全 文 ：收稿日期:2008-05-12
作者简介:高乾善(1964-),男 ,大学 ,主要从事医药中间体的合成研究工作。E-mail:gaoqianshan@163.com
文章编号:1002-4026(2008)04-0066-03
丝胶树碱(funtumine)的合成
高乾善 ,王晓 ,姜鸿鸣
(山东省分析测试中心 ,山东 济南 250014)
摘要:本文研究了以妊烯醇酮为原料 , 经过催化加氢 、Mitsunobu 反应 、碱解 、酸解等步骤 , 合成丝胶树碱 , 收率
约 61.0%。
关键词:妊烯醇酮;丝胶树碱;制备
中图分类号:TQ463+.3　　　文献标识码:A
The Synthesis of Funtumine
GAO Qian-shan ,WANG Xiao , JIANG Hong-ming
(Shandong Analysis and Test Center , Jinan 250014 , China)
Abstract:The report discussed a process for the preparation of funtumine from pregnenolone by such steps
as catalytic hydrogenation , Mitsunobu reaction , digesting with an aqueous base solution and an aqueous
acid solution , to obtain the alkaloids.The total returns ration is approximately 61.0%.
Key words:pregnenolone;funtumine;preparation
　　丝胶树碱(funtumine)的化学名称为 3β-胺基-5α(H)-20-孕甾酮 ,是存在于 Funtumia latifolia 树叶中的两种
重要的生物碱———丝胶树碱(funtumine)、丝胶树定(funtumidine)之一 ,为孕甾烷的 C3-氨基衍生物[ 1] 。研究证
实 ,丝胶树碱在促进呼吸及兴奋中枢神经系统方面有较强的生物活性[ 2] 。在某些类固醇类化合物的合成方
面 ,丝胶树碱又是一个重要的中间体。
丝胶树碱的来源主要是从植物中提取[ 3, 4] ,化学合成的方法比较少见。美国专利 US 4376734 介绍一种
合成方法[ 5] ,是由(Z)5α-■17(20)-娠烯-3α-醇为原料 ,先经叠氮化反应 ,将醇基转化为叠氮基 ,再将叠氮基还原
为氨基 ,然后在 17(20)位的双键位加成生成醇 ,再将 20位的醇基氧化成酮。该法步骤较多 ,所用原料国内不
容易得到 ,并且所得产物为 3α和 3β的混旋体 ,最终产物的分离比较麻烦。
本文以国内比较容易得到的妊烯醇酮为原料对其进行合成研究 ,经过四步反应合成丝胶树碱 。其中以
邻苯二甲酰亚胺取代羟基转化为氨基为Mitsunobu 反应[ 6] ,是由醇转化为伯胺的经典反应。反应过程中 ,分
子构像发生倒转 ,立体选择性很高 ,反应转化率也比较理想。但由于所用的反应物较多 ,反应产物混杂在众
多的副产物中 ,给分离纯化带来一定困难 。普通方法为色谱分离 ,但处理量太少 ,不适应工业生产的要求。
第 21 卷　第 4期
2008 年8 月
山 东 科 学
SHANDONG SCIENCE
Vol.21　No.4
Aug.2008
我们选择不同的溶媒 ,经过几次重结晶 ,最终得到相当量的产品 ,并经薄层监控达到设计要求 。
在Mitsunobu反应中 ,邻苯二甲酰亚胺衍生物转化为胺通常是用肼解的方法来完成的。但是由于本合成
反应的分子结构中含有羰基 ,容易与肼反应。一般方法是将羰基保护起来 ,考虑到本反应中肼的毒性以及降
低成本的要求 ,我们选用碱解的方法进行。但是在试验中发现 ,一步碱解并不能得到最终产物 。通过谱图分
析 ,碱解只能脱掉一个酰胺键 ,于是我们又在酸性条件下进一步水解 ,从而得到最终产物 。本工艺总收率为
61.0%,达到工业生产的要求。
图 1　丝胶树碱的合成路线
1　合成路线设计
如图 1所示 ,以妊烯醇酮(1)为原料 ,经
过催化加氢 、Mitsunobu立体胺化反应 、碱催
化水解 、酸催化水解脱羧 ,得到最终产物丝
胶树碱。
2　实验部分
2.1　实验仪器
X6 精密熔点测定仪(北京第三仪器
厂),温度未经校正。红外色谱仪(美国产 ,
Nicolet -710 型 红外色 谱仪 ), 质谱仪
(Finnigan MAT-212型色质联用仪)。
2.2　3α-羟基-5α(H)-20-孕甾酮(2)的制备
于10 L催化加氢反应装置中 ,配置搅拌 ,投入妊烯醇酮 100 g(316 mmol), 5%Pd C催化剂 5 g及无水乙
醇5000 mL。以氮气置换空气 ,再以氢气置换氮气 ,搅拌下于常温常压催化加氢 ,以(GF254硅胶板 、苯∶乙酸乙
酯=8∶2为展开剂)薄层分析监控反应进行程度 ,产物 Rf =0.33 ,原料 R f =0.37 ,反应时间约 7 h。反应完毕 ,
滤除催化剂 ,减压浓缩至 500 mL ,冷却至 0℃结晶 ,抽滤 ,以冷无水乙醇洗涤 ,真空干燥 ,得 3α-羟基-5α(H)-20-
孕甾酮(妊烷醇酮)92.9 g ,收率 92.3%,mp 191 ～ 192℃。产物的红外谱图与妊烯醇酮的红外谱图对照 ,3028
cm
-1处的=C-H 消失 。表明双键被加成还原 。
2.3　3β-邻苯二甲酰亚胺基-5α(H)-20-孕甾酮(3)的制备
取36.8 g(115 mmol)妊烷醇酮(2)、32.75 g 三苯基膦(TPP)、18.8 g 邻苯二甲酰亚胺(PHT)溶于 920 mL无
水四氢呋喃中 ,冰水浴冷却至 5 ℃以下 ,搅拌滴加 22 mL 偶氮二碳酸二乙酯(DEAD),加毕 ,于室温搅拌反应
17 h ,薄层分析监控反应进行程度。反应至原料点消失后 ,减压蒸除四氢呋喃得糊状物 ,加入500mL石油醚 ,
搅拌加热回流 30 min ,冷却后抽滤 ,石油醚洗涤 ,得白色固体 96.5 g 。
所得固体分别经无水乙醇 、苯重结晶后 ,得化合物(3)39.5 g ,收率 76.4% ,mp 199 ～ 200℃.薄层分析
(GF54硅胶薄层板 、苯∶乙酸乙酯=9∶1为展开剂)R f =0.59 ,红外分析(KBr)cm-1 :2992 ,2856 ,1769 ,1719 ,1701。
2.4　3β-邻苯甲酸钠甲酰亚胺基-5α(H)-20-孕甾酮(4)的制备
取化合物(3)26.1 g(58.3 mmol),加入苯160 mL、95%乙醇 100 mL 、30%NaOH 水溶液 30 mL ,搅拌回流反
应 ,薄层分析监控反应进程(GF254硅胶薄层板 、乙酸乙酯∶95%乙醇∶二乙胺=7∶2∶1),产物 Rf =0.25 ,4h 后无
原料点 。减压蒸除溶媒 ,加入 100 mL水搅拌 ,冷却至室温 ,抽滤 ,得白色固体 28.2 g ,产率 99.2%,mp:218 ～
220℃(分解)。红外分析(KBr)cm-1:3442.06(S), 3297.68(S), 2938(S),1075(S), 1616.74(S), 1588(S), 1561
(S),1445(M),1386(S), 1292(M)。
67第 4 期 高乾善 ,等:丝胶树碱(funtumine)的合成
2.5　3β-胺基-5α(H)-20-孕甾酮(5)的制备
取化合物(4)28.2 g(57.8 mmol)溶于250mL95%乙醇中 ,搅拌下加入70 mL浓盐酸 ,搅拌回流反应4 h ,薄
层分析监控反应进程(GF254硅胶薄层板 ,乙酸乙酯∶95%乙醇∶二乙胺=7∶2∶1),产物 Rf =0.62。减压蒸除大
部分溶媒 ,加入 100 mL 水搅拌 ,冷却至室温 ,抽滤 ,水洗 ,得白色固体 。
所得固体与 15%NaOH 100 mL 、苯150 mL共同搅拌3 h ,分去水相 ,有机相分别以15%NaOH 、15%碳酸钾
水溶液各 50 mL洗涤三次 ,无水碳酸钾干燥 ,蒸除大部分溶媒后 ,加入 30 mL乙醚加热搅拌至全溶 ,置冰箱冷
冻 ,析出针状结晶。抽滤 ,用乙醚洗涤 ,干燥 ,得丝胶树碱 16.0g(50.4 mmol L),产率 87.2%,mp:126 ～ 127℃,
(文献值 mp:123℃[ 2])。总产率:61.0%。
IR(KBr)cm-1:3378.81 ,3315.78 ,2914.30 ,2840.74 ,1706.67。
MS(M Z):317(M+),300 ,285 ,257 ,243 ,215 ,190 ,161 ,147 ,133 , 121 ,108 ,95 ,82 ,69 ,56(100%)。
取丝胶树碱1.0 g(3.15 mmol L)溶于 50mL 乙醚中 ,搅拌下加入盐酸-乙醚至 pH=2 ～ 3 ,析出白色结晶 ,
抽滤 ,乙醚洗涤 ,真空干燥 , 得白色固体 1.1 g ,产率 100%。Mp:279 ～ 280℃(文献值 mp:290℃[ 2 , 7] ),红外
(KBr):3333cm-1(3μNH),2031cm-1(4.9μNH+), 1708 cm-1(5.9μC=O),1618 cm-1(6.2μNH2),与文献[ 2 ,7]相符。
参考文献:
[ 1] 北京医学院 ,北京中医学院.中草药成分化学[ M] .北京:人民卫生出版社 , 1981:411
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68 山　东　科　学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2008 年