全 文 ：第 33 卷 第 5 期
2 0 1 5 年 5 月
中 华 中 医 药 学 刊
CHINESE AＲCHIVES OF TＲADITIONAL CHINESE MEDICINE
Vol． 33 No． 5
May 2 0 1 5
中
华
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药
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学
刊
DOI:10． 13193 / j． issn． 1673-7717． 2015． 05． 018
峨参提取物抗肿瘤活性及对细胞凋亡机制研究
雷博婷，马超英，李永超，马宝玉，耿耘
(西南交通大学生命科学与工程学院，四川 成都 610031)
摘 要:目的:探讨 5 －(3 －甲氧基 － 1 －丙烯)－ 1，3 －苯并二氧杂茂(13 号)和鬼臼苦素(15 号)抗 HepG2、
A549、Hela及 MG －63 4 种肿瘤细胞活性和 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞周期及凋亡的影响，以及对 Bcl － 2、Bax
作用。方法:采用 MTT比色法检测不同浓度 13 号、15 号对肿瘤细胞增殖抑制作用;采用 Elisa试剂盒检测 13 号、
15号对肿瘤细胞 Bcl － 2、Bax作用及 Bcl － 2、Bax的变化;采用流式细胞仪检测细胞周期进程及细胞凋亡。结果:
13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞均有增殖抑制作用，且随着药物浓度增加，其抑制率越高，呈药物浓度依赖性。通过
ELISA试剂盒检测表明，13 号与空白对照组比较，Hela、MG －63 细胞 48h后 Bcl － 2 /Bax比值明显降低，且有显著
性差异(P ＜ 0． 05);15 号与空白对照组比较，HepG2、MG － 63 及 A549 细胞的 Bcl － 2 /Bax 比值明显降低，且有显
著性差异(P ＜ 0． 05)。通过流式细胞术检测 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞周期进程及凋亡表明，随着作用时间的
增加，G0 /G1 期细胞百分数逐渐降低，G2 /M期细胞百分数变化不大，而 S期细胞百分数逐渐上升，且细胞亚二倍
体凋亡峰随着时间的增加而增多，阻滞 4 种肿瘤细胞于 S期。结论:13 号、15 号具有明显抗肿瘤细胞增殖、促进
肿瘤细胞凋亡的作用。
关键词:5 －(3 －甲氧基 － 1 －丙烯)－ 1，3 －苯并二氧杂茂;鬼臼苦素;抗肿瘤活性;Bcl － 2;Bax;细胞凋亡
中图分类号:Ｒ285． 5 文献标志码:A 文章编号:1673-7717(2015)05-1085-04
收稿日期:2015 － 01 － 08
基金项目:国家自然科学基金项目(81073036)
作者简介:雷博婷(1984 －)，女，陕西渭南人，硕士研究生，研究方向:中药及复方的物质作用基础。
通讯作者:马超英(1962 －)，男，山西黎城人，教授，硕士研究生导师，研究方向:中药作用机理。E-mail:mcy195888@ 126． com。
Anti － tumor Activity and the Mechanism of Apoptosis of
Extracts Isolated from Anthriscus Sylvestris
LEI Boting，MA Chaoying，LI Yongchao，MA Baoyu，GENG Yun
(School of life science and engineering，Southwest Jiaotong University ，Chengdu 610031，Sichuan，China)
Abstract:Objective:5 －(3 － methoxy － 1 － propenyl)－ 1，3 － benzodioxan metallocene (13th)and picropodophyllin
(15th)on HepG2，A549，Hela and MG － 63 tumor cells in vitro anti － tumor activity;investigate the 13th and the 15th
for Bcl － 2，Bax role;explore 13th，15th on four tumor cell cycle and apoptosis． Methods:the effects of different concen-
trations of 13th、15th on proliferation and apoptosis of four tumor cells cell were assessed by MTT;by the Elisa kit for de-
tecting 13th，15th on tumor cells expression of Bcl － 2，Bax;cell cycle progression and apoptosis were detected by flow cy-
tometry Propidium Iodide (PI)single standard． Ｒesults:13th and 15th for four tumor cells proliferation were significantly
inhibited with the extension of the drug concentration and time． By microplate testing showed that the 13th compared with
the control group，Hela，MG －63 cells after 48h Bcl － 2 /Bax ratio was significantly decreased，and there was a signifi-
cant difference (P ＜ 0． 05);Bcl － 2 /Bax ratio of HepG2，MG －63 and A549 cells for 15th was significantly decreased，
and there was a significant difference with the control group (P ＜ 0． 05)． by flow cytometry show that cell cycle progres-
sion and apoptosis the percentage of cells in G0 /G1 phase were decreased with the increase of time for 13th、15th ，G2 /
M phase of the cell percentages changed little，while the gradual increase in the percentage of cells in S phase，the de-
scription 13th，15th block of four derivatives of the tumor cells in the S phase，and cell sub － G1 cell subsets apoptotic
peak increases with the increase of time． Conclusions:13th and 15th have obvious anti － tumor cell proliferation，promote
apoptosis in tumor cells．
Key words:5 －(3 － methoxy － 1 － propenyl)－ 1，3 － benzodioxanmetallocene;picropodophyllin;antitumor activi-
ty;Bcl － apoptosis;Bax;cell cycle
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峨参是一种川产道地中药材，本课题组前期研究结果
显示，峨参及其提取物峨参内酯具有较好的抗肿瘤活
性［1，2］。本研究进一步探讨峨参提取物 5 －(3 －甲氧基 － 1
－丙烯)－ 1，3 －苯并二氧杂茂(13 号)和鬼臼苦素(15 号)
抗 HepG2、A549、Hela及 MG － 63 4 种肿瘤细胞活性和 13
号、15 号对 4 种肿瘤细胞周期及凋亡的影响，以及 15 号对
Bcl － 2、Bax的作用，现报道如下。
1 材料
1． 1 药物及细胞
峨参饮片(购于峨眉山市仙山中药饮片公司);5 －(3
－甲氧基 － 1 －丙烯)－ 1，3 －苯并二氧杂茂(13 号)、鬼臼
苦素(15 号)单体化合物由本课题组首次从峨参石油醚部
位提取分离得到。肝癌(HEPG2)细胞、骨肉瘤(MG － 63)
细胞、宫颈癌(Hela)细胞、肺癌(A549)细胞均购自于四川
大学华西药学院。
1． 2 主要试剂
DMEM培养基、胰蛋白酶均来自于美国 Gibco公司;胎
牛血清及青霉素链霉素混合液均来自于美国 Hyclon 公司;
PI染液(来自于美国 Sigma公司);人 Bcl － 2 关联 x蛋白酶
联免疫分析试剂盒;人 B细胞淋巴瘤因子 2 酶联免疫分析
试剂盒。
2 方法
2． 1 MTT检测细胞增殖
各观察组药物分别设 7 个浓度，分别为 0(0． 1% DM-
SO)、5、10、20、40、80、160 μg /mL。用 MTT法检测各组作用
48 h后的细胞增殖抑制率。细胞增殖抑制率(%)=(对照
组 OD值 －实验组 OD均值 /对照组 OD均值)× 100%。
2． 2 13 号、15 号对 Bcl － 2、Bax作用观察
观察组加入 13 号、15 号样品，使最终浓度为 40 μg /
mL;阳性组加入紫杉醇，最终浓度为 1 μg /mL;空白组加入
含有 0． 1% DMSO 的新培养基至终体积 5 mL，各组细胞培
养 48 h。
2． 3 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞周期的影响
观察组加入 13 号、15 号使最终浓度为 40 μg /mL;阳性
组加入紫杉醇最终浓度为 1 μg /mL;空白组加入含有 0． 1%
DMSO的新培养基，培养后采用 pH7． 4 预冷的 PBS 清洗 1
～ 2 次，75%乙醇固定并制成单细胞悬液，固定好的细胞用
Ｒnase酶消化，碘化丙啶(PI)单染，制成严格的单细胞悬液
上流式细胞仪对细胞进行细胞周期分析。
2． 4 统计学处理
用 SPSS 13． 0 统计软件进行数据处理，两组间均数比
较用 t检验，多组间均数比较用单因素方差分析，P ＜ 0． 05
为有显著性差异，P ＜ 0． 01 为有极显著性差异。
3 结 果
3． 1 MTT检测细胞增殖结果
见表 1。由表 1 可知，与 0 μg /mL 比较，13 号和 15 号
各组对 4 种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，差异具有统计
学意义(P ＜ 0． 05);并且 13 号和 15 号对 4 种肿瘤细胞增殖
抑制作用呈剂量依赖性。13 号、15 号对 A549 细胞 IC50 值
分别为 83． 893、81． 574 μg /mL、对 HepG2 细胞的 IC50 值分
别为 403． 023 μg /mL和 41． 912 μg /mL，对 MG － 63 细胞的
IC50 值分别为 274． 191、72． 840 μg /mL，对 Hela 细胞 IC50
值分别为 95． 086、16． 582 μg /mL。
3． 2 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞 Bcl － 2、Bax作用观察
见表 2。由表 2 可知，13 号仅作用 Hela、MG － 63 细胞
48 h后 Bcl － 2 /Bax 比值明显降低，且有显著性差异(P ＜
0． 05);而 13 号作用 HepG2、A549 细胞 48h后与空白组 Bcl
－ 2 /Bax 比值比较无显著性差异(P ＞ 0． 05);15 号作用
HepG2、MG －63 及 A549 细胞 48h 后 Bcl － 2 /Bax 比值明显
降低，且有显著性差异(P ＜ 0． 05);而 15 号作用 Hela 细胞
48 h后与空白对照组 Bcl － 2 /Bax比值比较无明显变化，无
显著性差异(P ＞ 0． 05)。
表 2 13 号、15 号作用 4 种肿瘤细胞 48 h后
Bcl － 2 /Bax比值分析(%，珋x ± s)
组 别 HePG2 Hela MG － 63 A549
13号空白组 2． 48 ± 0． 72 2． 36 ± 0． 67 2． 26 ± 0． 54 2． 05 ± 0． 47
13号阳性组 2． 19 ± 0． 27* 2． 06 ± 0． 39* 2． 02 ± 0． 36* 1． 82 ± 0． 32*
13号观察组 2． 39 ± 0． 63 1． 98 ± 0． 34* 2． 08 ± 0． 39* 1． 97 ± 0． 51
15号空白组 1． 97 ± 0． 18 1． 86 ± 0． 21 2． 05 ± 0． 24 1． 89 ± 0． 30
15号阳性组 1． 52 ± 0． 23* 1． 34 ± 0． 20* 1． 72 ± 0． 25* 1． 41 ± 0． 16*
15号观察组 1． 66 ± 0． 21* 1． 82 ± 0． 25 1． 83 ± 0． 29* 1． 56 ± 0． 35*
注:13、15号各组与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05。
3． 3 对 4 种肿瘤细胞周期的影响
3． 3． 1 13 号对 4 种肿瘤细胞周期的影响 结果显示，与
对照组比较，13 号作用于 MG － 63、A549 细胞 48 h 后，G0 /
G1 期细胞百分数逐渐减少，有显著性差异(P ＜ 0． 05)，而
作用于 HepG2、Hela差异无统计学意义;而 S期的细胞百分
数逐渐增加，且有显著性差异(P ＜ 0． 05)，G2 /M 期的细胞
百分数变化无显著性差异;与紫杉醇组比较，13 号组 G0 /
G1、G2 /M、S期细胞百分数无显著性差异(P ＞ 0． 05)，故 13
号能造成 HePG2、Hela、MG －63、A549 细胞 S 期阻滞，见图
1 ～图 4。
表 1 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞增殖抑制率(%，珋x ± s)
细胞 药物
分组浓度(μg /mL)
5 10 20 40 80 160
A549 细胞 13 号 25． 82 ± 3． 17* 30． 41 ± 2． 75* 32． 50 ± 2． 16* 35． 46 ± 1． 57* 40． 38 ± 1． 97* 45． 26 ± 3． 62*
15 号 24． 68 ± 2． 46* 29． 05 ± 1． 95* 39． 14 ± 2． 34* 43． 58 ± 2． 58* 62． 37 ± 2． 74* 69． 65 ± 3． 02*
HepG2 细胞 13 号 18． 34 ± 2． 38* 20． 24 ± 2． 17* 27． 13 ± 1． 94* 30． 94 ± 1． 85* 49． 50 ± 2． 53* 65． 74 ± 2． 64*
15 号 15． 03 ± 2． 73* 27． 43 ± 2． 25* 29． 92 ± 2． 07* 40． 73 ± 1． 94* 52． 42 ± 2． 12* 56． 46 ± 2． 46*
MG －63 细胞 13 号 4． 30 ± 3． 17 11． 60 ± 2． 75* 17． 40 ± 2． 16* 21． 70 ± 1． 57* 29． 00 ± 1． 97* 37． 70 ± 3． 62*
15 号 20． 30 ± 2． 46* 34． 80 ± 1． 95* 42． 00 ± 2． 34* 44． 90 ± 2． 58* 46． 40 ± 2． 74* 58． 00 ± 3． 02*
Hela细胞 13 号 15． 03 ± 3． 17* 32． 40 ± 2． 75* 37． 90 ± 2． 16* 42． 10 ± 1． 57* 48． 80 ± 1． 97* 50． 60 ± 3． 62*
15 号 15． 20 ± 2． 46* 29． 40 ± 1． 95* 40． 60 ± 2． 34* 44． 40 ± 2． 58* 54． 80 ± 2． 74* 59． 20 ± 3． 02*
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05。
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图 1 13 号对 HepG2 细胞周期进程的影响
图 2 13 号对 Hela细胞周期进程的影响
图 3 13 号对 MG －63 细胞周期进程的影响
图 4 13 号对 A549 细胞周期进程的影响
3． 3． 2 15 号对 4 种肿瘤细胞周期的影响 结果显示，与
对照组比较，15 号作用于 HePG2、Hela、MG － 63 细胞 48 h
后，G0 /G1 期细胞百分数逐渐减少，且有显著性差异(P ＜
0． 05)，而作用 A549 细胞 48 h 后，G0 /G1 期细胞百分数变
化差异无统计学意义(P ＞ 0． 05);S期的细胞百分数逐渐增
加，且有显著性差异(P ＜ 0． 05)，G2 /M 期的细胞百分数基
本保持不变;与紫杉醇组相比，15 号 G0 /G1、G2 /M、S 期细
胞百分数变化无显著性差异(P ＞ 0． 05)，说明 15 号能造成
HePG2、Hela、MG － 63、A549 细胞 S 期阻滞，其效果与紫杉
醇无差异，见图 5 ～图 8。
图 5 15 号对 HePG2 细胞周期进程的影响
图 6 15 号对 Hela细胞周期进程的影响
图 7 15 号对 MG －63 细胞周期进程的影响
图 8 15 号对 A549 细胞周期进程的影响
3． 4 13 号、15 号对 HePG2、Hela、MG － 63、A549 细胞凋亡
的影响
见表 3。结果表明，在细胞周期 G0 /G1 期前能够检测
到 sub － G1 峰。其凋亡率随着药物作用时间的延长凋亡率
也不断上升，G0 /G1 期细胞百分数逐渐降低，G2 /M 期细胞
百分数变化不大，而 S期细胞百分数逐渐上升，说明 13 号、
15 号阻滞 4 种肿瘤细胞于 S期，且细胞亚二倍体凋亡峰随
着时间的增加而增多，表明 13 号、15 号具有诱导 4 种肿瘤
细胞凋亡的作用。
表 3 13 号、15 号对 4 种肿瘤细胞凋亡率(%，珋x ± s)
组别 HePG2 Hela A549 MG － 63
13号空白组 0． 68 ± 0． 37 0． 36 ± 0． 10 0． 47 ± 0． 13 0． 93 ± 0． 16
13号阳性组 12． 37 ± 1． 72* 10． 16 ± 1． 84* 9． 16 ± 1． 38* 14． 02 ± 1． 54*
13号观察组 8． 36 ± 1． 04* 10． 92 ± 2． 38* 9． 16 ± 1． 38* 7． 26 ± 1． 35*
15号空白组 0． 53 ± 0． 25 0． 34 ± 0． 18 0． 74 ± 0． 19 0． 61 ± 0． 26
15号阳性组 11． 02 ± 1． 36* 10． 41 ± 1． 27* 10． 29 ± 1． 41* 12． 12 ± 1． 39*
15号观察组 8． 12 ± 1． 42* 10． 83 ± 1． 63* 9． 23 ± 1． 41* 5． 18 ± 1． 63*
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05。
4 讨论
肿瘤的发病率与死亡率呈逐年上升的趋势，其中以乳
腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌及结肠癌最为常见，但恶性肿
瘤的死亡率依然居高不下。所以，预防和治疗肿瘤已成为
研究的重点与难点。
峨参具有抗癌、增强机体免疫、抗炎、抗过敏、抗氧化、抗
衰老、活血化瘀等［3 －9］广泛的药理作用，从峨参根、叶、花当
中分离得到的去氧鬼臼毒素(峨参内酯)有抑制癌细胞生
长、抗病毒以及抗有丝分裂的功效［10］。我们前期研究发现，
峨参内酯对 HepG2、MG －63、B16、HeLa 4种肿瘤细胞有明显
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抑制作用［4］，但由于其毒性大而使其开发价值不大。
中药诱导肿瘤细胞凋亡研究方面只要有阻滞肿瘤细胞
增殖周期，如藤梨根氯仿部位提取液能够抑制肿瘤细胞进
行有丝分裂［11］，Lizuka等［12］研究显示小檗碱使 G0 － G1 期
的细胞聚集，减少 S 期的细胞数目从而抑制食管癌细胞发
生增殖。Li等［13］研究发现小檗碱癌细胞停留在 G 期而不
能继续分裂。影响相关抑癌基因以及癌基因的表达方面，
研究较为深入的肿瘤凋亡调控相关基因主要有 p53、sur-
vivin、bcl － 2 以及 c － myc等。Bcl － 2 家族不同蛋白的功能
可将其分为以下两种［14］:促凋亡蛋白 Bax、Bil、Bak等，抗凋
亡蛋白 Bcl － 2 等。曲佳等［15］研究发现冬凌草甲素 Ori 可
以调控 Bcl － 2 诱导骨髓瘤细胞 AＲH － 77 的凋亡。范婷婷
等［16］发现姜黄素能抑制原癌基因 PTN 的表达。高世勇
等［17］研究发现龙葵碱能够使得 Bcl － 2 /Bax 的比值显著下
降，激活 Caspase － 3 酶活性，因而能够诱导细胞的凋亡。
端粒酶活性的是恶性肿瘤分析标记物，李伏娥等［18］、黎丹
戎等［19］及陈伟忠等［20］研究都发现抑制细胞端粒酶活性而
发挥其抗癌作用。
本课题组首次从峨参石油醚部位提取分离得到了 13
号和 15 号单体，并探讨 13 号和 15 号对 HepG2、A549、Hela
及 MG － 63 4 种肿瘤细胞的抑制作用及其机制;通过 MTT
法证实了 13 号和 15 号能明显抑制 4 种肿瘤细胞的增殖，
使用流式细胞仪发现 13 号和 15 号诱导 4 种肿瘤细胞在 S
期阻滞，发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，进而诱导细胞凋
亡。研究表明［21］，Bax是与 Bcl － 2 作用相反的一个重要因
子，Bcl － 2 促进细胞生存，Bax 促进细胞死亡，二者的比值
决定细胞的存活与死亡。通过对 Bcl － 2、Bax 作用观察发
现，13 号、15 号可通过上调 Bax、下调 Bcl － 2，促进 4 种肿瘤
细胞凋亡，二者具有良好的研究开发前景。
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