全 文 ：化学学报 AC T么C 且 I MI O A吕I N工C A197 8, 笙万, 11 0 1一 1 1 0 6
中 国 乌 头 的 研 究
X IV
. 紫草乌碱甲的化学结构的研究
蒋山好` 洪山海 周炳南 朱元尤“ 朱任宏
(中国科学院上海药物研究所 , 上海 )
郑培菊 汪 明
(复旦大学测试中心 ,上海 )
从云南紫草乌 ( A勿瓜拟m 巍 Z咖 a娜 F ar nC h) 中所得的紫草乌碱甲 (de la v a co n讯 n的是具有麻醉 作
用的新的二菇类生物碱 , 其分子式应更正为仇 。H二。 。N . 经水解 、 乙酞化 、 热解和异构化等化学反应
及紫外光谱 、 红外光谱 、 质谱及 王H 和 王℃ 核磁共振的测定 ,确定它的化学结构为 ;1 其水解产物紫草
乌碱甲胺醇 (d el a va co in n e) 经 X 射线衍射测定 , 进一步证实了 1 的化学结构 .
从云南大理产的紫草乌 (A co 耐如仍 de Z二叫么 F ar n o h )中分得一 新生 物 碱 , 紫草 乌 碱 甲
d( el
a
va
c二儿血 。 , 1) 分子式为 吼 0 H 4 ,氏N山 , 其表面麻醉作用 比可卡因强两倍 , 而毒性略小叨 .
1 的化学结构一直未搞清楚 , 本文报道它的化学结构的研究 .
1 经元素分析、 质谱及 I H 和 二3 C 核磁共振谱等测定 , 其分子式应改为 。加且 39氏N . 1 的红
外光谱示有醋基 ( 1 7 2 0 o m 一工) 、 芳环 ( 1 6 0 0 o m 一勺和经基 ( 3 4 8 0 c m 一勺. 核磁共振谱示有一个氮乙
基上的甲基 ( 6 1 . 08 p p m )、 两个甲氧基 ( 3 3 . 2 6 和 a 3 . 36 p p m )以及苯环上五个芳香质子 (己7 . 48
和 a s . 0 4 p p m ) ; 1 的全 乙酞化合物 (黝 的 1且 核磁共振谱示有两个乙酞基 归 1 . 16 和 a 2 . 02
p pm )
, 因此证实 1 上有两个经基存在 . 1 按常法水解得苯甲酸 , 证明 1 有苯 甲酞氧基存在 .
根据上述数据 , 可知 1 是含有两个甲氧基 、 两个经基 、 一个氮乙基和一个苯甲酞氧基的乌头类
生物碱 , 其母核上只有十八个碳原子 .
由于 1 的 I H 核磁共振谱中未见有角甲基质子信号 , 并在其 1℃ 核磁共振谱上无 1 8一O 信
号 , 因而推测 1 无 1 8一 .O
根据 1 质谱示有 二 /: 4( 沁 的强峰和 2 质谱示有 、 =z/ 5 5 0 和 二 / : 4 9 0 的强峰 , 可知 1一 C 上
有甲氧基和 8一0 上有经基存在 亡叹
据报道〔幻 , 乌头类生物碱 8一C 上有 乙酞基 , 而 1 5一O 上没有取代时 , 热解反应后脱去一
分子醋酸 , 在 8一O 和 1 5一C 之间形成双键 . 将 2 加热进行热解反应 , 获得热 解 紫 草 乌 碱 甲
( p y
r
od d va ac on 撇en , 3 ) . 3 的 I H 核磁共振谱中 8一 0 上的乙酞基信号 ( a l . 16 p p m )消失 , 而
在 胜 . 30 p p m 和 占5 .貂 p p二 出现一对双峰 , 从其化学位移值和偶合常数看 , 应具有 0一 C H一
C H一O C H 3 的部分结构 . 又根据 3 的紫外光谱具有 2 30 n m 吸收峰 , 当溶液中加入稀盐酸 ,
2 30 n m 吸收峰消失 ; 而当用氢氧化钠溶液中和 , 2 30 n m 吸收峰又重新 出现 , 这种变化是 8一C
和 1 5一C 形成双键的热解乌头碱的特征反应 〔习 . 由于 3 也具有此类似反应 , 因此确证 1 的 8一 0
19 8 6 年 3 月 7 日收到 , 本文曾在 “ 工U P A C 药用天然产物 有机化 学讨论会 ,’( 19 85 , 上海 )上墙展和 “ 全 国中药和 天然 药
物 学术讨论会 , , ( 1 98 0 , 昆明 )上报告 . 本文第 X 上1 1 报见 中草药 , 1 9 8 1 ( J一劝 , 1 .
料 上海中药研究所 。
·
1 1 0 2
· 化学学报 C AT C A旦 I MI C A SI NI C A工 9 87
上有经基存在 .
由于 2的 8一C 上的乙酞基 (al .1 6 p pm )比一般的 乙酞基 向高场位移 , 这是 由于 其 受 到
1 4一O 上苯甲酞氧基的屏蔽效应的缘故闺 , 且 1 4 - H 出现在 a 6 . OO p p m 处 , 因此 , 苯甲酞氧基应
联接在 1少O上 .
3 经异构化反应 , 得到异构热解紫草乌碱甲 ( i阳 p y or d el a v ao o n it i n e , 旬 . 4 的 工H 核磁共
振谱中可见 a 6 . 6 P p m 和 a 6 . 90 p P m 两组互相成 A B 型的双峰 , 因 此 表 明 盛具有一C工I一
C H一 部分结构 , 这是由于双键由 8一 和 1 5 ~ 0 上转移到 15 一 和 16 刁上所致 . 而 1 出现在
6 3
.
3 6 p p m 的甲氧基位移至 a 2 . 90 p Pm , 这是由于异构化反应 后 16 刁 上 的甲 氧基 转移 至
8刀 上 , 受到 1今0 上苯环屏蔽效应而向高场位移的缘故 , 由此可 以证明 1 的 16 刁上有甲氧
基存在 .
在 1 的 工H 核磁共振谱 中 , 1今H 呈双峰出现 , 因此其邻位 9刁 和 13 刁 上只能有一个氢
原子存在 . 乌头类生物碱的甲氧基一般都在 a 3 . 20 p p m 附近出现 , 而 1 的 1 6一O 上的甲氧基
出现在 占3 . 3 6 P m 处 , 这是由于受到邻位经基的影响 , 因此 , 另一个经基是在 1 3一C 上 . 比较 1
表 1 1 、 2 、 6 和 6 的 1 3 c N M R (p p m )
}
l _二 _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ 竺 1 _ _ l _ _ _ _
7Q
.
93t了0g02`54I`生4胜邵即36药的7妊韵48邪竹9貂邸生16COQ甘4内047832úa厅正-卜`…勺.8529364部7拐汀
50
.
3
4 9
,
7
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.
6
5 6
.
6
5 7
.
7
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56
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1 7 一0
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.
5
1 6 9
.
7 1 6 9
.
8
化学学报 人 CT C AH 工 MI O A SIN I O人 19 1 8一 1 1 0 3 。
O且 你二H s O人 e
O B z
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沐少一、喝
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〔祀1 ,
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;
一。 ” O卫妞
厂
O H
以〕 H,
. 肠 4
C 0 0 . N O
图 1 紫草乌碱甲胺醇 (6) 的晶体结构
一
, 1 0 4
。 化学学报 A 〔扛 A C H工M刃 A S工N lo A 19 8 7
与 10 0七a l a七主z , d纽 e 体 )阳 , 的 土吧核磁共振谱 (表 1 ) ,
实了 1 的 13 刁上有经基取代 .
1 的水解产物紫草乌碱 甲胺醇 ( d el a v a o n in e ,
几 1 2八 , 晶胞参数 。 一 8 . 6 1 73 久, b 一 1 0 . 3 1肘久, 。
了 1 的结构 .
1 的 1 3一 0 向低场位移了 32 . 3 p p m , 因此证
6) 经 X 射线衍射测定 (图劝 , 空 间 群为
一 2 5 . 弱27 人, 丑一 0 . 06 8 . 从而进一步证实
实 验
熔点用 K o fl er 显微熔点测定仪测定 ; 混合熔点用毛细管法测定 ; 温度计未经校正 . 比旋
光用 J A S O O 班 P 一工8工型仪测定 . U V 用 SE 1 8 0 0 型仪测定 , 乙醇为溶剂 . 工R 用 卫E 一 5 9盼
型仪测定 , K B r 压片 . 丈H N M R 用 J E O L P S一1 0 型仪测定 ; 1℃ N M R 用 X L刁0 型测定 ,
均以 G D Ol a 为溶剂 , T M S 为内标 . M S 用 M A T守 1 型仪测定 . 柱层析所用中性氧化铝为上
海五四农场化学试剂厂产品 , 活性 2一8 级 . 薄层层析用青岛海洋化工厂生产的硅胶 G , 展开
剂为 8 :2 正 己烷一二 乙胺 , 碘化秘钾试剂显色 .
紫草乌碱甲 ( 1) 从云南大理产紫草乌 (A c。 。奋二。 de Z二“ 骊 rF an hc ) 的根中所得 , 无定
形粉末 , 间公一 9 .邸 。 ( c 7 . 0 , 甄O且 ) , 0 , 。且 3 0 0 0N (计算值 : 0 , 6 9 . 9 9 ; 且 , 7 . 89 ; N , 2 . 8 1 .
实测值 : 0 , 6 9 . 7 0 ; H , 8 . 0 9 ; N , 2 . 8 3 ) . 入二a 二 : 2 2 9 (109 5 4
.
1 3 ) n m
; , m a r : 3 4 8 0
,
2 9 30
,
2 8勿 -
1 7 2 0
, 1 6 2 0
,
1 6 0 0
,
1 4初 , 1 38 0 , 1 2 8 0 , 1 1 0 0 , 1 0 9 0 , 祀 0 o m 一 1 ; a a : 1 . 0 8 ( 3 H , 七, J ~ 7H z 一`
N O H刃H a ) , 3 . 2 6 , 3 . 3 6 (各 3 H , 。 , 2 x O C 3H ) , 5 . 14 ( I H , d , J ~ 4 . 5 1 , 1牛且 ) , 7 . 4 8 ( 3H ,
。 , A r扭 ) , 5 . 0 4 ( ZH , d , A r - H ) p pm ; 。 / : : 4 9 7 (M + , 3多 ) , 4 6 7 (9 ) , 4 6 6 ( M[ 一 O OH习十 , 基峰 ) ,
4 3 s( 3 2 )
,
1 0 5 (8劲 . 按常法制得硝酸盐 , 乙 醇 结 晶 , m . p . 1 5o6 C , 间苦一 48 . 20 , (。 1 .低
OH 0 l
s
)
.
, 二 a二 : 3 4 4 0 , 2 9 2 5 , 1 7 1 0 , 1 5 9 5 , 15 8 0 , 1 3 8 0 , 1 2 70
,
1 1 5 0
,
1 0 9 5
, 1 0 7 0
,
7 1 0 o m
一 1 .
1 的乙酞化 取 7 0 m g l , 加 1 . 4 9 对 甲苯磺酸和 s m L 醋醉 , 放置过夜 . 按常法处理 , 得
6 3 0 m g Z
, 无定形粉末 , 间 苦一 2 2 . 7 0 (。 0 . 9 9 , 0 H 0 1s ) , 0 5 5瓦 s o sN份算值 : 0 , 6 8 . 1 6 ; H ,
7
.
4 0 ; N
,
2
.
4 1
. 实测值 : C , 6 7 . 9 2 ; 且 , 7 . 4 7 ; N , 2 . 2 1 ) . 入。 a x : 2 2 9 ( 109 5 4 . 1 6 ) n m ; v m a 二 : 2 9 0 0 ,
1 7 2 5
,
1 6 0 0
, 1 2 5 0
,
1 1 1 0
,
7 1 5 o m
一工 ; a 。 : 1
.
0 6 ( 3 H
,
t
,
J 一 7 H : , N CH刃H 。 ) , 1 .工6 ( 3 H , “ ,
O A o )
,
2
.
0 2 ( 3 H
, s , O A 。 )
,
3
.
2 2 ( 3 且 , s , 0 0瓦 ) , 3 . 3 4 ( 3且 , 。 , O C H s ) , 石. 0 0 ( I H , d , J -
遵 . 6 H z , 1-4 H ) , 7
.
4 ( 3 H
,
m
,
A r 一 H ) , 8
.
04 ( 2且 , d , 了 ~ 8价 , A r 一且 ) p p m ; 、 八 : 貂 l( M +,
4% )
,
65 0 ( 〔M 一 0 0且a ] + , 基峰) , 5 2 1 ( 〔M 一 H O A o〕+ , 7 0 ) , 4 9 0 ( 〔M 一 0 0瓦 一 E O oA 〕+ , 询 ,
1 0 5 (7 0 )
.
汤的热解反应 取 7 50 m g Z , 在 0 · 1~ 且 g 的减压条件下
, 1 90 一2 0 叼 加热 s m恤 , 产物
经 20 9 氧化铝柱层析 , 用 9 : 1 正己烷一乙醚洗脱 , 得 2 03 m g 3 , m . p . 8 5一 8 7吧 . 按常法制得过
氯酸盐 , m . p . 2 6 5一 2 6 9 0 0 , C s :且 5 00担 · 1 / Z E : O (计算值 : 0 , 初 . 1 6 ; H , 7 . 6 0 ; N , 2 . 6 4 . 实
铡值 : 0 , 70 . 4 1 ; 且 , 7 . 3 1 ; N , 2 . 4 2 ) . 入m a x : 2 3 0 (10 9 0 4 . 1 7 ) n m ; , 。 x : 2 9 9 0 , 1 73 0 , 1 7 10 ,
1 6 0 0
,
1 3 8 0
,
1 3 5 0
,
1 10 0
,
70 0 e m一 1 ; a H
:
1
.
0 8 ( 3 H
, 七, J ~ 7珑 , N OH : 0 3H ) , 2 . 0 4 ( 3 H , ` ,
O A c )
,
3
.
2 6 ( 3且 , , , 0 0且s ) , 3 . 4 ( 3 H , s , O O H s ) , 4 . 30 ( 1且 , d , J ~ 6 H z , 1 6一且 ) , 5 .公
( i H
,
d
,
J ~ 4
.
S H :
,
1 4一且 ) , 5 . 5 8 ( I H , d , J ~ 6且 z , 1 5一H ) , 7 . 5 2 ( 3 H , m , A r 一H ) , 8 ,幼
( Z H
,
d
,
J 二 S H z , A o H ) p p m ; 。 /: : 5 2 1 (M + , 37沁 ) , 49 0 ( 〔M 一 0 0瓦〕十 , 基峰) , 4 6 2 ( 1 4 ) -
1肠 (64 ) .
吕的异构化反应 6 0 班9 3 加入 6 m L 3多 的高氯酸甲醇溶液 , 回流 2 . 5 h , 蒸去甲醇 , 加水
化学学报 AC T C AH工 M工 O AI SNI O八9 17 8· 1 1 0 6 .
榕解 , 用氨水调节至 p H 9 . 用二氯 甲烷提取 , 提取物经 5 9 氧化铝柱层析 , 用苯洗脱 , 得 40 m g
气 m . p , 7 6一79 o C , C习。 H 3 70 0 N · H : O (计算值 : C , 6 9 . 9 9 ; H , 7 . 9 0 ; N , 2 . 8 2 . 实测值 : O,
6 9
.
6 8 ; H
,
8
.
1 3 ; N
,
3
.
0 8 )
.
,
am
二 :
3 3 6 0
,
2 9 3 0
, 1 7 15
,
1 (30 0
,
1 2 8 0
,
1 1 0 0
,
72 0 e m
一 1 ; 占a : 1 . 0 0
( SH
,
t
,
J ~ 7且 z , N O H o C H : , ) , 2 . 9 0 ( 3 H , s , O O H s ) , . 3 . 1 6 ( 3 H , 。 , O C H a ) , 4 . 8 2 ( I H , d , J
. 4
.
S H z
,
1乎H ) , 5 . 6 ( I H , d , J 一 I O H z , 1 5一H ) , 6 . 9 0 ( I H , d , J ~ I O H z , 1 6一H ) , 7 . 3 2
(3 H
,
m
,
A卜H ) , 7 . 5 5 ( 2且 , d , J ~ s 且 z , A o H ) p p m ; 。 / : : 4 7 9 (M + : 8多 ) , 4 6 4 ( 5 ) , “ 8
( [M 一 O C H 。 ] 十 基峰 ) , , 1 0 5 ( 3 9 ) .
1 的水解 1 . 5 9 1 , 加 s o m L Z界 K O H 甲醇溶液及少量水 , 回流 Z h , 蒸去甲醇 , 加水后用
乙醚提取数次 , 乙醚提取液经无水碳酸钠干燥 , 过滤 . 蒸去乙醚 , 用氯仿一石油醚结 晶 , 得
0
.
8 6 9 6
,
m
.
p
.
1 5 2
o
C
,
a[] 梦一 6 . 4 0 (。 1 . 2 3 , C H C I刃; C , , H s 00 0N (计算值 : 0 , 6 7 . 1 8 ; H , 8 . 9 1 ;
凡 3 . 5 6 . 实测值 : 0 , 6 6 . 9 1 ; H , 5 . 9 2 ; N , 3 . 4 5) . 久m a x : 2 1 4 (l哈 。 3 · 2 4) n m ; , m a x : 342 0 ,
2 9 1 0
,
14 5
,
1 0 9 0
,
7土0 e m 一立; a a : 1 . 0 4 ( 3 H , 七, J 一 7 H z , N OH 习OH 3 ) , 3 . 2 4 ( 3且 , 。 , O O H a ) ,
8
.
4 0 ( 3H
, 。 , O OH刃, 4 . 0 4 ( 1一 H , d , J ~ 4 . S H z , 1 4一H ) p p m ; 。 / : : 3 9 3 (M + , 8多 ) , 3 6 2 ( 〔M 一
0 0 H 3」+ , 基峰 ) , 3 4 6 ( 1 6 ) .
上述水液经稀盐酸酸化 , 乙醚提取 , 经无水硫酸钠干燥 , 蒸去乙醚 , 以水结晶 , 得 0 . 18 9 苯
甲酸 , 无色针状结晶 , m . p . 12 o1 C , 元素分析符合计算值 , 红外光谱和质谱均与文献报道一
致明 .
6 的乙酸化 1 0 0 m g 6 , 加 1 0 m g 对甲苯磺酸和 4 m L 醋 醉 , 常法处理 得 1 0 nI g 6 的
乙酞化合物 , 经 乙 醇一石 油 醚 结 晶 , m . p . 16 0一1 6 2叼 , a[] 扩一 24 . 0 70 (。 0 .义 , OH lC a) ,
0 二H 4刀 s N (计算值 : O , 6 4 . 7 2 ; 且 , 7 . 9 5 ; N , 2 . 7 0 . 实测值 : C , 6 4 . 4 1 ; H , 7 . 6 0 ; N , 2 . 8 0 ) .
入。 a二 : 2 11 ( 10 9 5 3 . 3 4 ) n m ; , nr a x : 2 9 0 0 , 1 7 3 5 , 1 3 6 5 , 1 2 5 5 , 1 2 3 5 cm
一工; a 。 : 1
.
0 4 (3且 , t , J 二
7 H z
,
N OH , 0 H
3
)
,
1
.
8 6 ( 3 H
, 。 , O A e )
,
2
.
0 0 ( 6 H
, 。 , 2 丫 O A e )
,
3
.
1 8
,
3
.
2 4 (各 3 H , 。 , Z x
O O H 。 )
,
4
.
7 4 ( I H
,
d
,
J ~ 4
.
5 H z
,
1今 )H , p p m ; 。 / : : 5 1 9 (M + , 3多) , 5 0 4 (3) , 4 8 8 ( 〔M 一
0 0 H。〕十 , 基峰) , 4 6 0 (3 6 ) , 4 2 8 ( 3 0 ) , 4 0 0 ( 1 4) , 3 6 8 ( 1 2 ) .
参 考 文 献
朱任宏 ,周韵丽 , 杨保津 , 黄维垣 , 化学学报 , 1 9 59 , 2万, 3 2 .1
唐希灿 , 王祖武 , 青 彬 , 药学学报 , 1 9 6 6 , 里夕, 2 2 5 ·
蒋 山好 , 朱元龙 , 朱任宏 , 药学学报 , 198 2 , 刀 , 2 8 .3
王锋鹏 , 药学学报 , 1 9 8 1 , 艾6 , 9 43 .
W i
e皿 e r , K . ; B r e w e r , H · W · ; S im m o n s , D · L · ; aB b i二 , D · R · ; 13 io k e l h a n p t , P · , 全时犷口九习尹洲 石司` , 1“ o , (3 ) ,
1 7
-
蒋山好 , 郭素华 ,周炳南 , 王生新 ,伊甫生 , 纪兰菊 , 药学学报 , 1 ,8 6, 斑, 2 7.9
王永高 ,朱元龙 , 朱任宏 , 药学学报 , 1 9 7 9 , 工万, 5 2 6 ·
一J .,ó .1,J,曰飞」21345月O份`r.r`LfL`一.r.`
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1 , 0 .
. 化学学报 A O T A OH I M IO A sI N OI A I邻了
S t u d i e s o n t h e C h i n e se D
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