低温反应 [4]，条件苛刻，且放大生产时
有一定危险性。
微反应器技术 [5,6] 即微通道反应技术，与常规
釜式反应相比，在收率、选择性与安全性等方面均
具有较大优势 [7] ：①微反应器内部由微米级直径的
众多微管并联而成，比表面积大，换热效率高，反
应中可避免热点产生，精确控制温度；②高效液相
输料泵配合功能模块的应用，不但可以保证反应物
按精确配比瞬时、高效混合，还可以保证通路在有
机锂絮状沉淀生成时仍不会发生堵塞 [8] ；③微反应
器采用连续流动反应，反应器中的化学品数量总是
很少，即使操作危险化学品或工艺条件万一失控，
危害程度也非常有限，哈氏合金模块化设计进一步
提高了反应安全性。多种特性促使微反应器能在相
对温和的条件下完成条件苛刻、危险性高的化学反
· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)342
应。依据连续流动微反应器技术的特点，本研究采
用拜耳连续流动微反应器装置完成 5的制备 ( 图
2)，并可推广应用于芳基萘木脂素化合物类似中间
体 [9,10] 的合成。
P- 进料泵；M- 混合器；R- 反应器
图 2 连续流动微反应器系统示意图
实验部分
2-(2-溴 -4,5-二甲氧基苯基 )-1,3-二噁烷 (2)
按文献操作 [11]，以 3,4-二甲氧基苯甲醛 (6.6 g，
39 mmol) 为原料，经溴代、缩醛化制得白色固
体 2(10.1 g，87％ )，mp 95.4～ 95.8 ℃。1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): 7.12(s, 1H), 7.03(s, 1H),
5.83(s, 1H), 4.11(t, J=10.2 Hz, 2H), 3.99(t, J=9.3 Hz,
2H), 3.89(s, 3H), 3.81(s, 3H)。
6-苄氧基 -3,4-亚甲二氧基苯甲醛 (4)
按文献操作 [12]，以 3,4-亚甲二氧基苯酚 (5.2 g，
38 mmol) 为原料，经苄基保护、Vilsmeier反应制
得白色固体 4(8.2 g，83％ )，mp 108.2～ 108.6 ℃。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.19( s, 1H) ,
7.30～7.48(m, 5H), 7.08(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.10(s,
2H), 5.23(s, 2H)。
图 1 5的合成路线
[2-(1,3-二噁烷 -2-基 )-4,5-二甲氧基苯基 ]-(2-
苄氧基 -4,5-亚甲二氧基苯基 )甲醇 (5)
反应条件：采用 Huber低温循环控制体系，温
度为 0 ℃；氮气保护体系无水无氧。
反应物：2(10.1 g，35 mmol) 的 THF(40 ml)
溶液，4(8.2 g，32 mmol) 的 THF(40 ml) 溶液，
1.6 mol/L正丁基锂的正己烷溶液 (100 ml)。
反应操作 ( 图 2) ：P1、P2、P3泵连接 THF
瓶，流速 V1=V2=V3=5 ml/min，预洗管路 2 min；
P1泵入原料 2，P2泵入正丁基锂，P3泵入原料
4，流速 V1 =2 ml/min、V2=1 ml/min、V3=2 ml/min，
反应时间 20 min；三进料泵连接 THF瓶，流速
V1=V2=V3=5 ml/min，洗涤管路 3 min。收集反应
液，加去离子水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机
相减压蒸干，剩余物用无水乙醇洗涤后干燥，得
白色固体 5(13.6 g，91.7％ )。HR-ESI-MS(m/z)
实测值 (C26H26NaO8): 489.151 2[M+Na]+( 计算值
489.152 5)。1H NMR( 300 MHz, DMSO-d 6) :
7.29～7.35(m, 5H), 7.01(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.78(s,
2H), 6.31(s, 1H), 5.92(d, J=5.4 Hz, 2H), 5.85(s, 1H),
5.50(s, 1H), 5.08(q, J=5.1 Hz, 2H), 3.95～ 3.72(m,
4H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 3H)。
参考文献：
[1] 刘国瑞 , 吴 军 . 药用植物爵床的研究进展 [J]. 西北药学
杂志 , 2008, 23(1): 55-56.
[2] 张 鹏 , 周伟勤 , 董宪喆 , 等 . 6′-羟基爵床定 A对肿瘤细
胞的抑制活性及其对肿瘤细胞氧化还原系统的影响 [ J] .
中国药理学与毒理学杂志 , 2010, 24(3): 207-213.
[3] Xiong L, Bi MG, Wu S, et al. Total synthesis of 6′-hydroxy
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4) · ·343
Justicidin A [ J] . J Asian Nat Prod Res, 2012, 14(4) :
322-326.
[4] Keay BA, Plauman HP, Rajapaksa D. Hydroxyacetals,
phthalans, and isobenzofurans therefrom [J]. Can J Chem,
1983, 61(9): 1987-1995.
[5] Fletchera PDI, Haswella SJ, Pombo-Villarb E, et a1. Micro
reactor: principles and applications in organic synthesis [J].
Tetrahedron, 2002, 58(24): 4735-4757.
[6] Zhang XN, Stefanick S, Vil lani FJ. Applicat ion of
microreactor technology in process development [J]. Org
Process Res Dev, 2004, 8: 455-460.
[7] Doku GN, Verboom W, Reinhoudt DN, et a1. On-microchip
multiphase chemistry: a review of microreactor design
principles and reagent contacting modes [J]. Tetrahedron,
2005, 61(11): 2733-2742.
[8] Shu W, Pellegatti L, Oberli MA, et al. Continuous-flow
synthesis of biaryls enabled by multistep solid-handling in a
lithiation/borylation/Suzuki-Miyaura cross-coupling sequence
[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2011, 50(45): 10665-10669.
[9] Charlton JL, Oleschuk CO, Chee GL. Hindered rotation in
arylnaphthalene lignans [J]. J Org Chem, 1996, 61(10):
3452-3457.
[10] Zhang WG, L ina JG . To ta l syn thes i s o f two new
dihydrostilbenes from Bulbophyllum odoratissimum [J]. J
Asian Nat Prod Res, 2007, 9(1): 23-28.
[11] Chandrasekhar S, Reddy NR, Rao YS. Synthetic studies
on ecteinascidin-743: synthesis of building blocks through
Sharpless asymmetric dihydroxylation and aza-Michael
reactions [J]. Tetrahedron, 2006, 62(51): 12098-12107.
[12] Maes D, Vervisch S, Debenedetti S, et al. Synthesis and
structural revision of naturally occurring ayapin derivatives
[J]. Tetrahedron, 2005, 61(9): 2505-2511.
P44-04 采用巯基化微球经鼻转运胰岛素 Nema T等 [Drug
Deliv, 2013-03-16]
采用 EDAC将半胱氨酸固定住卡波姆上，并测得每 1 g聚
合物上自由巯基的总量为 269.93 mol。分别制备了非巯基化和
巯基化的载胰岛素微球，并考察了微球外观、粒径、药物含量、
溶胀性能、黏膜黏附性和体外胰岛素的释放情况。结果巯基化
微球显示出更强的黏膜黏附性，原因是其能与黏膜凝胶层通过
二硫键共价结合。非巯基化和巯基化微球在 6 h内经山羊鼻黏
膜的药物透过率分别为 (52.62±2.4)％和 (78.85±3.1)％。
在链脲霉素诱导的糖尿病家兔模型中，巯基化和非巯基化
载药微球经鼻给药 6 h后，家兔血中葡萄糖水平 (BGL) 分别为
初始 BGL的 (31.23±2.12)％和 (75.25 ± 0.93)％。结果表明巯基
化微球具有更强的降低 BGL作用。
[王 盈摘 ]
P44-05 钙通道阻滞剂经皮肤给药用于治疗高血压 Ahad A
[Expert Opin Drug Deliv, 2013-03-26]
目前高血压的发病率快速上升。钙通道阻滞剂 (CCBs) 是
一类重要的抗高血压药，包括二氢吡啶类、苯烷基胺类和苯并
硫氮 类。但传统的 CCBs制剂生物利用率低、半衰期短，需
日服多次，血药浓度波动较大，患者依从性差。透皮给药是一
种潜在的非侵入性全身给药途径，可避免肝首过效应，并可克
服上述缺点。皮肤是透皮转运时的主要屏障，但采用物理、生
化和化学方法可克服皮肤屏障并增强药物的透皮吸收。在今
后 CCBs的透皮研究中，还可采用新型纳米载体，如 SLN和
NLC，以增加其透皮吸收。并且，有必要进行更多的试验和临
床研究以考察 CCBs透皮给药系统的体内药效和长期安全性。
对 CCBs透皮给药方面的研究持续获得进展，这有利于 CCBs
透皮给药系统的尽早商业化。
[王 盈摘 ]
P44-06 阿瑞匹坦环糊精包合物的理化性质和药动学性质评价
Ridhurkar DN等 [Drug Dev Ind Pharm, 2012-12-17]
阿瑞匹坦 (APR) 是用于治疗化疗引起的恶心和呕吐
(CINV) 和术后恶心和呕吐 (PONV) 的水难溶性药物。目前市
售的生物利用度较高 (约 67％ )的 APR制剂为其纳米粒制剂
(Emend®)。考察了自制APR--环糊精(-CD)包合物的溶解度、
体外溶出度及在 18名健康男性志愿者体内的药动学行为，以评
估环糊精包合物作为 APR载体的可行性。
分别采用揉捏法和浆法制备了 APR与 -CD摩尔比为 1∶
1的包合物，并以 DSC、XRPD和 FT-IR进行表征。结果均证
实 APR被包裹进入 -CD的空腔内，形成了新的物相。此外，
观察到 -CD的羟基与 APR间存在相互作用。该包合物的饱
和溶解度和药物溶出速率高于 APR原药。在 0.1％ SLS、0.5％
SLS和 FeSSIF V2介质中，两种自制包合物的溶出速率均比
Emend®快。药动学研究表明，包合物与 Emend®生物等效。加
速试验条件下，包合物的稳定性也较好。
结果表明，环糊精包合物可作为提高 APR溶解度和生物利
用度且较经济的载体。
[王 盈摘 ]