全 文 ：评 述 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 拼 考 连 叙
竹红菌素类光敏剂的光物理 、 光化学及光生物
蒋丽金 何玉 英
( 中国科学院化学研究所分子科学中心 , 北京 10 0 5 0 . Em a i l : y u y i n gh e @ 2 6 3 . n e t )
摘要 竹红菌素是我国所特有的光敏剂 , 现 已证明具有明显的抗肿瘤 、 抗病毒作用 , 是一种有潜
在应用前景的光疗药物 . 和现在惟一被批准临床使用的光疗药物血叶淋相比 , 具有原料易得 、 容
易提纯 、 三 重态量子产率高 、 单重态氧量子产率高 、 光毒性高而暗毒性低 、 体 内清除速度快等优
点 . 在国内外研究的基础上 , 对竹红菌素的光物理 、 光化学 、 光生物性质作 了简要的评述 .
关键词 竹红菌素 光物理 光化学 光生物 光动力疗法
竹红菌素是从特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌— 竹红菌 中提取的天然光敏剂 .天然竹红菌素主要有两种组分 : 竹红菌甲素 (h y p o c r e l l i n A , 简称 H A )和竹红菌乙素 (h y p o e r e l l i n
B
, 简称 H )B ; 其中 95 % 以上为甲素 . 但在碱性条件下 , H A 可以脱水转化成 H BI ’ } . 自从 20 世
纪 80 年代以来 , 我们开始竹红菌素这种新型光敏剂的研究 , 并对甲素和乙素的化学结构鉴定 、
光物理 、 光化学及光动力作用 的分子机制作了系统 的研究 l2,3 〕 .
20 世纪 90 年代以来 , 竹红菌素的研究引起了国内外多个研究小组 的兴趣 , 对竹红菌素的
光物理 、 光化学及光生物性质做了有意义的研究 . L o w n 等 l4] 在竹红菌素的人工合成 、 同位素
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17 收稿 )
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拼 考 五 叙 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
O H 一O O H 一 O
C H : O
C H
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O
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O H 一O O H 一O
竹红菌甲素 竹红菌乙素
标记竹红菌素的合成 、 氨基化竹红菌素的合成及其光生物学性质方面做了大量的工作 . Pe tri ch
等 }5 一 ’ 2 !开展 了对竹红菌素抗病毒 、 细胞毒性及其机制方面 的研究 , 并将竹红菌素和结构相似
的金丝桃葱酮 (h y pe ir c in )作了对比 . 国内一些研究组对竹红菌素的激发态性质 、 结构修饰 、 光
敏机制 、 量化计算 、 对脂类及 D N A 等生物大分子的光动力损伤作了一些有意义的工作 l” 一 2 5〕.
随着激光技术和光纤技术的发展和成熟 , 光动力疗法 ( p ho t o d y n a m ic the r a yP , 简称光疗或
P D )T 中的光源问题和光的传导技术 已得到较好的解决 , 使得光敏剂成为光疗领域的关键问题 .
现在惟一被批准用于临床的 hP ot o ifr n n ⑧仍存在很多缺陷 , 如组分复杂 、 红光吸收弱 、 体内
代谢慢 、 副作用大等 ; 目前 , 高效 、 低毒 、 选择性好的理想光敏剂是人们大力寻求的目标 . 竹
红菌素是一种新型光敏剂 , 和血叶琳衍生物 (h a e m a t o p o r p h y r i n d e r i v a t i v e s , 简称 H P D )相 比 , 具
有原料易得易纯化 、 三重态量子产率高 、 单重态氧量子产率高 、 光毒性高 、 暗毒性低 、 从正
常组织的排出速度快等优点 , 是一种有应用前景的光疗药物 . 众所周知 , 除了要求光敏剂有较
高的光疗效率外 , 实体肿瘤 的治疗还要求光敏剂在光疗窗 口 (6 0 一 9 0 n m )有强吸收 12 “ ;l 光敏
剂对肿瘤组织 中的选择性 和亲和力 、 适当的脂水兼溶性 、 保持或增强了光敏剂的光动力功能
的衍生物是近年来的研究重点 . 因此 , 以结构修饰的方法 , 我们合成了一系列具有长波吸收和
脂水兼溶的衍生物 . 这些衍生物既证明了竹红菌素的可修饰性 , 也提供了一 系列性能更为优
良的新型光敏剂 . 我们在研究 了竹红菌素本身的光物理和光化学性质的基础上 , 对竹红菌素
及其衍生物的光物理 、 光化学以及结构修饰与光动力活性的关系方面作简要的综述 .
1 竹红菌素的光物理性质
1
.
1 竹红菌甲素 (H )A 纳秒级瞬态吸收光谱和三重态性质
用闪光光解法在二甲基亚矾 (D M SO) 或 N, N 一二甲基甲酞胺 (D M )F 中检测到了竹红菌甲素
的纳秒级瞬态吸收光谱 12 7 1, 发现在稀溶液中 , 甲素有 3 个瞬态吸收带 , 其中短波方向的两个吸
收带是 H A 的 T 一 T 吸收 , 长波方向 ( 620 n m )左右的吸收带为 H A 负离子 自由基的吸收峰 . 其中
T
一
T 吸收的寿命为 4 . 2 娜 左右 . 溶剂极性对 H A 瞬态光谱有很大影响 .
若用环己烷作溶剂 , 用纳秒级闪光光解法可观察到 H A 的三重态 ( T 一 )T 吸收光谱 , 吸收峰
为 5 2 0 , 5 5 0 和 6 0 0 n m l2 8 ] . 测得 H A 三重态能量为 17 8 k J /m o 一左右 , 三重态量子产率为 0 . 7 5 , 三
重态的寿命为 4 一 6 林s . T 一 T 吸收的消光系数分别为 2 . 6 2 x 10 4 (5 2 0 n m ) , 1 . 3 4 x 10 4 ( 5 5 5 n m ) ,
l
.
6 9 x l o 4 ( 6 0 0 n m ) L
·
m o 一 ` · c m 一 ’ . H A 的三重态量子产率远高于其荧光量子产率 (0 . 14 )12 9 1, 表
明 5 1分 T I 的系间窜跃过程为 H A 的主要光物理过程 . 高的三重态量子效率有利于三重态反应
的进行 . 当研究的波长范 围再向短波方向扩展时 , 发现 H A 和 H B 在 4 0 n m 处还有一个 T 一 T
20 20
评 述 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 , 0 月 科 考 孟 叙
吸收峰少 l, 测得 H A 和 H B 的三重态量子产率分别为 0 . 80 和 0 . 76 .
1
.
2 竹红菌乙素 (H )B 的激发态性质及外部重原子效应
由于竹红菌天然组分中主要是竹红菌甲素 (H )A , 乙素的天然含量很少 , 因此长期以来对
甲素的光物理和光化学性质研究得比较多 . 而乙素 (H )B 作为 甲素脱水后 的又一种花醒类光敏
剂 , 分子结构与 H A 分子存在着明显的差异 130] . 研究表明 , H B 的荧光量子产率仅为 0 . 06 , 明显
低于 H A , 这可能是由于 H B 分子的平面性比 H A 差 , 且 H B 分子中的醒碳基只有一端能与迫
位的酚经基形成分子内氢键的缘故 . 用外部重原子效应测定 了 H B 的三重态能量 肠 为 180 . 75
kJ /m ol
, 三重态量子产率巾 T 为 0 . 7 , 求得 H B 的荧光发射 、 内转换及系间窜跃的速率常数分别
为 k f = 6 x 10 7 5 一 ’ , k IC = 1 . 7 x 10 8 5一 ’ , 、 s T = 7 . 7 x 10 8 5一 ’ . H B 的这些光物理数据的确定为研究竹
红菌素及其衍生物的光物理和光化学性质提供了有效的方法和依据 13 ’ ! .
1
.
3 p H 值对 H B 光物理性质的影响
H A 和 H B 分子中都有两个迫位醒碳基和酚经基 , 很容易在酸性或碱性条件下发生醒拨基
的质子化或酚轻基的解离 , 使其光谱性质发生改变 . 研究表明 l’ “ ] , 在酸性条件下 (表 l) , H B 的
吸收光谱和荧光光谱均蓝移了 20 n m 左右 , 荧光量子产率大大降低 ; 而在碱性条件下 , H B 的吸
收光谱和荧光发射光谱都发生了红移 , 荧光量子产率与在中性溶液中相 比有所下降 . 求出了
H A 和 H B 在基态和激发态的质子化和解离常数 p aK 和 p aK ` (表 2) . 由表 2 可以看 出在激发态时
H A 和 H B 的酸性更强 .
表 1 H B 解离和质子化后的光谱变化
结构 几A / n m ( 10 9￡) 凡F / n m 巾 「a }
Y H Z ( H B ) 4 5 8 (
4
.
3 3 )
,
5 4 0 ( 3
.
9 8 )
,
5 8 0 ( 3
.
14 )
4 7 8 ( 4
.
2 7 )
,
6 3 8 ( 3
.
9 4 )
4 8 0 ( 4 3 0 )
,
5 9 0 ( 3
.
9 1 )
,
6 3 8 ( 4
.
13 )
4 4 0 ( 4
,
2 6 )
0
.
0 5 8
0
.
0 0 0 3 4
0
.
0 13
0
.
0 0 1 2
ō /010曰O666
a) 巾 F 为荧光量子产率
表 2 H A 和 H B 的 p 尤a 和 p 尤。 ’值
化合物
p
*ar
P K J 翼 8 . 1 】0 . 85 . 8 10 . 7 一 0 . 3 8 . 4一 】. 8 6 . 0 】】. 0】0 . ,
1
.
4 分子内质子传递与构象的理论研究
用 A M I 方法计算了 H A 分子内质子传递过程的势垒 l ’ “ } , 并由此得出结论 : ( 1 ) 在基态和
激发态都存在着分子内质子传递过程 , 但激发态的传递效率大大高于基态 ; ( 1 ) 几乎没有发
生双质子传递的可能性 ; ( i ) 负离子及正 、 负离子 自由基仍存在分子内质子传递 ; ( iv) H A 的
七元环并未影响它的质子传递势垒 . 此外 , 用分子力学方法计算了 H A 和 H B 不同构象的生成
热及酚轻基质子解离前后生成热的变化 {’ 7 } .
2 竹红菌素的光化学性质
2
.
1 竹红菌素与还原型底物分子的光诱导电子转移反应
激发态 H A 和 H B 很容易与电子给体发生 电子转移反应 , 生成 H A 或 H B 的单电子或两电
子还原产物 , 这两个产物可用吸收光谱检测 . 单电子还原产物 , 即半醒负离子 自由基 , 还可用
2 02 1
拼 考 五 叙 第 4 5 卷 第 1。 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
电子顺磁共振 (E P R) 法检测 . 在光照条件下 , H A 或 H B 与半胧氨酸 、 抗坏血酸 、 还原型谷胧甘
肤 、 B N A H 发生光化学还原反应 12 5 ,3 一 3 7 1. 通过 E P R 和吸收光谱法 , 证实了光照条件下竹红菌
素被激发到激发态 (l )式 ) , 然后与电子给体 (D )发生电子转移反应 , 生成单电子还原产物— 半醒负离子 自由基 (( 2) 式 ;) 半醒负离子 自由基继续 发生质子化和歧化反应 (( 3) 和 (4) 式 ) , 生成两
电子还原产物— 氢醒 ! 36, ’ “ 】:
s e n s一立匕 ) , s e n s -止三弓 , s e n , ( l )
1 s e n s + o 分 s e n s ’ 一 + D ` + ( Z a )
或
3 s e n s + o 升 s e n s ’ 一 + D ’ + (Z b )
S e n s一 + H + 分 S e n s H . ( 3 )
S e n s H
.
+ S e n s H
. 分 S e n s + S e n s H Z ( 4 a )
或
s e n s一 + s e n s一 分 s e n s + s e n s Z一 (4 b )
式中 s e n s 代表光敏剂 H A 或 H B .
我们的研究澄清了在无电子给体时光照 H A 的无氧 D M S O 溶液产生的 E P R信号应归属于
H A
’ 一 , 即负离子 自由基 , 而不是 H A叫 ’ “ ] . E P R 和吸收光谱的研究结果都表明 H A’ 一的暗衰减符
合二级反应动力学 , 说明主要是 H A’ 一的湮灭过程 ( (4) 式 ) . 在质子溶剂中 , H A’ 一的质子化反应
( 3) 式 )加速了这一过程 , 因此一般检测半醒负离子 自由基的 E P R 波谱都在非质子极性溶剂 (如
D M S o )中进行 .
竹红菌素的光还原反应受反应介质 p H 值的影响 132] . 在酸性和强碱性 (P H >l 0 . 3) 时 , 吸收
光谱只能检测到两电子还原产物氢醒的生成 , 而检测不到半醒负离子 自由基的生成 . 而在 中
性或弱碱性条件下 , 既能检测到半醒负离子自由基的生成 , 又能检测到氢醒的生成 . 在酸性条
件下 , H 十浓度的增大加快了半醒负离子 自由基的质子化以及歧化而生成氢醒的过程 (( 3) 和 (4)
式 ;) 而在强碱性条件下 , H A’ 一或 H B ’ 一的分子内氢键因酚经基的解离而被破坏 , 使其稳定性大
大下降 , 在 电子给体存在时迅速反应生成氢醒 , 因而只检测到了氢醒的生成 . E P R 方法也很难
检测到 H A 一和 H B卜的信号 . 在中性或弱碱性条件下 , H A 一和 H B卜中分子内氢键的存在稳定 了
其结构 , 使得 用吸 收光谱即能检测到它 们 的生成 . 在酸性 介质 中 , 氢醒的吸收峰蓝 移至
49 6
n m
, 在强碱性介质中 , 氢醒的吸收红移至 5 20 n m 左右 . 在中性或弱碱性介质中 , 氢醒的吸收
峰在 5 02 一 5 14 n m . 而半醒负离子 自由基的吸收峰在 616 一 6 28 n .m
在研究竹红菌素衍生物的光还原反应时 , 还发现一个有趣的现象 : 竹红菌素衍生物氢醒
的吸收峰位与竹红菌素本身的氢醒的吸收峰位几乎相同 139 1 . 5 位或 /和 8 位的 H 被取代后对其
氢醒的吸收光谱影响很小 .
.2 2 竹红菌素与胺类化合物之间的电子转移反应
胺类化合物是很好的电子给体 , 在光化学反应 中易于与竹红菌素发生 电子转移反应 (( 2)
式 ) . 用 N , N 一二乙基苯胺 (D E )A 作电子给体 , H A , H B 与 D E A 之间能够发生电子转移作用 124 ,l40 . D E A
能够碎灭 H A和 H B的荧光 , 在乙睛中对 H A 和 H B 的粹灭常数分别为 2 . 28 x lo ’ 0 (m ol · L 一 ’ )一 ’ · s 一 ’
和 2 . 34 x 10 ’ “ (m of · L 一 ’ )一 ’ · S一 ’ , 与由 M an cu s 理论所计算的结果一致 . 根据 we le ; 公式求得 H A 和
20 22
评 述 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 拼 考 五 叙
H B 激发态与 D E A 之间电子转移的 自由能变化△G 分别为一 1 . 21 和一 1 . 24 e V
光照无氧的 HA( 或 H B) 与 D E A 的 D M S O 或乙睛溶液 , 能够检测到 H (A 或 H )B 的半醒负离
子 自由基的 ( H A 一或 H B卜 )E P R 信号 , 这表明 , 基态 D E A 与激发态 H A (或 H )B 发生了电子转移
相互作用 . 用吸收光谱法也检测到了 H A (或 H )B 的光还原过程和 HA’ 一或 H B ’ 一的生成 . 瞬态吸
收光谱的研究结果表明 , D E A 与 H (A 或 H )B 的光还原是电子转移反应 , 并观察到了 H A’ 一的瞬
态吸收 (几ma 、 = 6 20 n m ) . 同时还用吸收光谱法 、 E P R 和荧光光谱法研究 了 H A 与 N 一乙基苯胺 、
苯胺之间的相互作用 .
当用脂肪胺作 电子给体时 , 光照前竹红菌素的吸收大大红移 ; 当体系中预先加人自旋捕获剂
P B N 时 , 光照后除了 H A’ 一 (或 H B’ 一 )外 , 还检测到了 PB N 与胺生成的 自由基加合物的 E P R 信号 14 ’ ! .
.2 3 半醒负离子自由基的反应
光敏剂的光化学原初 反应涉及到电子转移 (类型 )I 和能量转移 (类型 n )过程 . 若反应体系
中存在电子给体则有利于类型 I 反应 , 而抑制 了类型 n 反应 l’2 } . 类型 I 反应生成的半醒负离
子 自由基 ( S en s’ 一 )在无氧的非质子极性溶剂 (如 D M S O) 中非常稳定 , 但在有氧或 /和有 自由 +H存
在的反应体系中 , S en s 一则很快发生反应 : (a ) 发生质子化及歧化反应 , 生成氢醒 ( 3) 和 (4) 式 ;)
(b )与 0 : 反应 , 生成超氧阴离子 自由基 ( 0 2一 )l 4 3 一 4 5 }:
S e n s 一 + O : * S e n s + O 兰一 (5 )
.2 4 竹红菌素的 自敏光氧化
竹红菌素的 自敏光氧化经由两条途径和反应机制 146 } , 其一是先生成不稳定 的氧化产物 ,
然后放 出 ’ 0 2 , 回到竹红菌素本身 ; 其二是 生成的不稳定氧化产物转化成稳定的氧化产物
H A o : (或 H B o Z) , 这种过程在稠环醒类化合物中还是首次报道 .
3 竹红菌素的光生物性质
3
.
1 对脂质体的光敏损伤
用 R a m an 光谱法从分子水平研究和比较了竹红菌素及其衍生物对 D P P E 和 D PP C 混合脂
质体的光敏损伤 l ’ ” } . 光敏损伤后 , 混合磷脂脂质体的结构发生了明显的改变 , 反式构型减少 ,
而扭曲构型增加 . 链间纵向有序度参数和侧 向相互作用序参数明显下降 . 结果表明 , 经 H B 和
5
一
B r
一
H B 光敏损伤后 , D P P E 和 D P P C 的碳氢链断裂 ; 产生光敏损伤的能力顺序为 : 5 一Br 一H B >
H B > H A
. 而对 D P P c 脂质体空间结构的微观光敏损伤的 R a m a n 光谱特征的研究 l ’ ” 〕也得到了
相似的结果 .
研究表明 , 竹红菌乙素对人红细胞膜的光敏损伤能导致膜蛋白交联 、 脂质过氧化 、 膜的流
动性和离子通透性增加 , 从而使膜功能改变 12 0 ! . 这是 由于竹红菌 乙素产生的活性氧 ( ’ 0 2 , 0 2一
和 ’ o H )等破坏了红细胞 的有序结构 , 使膜蛋白主链结构 的 a 一螺旋 、 p一折叠明显减少 , 无规卷曲
增加 , 并使其侧链结构的琉基基团 、 叫噪环 、 对经基苯环 、 单基取代苯环也明显减少 . 与此同
时 , 随着光照时间的增加 , 膜脂的反式构象呈先增加后减少的趋势 , 它的扭 曲构象正好相反 .
膜蛋 白和膜脂构象不灵敏的 C H : 和 C H : 弯曲振动谱线的明显下降提示它们有链的断裂 .
.3 2 对 D N A 分 一子的光敏损伤
在 H A 存在下 , 光照 5 180 肉瘤细胞将导致细胞存活能力下降和 3 H 一 T d R 结合能力下降 , 并引
2 02 3
科 考 连 叙 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
起 D N A 链断裂 , 且选择性地损伤 D N A 中的鸟嚓吟基团 . H A 的光敏损伤时体外 D N A 的圆二色谱
的乌耐氏8。 比值增大 . 在 4 种常见的 2 ’ 一脱氧核昔酸中 , 2 ` 一脱氧鸟昔酸最易受到 H A 的光敏损伤12 ’ .l
.3 3 光敏恶性肿瘤细胞的凋亡
H A 对 3 种不同的人体恶性上皮癌细胞 lH c , M G c 一 8 03 和 H eL a 都有光动力作用 ! 2 2 } . 光敏
损伤导致癌细胞的凋亡或坏死 , 这可根据形态变化 、 D N A 碎裂及线粒体脱氢酶活性下降来判
断 . 3 种细胞株对 H A 细胞毒性的敏感顺序为 : IH C > M G C 一 80 C > H e L a . 细胞凋亡 的程度取决
于光剂量 、 后处理时间及细胞类型 . 维生素 E 可明显保护细胞免于死亡 , 这表明活性氧在细胞
凋亡或细胞坏死中起重要作用 .
4 脂质体包裹的竹红菌素的性质及光动力作用
4
.
1 竹红菌甲素·脂质体的制备及特性
我们用反相蒸发技术制备了竹红菌甲素一脂质体体系 , 并测定了其光谱性质和稳定性 147] . 结
果表明 , 经脂质体包裹后 , 竹红菌素的吸收光谱和荧光光谱均出现红移 , 且有荧光增强效应 . 此
法制备的竹红菌甲素一脂质体 (浓度 .0 05 一 .0 5 m g/ m )L 在 4℃下存放 2 一 3 d , 光密度下降 5%左右 .
.4 2 竹红菌甲素在脂质体中的光谱性质及结合能力
在用乙醇注射法制备的竹红菌甲素 一脂质体体系中 , H A 和脂质体结合后处在脂双层中 148 1.
其吸收光谱除了短波吸收稍有红移外 , 其他两个吸收峰基本无变化 ; 其荧光光谱和在氯仿中
相 比 , 峰形和峰位都没有明显变化 , 但荧光量子产率低 50 %左右 . 影响 H A 荧光的有 3 个因素 :
脂质体浓度 、 H A 浓度及 p H 值 . H A 和磷脂膜的结合常数为 7 . 01 m L/ m g .
.4 3 竹红菌甲素在脂质体溶液中的光动力作用
在脂质体溶液中 , H A 也能光敏产生 `0 2 , 0 2一和 H O’ l49 l , 测得 ’ 0 : 产生的量子产率为 0 . 80 ,
与 H A 在苯中的 ’ o : 量子产率 29I )相近 , 说明在脂质体中 H A 保持了 ’ o : 的产生能力 . 用 自旋捕
获法能够检测到 0 2一和 H O’ 与 D M P o , ’ 0 : 与 T E M P 形成的加合物的 E P R 信号 . 若加人电子给
体 , 光照无氧的 H A 一脂质体溶液 , 用吸收光谱法能够检测到 甲素氢醒 (H A H Z )的生成 , 用消 自旋
法 ( l) 式 )能够检测到 H A 一的生成 , 但用吸收光谱法和 E PR 法则难 以检测到 H A’ 一的 E P R 信号 ,
这可能是由于在脂质体溶液中不利于 H A’ 一的生成和稳定存在 .
.4 4 H A
一脂质体对 p B R 3 2 D N A 的光敏损伤
H A
一脂质体体系提供了研究 H A 对 D N A 分子光敏损伤的一个有效的生物体系和模型 . 研
究表明150 〕, H A 一脂质体能光敏导致 p B R犯 2 D N A 分子的损伤和断链 . 氧的存在有明显的增强作
用 , 这说明此损伤过程涉及到活性氧 . 但在无氧条件下 , 也能检测到 D N A 分子的损伤 , 推测
这可能是由于光敏剂和 D N A 直接作用的结果 . D N A 的损伤与敏化剂的浓度有关 ; 随着 H A 浓
度 的增大 , D N A 的损伤迅速增大且达到一个最大值 . 当用另一种水溶性的竹红菌素衍生物
13
一
S 0 3 N a
一
D D H A 作敏化剂时 , D N A 的损伤随着光敏剂浓度的增大而不断增大 ; 当浓度相同时 ,
13
一
s O 3N a
一
D D H A 在水溶液中对 D N A 的光敏损伤要 比 H A 一脂质体体系的效率高 . 碎灭实验表
明 , H O ’在 H A 一脂质体导致的 D N A 光敏损伤 中起主要作用 , 而对于 13 一 s 0 3N a 一 D D H A , ’ o : 和
HO’ 都起明显作用 .
20 2 4
评 述 第 4 5 卷 第 19 期 2 0 0。 年 10 月 科 考 连 叙
4. 5 H A
。脂质体的药代动力学 、 组织分布与光疗效率
我们用脂质体作为药物载体 , 研究了 H A 在动物体内的光疗作用 以及药代动力学和组织
分布 ! 5 ’ l , 并与二甲基亚矾 (D M s O) 促溶 的 H (A H A 一 D M s O) 体系作了对比 . 结果表明 , 除了肾 、
肝 、 肺和脾之外 , H A 在肿瘤中的浓度要比在其他正常组织 中的浓度高 . 对于 H A 一脂质体体系 ,
药物注射后 12 h H A 在肿瘤中的聚集浓度最高 , 肿瘤 /周边正常皮肤或肌肉的聚集浓度 比达到
最大值 ; 而对于 H A 一D M S O 体系 , 这些峰值出现得比较早 , 在注射后 6 h . 经脂质体包裹后 , H A
在 肿瘤 中聚集的最大浓度 和肿 瘤 /周边正 常皮肤或肿瘤 /周 边 正 常肌肉的最大 比值都比
H A
一
D M s o 体系的高 , 说明脂质体作为药物载体提高了 H A 在肿瘤中的选择性富集 . 在脑 中很
难检测到 H A , 说明 H A 未能穿过血脑屏障 . 通过测定肿瘤体积的变化 , 我们研究了 H A 一脂质
体体系的光疗效率 , 并与 H A 一 D M S O 和血叶琳单甲醚 (H M M )E 作了对比 , 结果发现 , H A 一脂质
体在药物注射后 12 h 进行光照所获得的光疗效率最高 , 而 H A 一 D M S O 的最佳光照时间是药物
注射后 6 ;h 这与前面测定的药代动力学结果是一致的 . 而且 H A 一脂质体的最大光疗效率要远
高于 H A 一 D M S O 和 H M M E 的最大光疗效率 .
5 竹红菌素的结构修饰
.5 1 澳代
将嗅的氯仿溶液滴入 H B 的氯仿溶液 , 在室温下搅拌 40 m in , 即可得到 H B 的澳代产物 :
5
一
B 卜 H (B 1) 和 5 , 8 一id 一 B r 一 H (B 2) l52 ] . 这种方法实现了在温和反应条件下的嗅代反应 .
5
.
2 磺化
光照竹红菌素(以 H B 为例 )和磺酸钠 (N a Zs O 3)的溶液 , 可生成 5或 /和 8位磺化的竹红菌素衍生
物 (3 和 4 ) l , , ].
O H一 O
O .H一 O O H
, 一O
C O C H :
C O C H
O H一O
C OC H 3
O H
·…O O H ~ ~ O
碎灭实验研究 的结果表明 , 反应的机制是 ,S 0 3一进攻 H B 的 5或 /和 8 位 , 生成了化合物 3
和 4 . 氧的含量 、 溶液的 p H 和溶剂极性都影响反应的产率 153 , 5 4] .
在通空气条件下 , 加热 回流竹红菌素 (以 H A 为例 )和 N a Z S O 3的含 1% N a O H 强碱水溶液 , 可
生成 14 一脱经基一 1 5一脱乙酞基 一 1 3一磺酸钠竹红菌素 ( 5)1 5, 56] .
20 2 5
科 考 氏 叙 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
O H
·… O
0 H
C H 3O
5 0 、N a
C H
加热
-一 - - - 刁卜C H 3 O N a ZSOC (X 二H : C H 3OC H oO C H
C O C H
O H
。 …O
O H
. …O
5
.
3
H B
H A 与铝离子 (A 户)络合
H A 和 Al ’ +络合形成 1 :l 的络合物 (Al ’ + 一 H A ) (6) 157 } . 该络合物形成一个长链聚合体 , 但链
长未能测定 ; 它易溶于极性有机溶剂 , 如 N, N 一二甲基甲酞胺 , D M S O , 乙醇和水 .
O C H
,
O C H O C H
,
O C H
6
5 .4 竹红菌乙素与乙醇胺的反应
用毗吮作溶剂 , 将 H B 与乙醇胺的溶液加热到 50 ℃ , 反应 s h , 即可生成七元环氨基取代
的衍生物 (7 , 8 , 9) 58[ ] . 但反应产物多 , 产率较低 .
O H
一O
O .H… O O H 一O
C H
3 O
C H
I
O
。
?TH塑 ZC H Z甲e H , e勺曰 飞一八 。 二 二 加热 C H , OU 七曰 3 C H
3O
C H : O
H :
恻任哭ZC H ZO H
O H : 0
C (C H , )N HC H ZC H ZO H
O H一 O O H一 O
C H oO
C H : O
O .H 一O
C H
C H
!CO H… O O H一 O
H ZC H ZO H
2 0 26
评 述 第 4 5 卷 第 , 9 期 2 0 0 0 年 , 0 月 科 考 连 叙
.5 5 糖普化
我们通过多步反应在竹红菌素上引人糖基 , 合成了竹红菌素糖昔 (1 l)t 59, “ 0] . 其水溶性有明
显提高 , 红光吸收也有所增强 . 而且为其他花醒类光敏剂的糖昔化提供了一条可行的途径 .
O H 一 O
C O C H
C H Z O H
O H 一 O
竹红菌素衍生物 (D H B ) 乙酞澳代葡萄糖 (A B G ) 乙酞化糖基 (A G ) 糖基 (G )
H B + H S C H Z C H Z O H + h 、 斗 5 或 8 一H O C H ZC H ZS 一 H B + 5 , 8一 d i一H O C H ZC H Z S一 H B (化合物 1 0 )
化合物 1 0 + A B G 分 5 , 8一 d i一A G O C H ZC H Z S 一H B
5
,
8
一
d i
一
A G o e H ZC H Zs
一
H B + N a O C H 3 分 5 , 8一 d i一 G O C H Z e H Z S 一H B (化合物 11 )
.5 6 竹红菌素与半胧胺 、 半胧氨酸的光反应
以前用热反应的方法曾研究过竹红菌素与半胧氨 、 半胧氨酸的反应 16 ’ ] , 得到了 5 位或 /和
8 位半胧氨 (酸 )取代的产物和 5 位 (或 /和 8 位 )半胧氨 (酸 )取代 一4( 或 /和 9 位 )氨基环合的衍生物 .
后者的红光吸收明显增强 . 但这种方法的产率很低 , 而且副产物多 , 分离纯化繁琐 . 我们用光
化学方法 , 使竹红菌素 (以 H B 为代表 )和半胧氨或半胧氨酸在乙醇一缓冲溶液 (P H >l 0 . 0) 中反应 ,
主要得到 5 或 /和 8 一琉基取代一 4 或 /和 9 一氨基环化的竹红菌素衍生物 (化合物 12 一 1 .)1 .62 “ 3 ], ’ ) .
3H
HC
生 JC旧万卜
O只汀仄竹
R.人丫卜八l
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半眺氨
- - - - - - - - - - - -州卜、 h v > 4 7 0 n m
H飞 p H > 1 0 0
O H
·
O
机。一 徽。一段溉黔莎认` :段沐爵笋杯:共丫 .朋
12
,
14
化合物 1 2 , 1 3 : R = H : 化合物 1 4 , 15 : R = C 0 0 H : 化合物 16 : R = C 0 0 N a
R
1 3
,
1 5
,
16
我们还用光化学方法合成了琉基 乙酸取代的竹红菌素衍生物 (1 7 , 18 )le 2] . 和热化学方法相
比 , 光化学合成方法具有反应速度快 、 产物单一 、 副产物少等优点 .
C H
C H
或 C H O
C H O
HO O C C H Z S
HB
l ) H
e Y Y, Ji a n g L J
.
S y n th e s i s a n d E P R i n v e s ti g a t i o n s o f n e w a m i n a t e d h y Po e r e l l i n d e r i v a t i v e s
.
F r e e R a d i e B i o l & M
e d
,
2 00 0 (待发表 )
2 02 7
科 考 五 叙 第 4 5 卷 第 1。 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
5. 7 竹红菌素与甘氨酸 、 丙氨酸的反应
甘氨酸和丙氨酸是最简单 、 氨基化反应位阻最小的氨基酸 .
氨酸 )的 D M F 一 1% N a O H 溶液 , 可得到化合物 19 一 21 ’ ) .
O
· … HO
加热竹红菌素和甘氨酸 (或丙
O 一 HO
N H R
C H oO 加热
C H : ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ - ~ - - - -
C H
;
O
C H
:
O
N H
,
R
C H 3
C O C H
C H
:
O
C O C H
O 一 HO
19 : R = C H
Z
C O O H : 2 0: R = C H ( C H
I
)C O O H ;
人 S 竹红菌素与正丁胺的反应
O 一 H O
2 1 : R = C H Z C H Z C O O H
加热竹红菌素 (以 H A 为例 )与正丁胺的毗吮溶液 , 在通空气条件下 , 反应 巧 h 左右 , 即可
分离纯化出化合物 2 1’ 3 】. 正丁胺也可以用其他正烷基胺代替 (如正戊胺 ) .
O H
,一 O
O H
·… O
C H 3O
C H 3O
C H o O
毗嚏
- ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ - - 卜
加热
C H o O
O H
· … O
O H 一 O
2 2
6 竹红菌素衍生物的光动力作用
6
.
1 竹红菌素衍生物半醒负离子自由基的产生
光照无氧的竹红菌素衍生物的 D M S O 浓溶液 , 可用 E P R 方法检测到衍生物半醒负离子自
由基的信号 15 , 5 7 , “ 4 一 7 4 〕. 信号的产生被认为是激发态光敏剂与基态光敏剂之间的电子转移造成
的 . 检测到的 E P R 信号能被 O : 拌灭 ; 在还原剂存在下 , 得到的 E P R 信号与无还原剂时相同 ,
但强度明显增大 ; 证明检测到的 E PR 信号来源于半醒负离子 自由基的推断 . 还可以用 T EM PO
消 自旋法检测这些 自由基的产生 .
.6 2 活性氧的产生
超氧阴离子 自由基 (O 2一 )可用 D M P O 自旋捕获法和细胞色素 C 还原法检测 , 再用超氧化物
歧化酶 (S O )D 碎灭法加 以验证 . 轻基自由基用 D M PO 自旋捕获法检测 , 再用乙醇或甘露醇碎灭
法验证 . 单重态氧用 T E M P 自旋捕获法或用 9 , 1 0 一二苯基蕙漂白法测定其产生及量子产率 . 再
1) 宋钮珠 . 竹红菌素的结构修饰 、 光物理及光化学 . 博士论文 . 中国科学院感光化学研究所 , 19 9
20 2 8
评 述 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 科 考五 叙
用阻氨酸或 D A B C O 的碎灭作用和氛代溶剂 的增强作用加以验证 . 研究表明 , 竹红菌素衍生物
能够光敏产生活性氧 15 5 , 5 7 , “ 4 一 7 2 , 7 5 , 76 ] .
.6 3 修饰对衍生物光动力作用的影响
在对竹红菌素的结构修饰中 , 有 的只是增加 了助色团 , 有的则改变 了发色团 , 使其光物
理 、 光化学及光动力性质 同时也发生了变化 . 表 3 中列出了我们 已经测定的衍生物的吸收光
谱性质 、 单重态氧量子产率 (甄 ) , 以及半醒负离子 自由基 ( S en s一 ) 、 超氧阴离子 自由基 ( 0 2一 ) 、
轻基自由基 (H O’ )产生的相对效率 (R )E ,
表 3 竹红菌素衍生物的吸收光谱 、 单重态氧量子产率以及半醒负离子自由基 、 超氧阴离子 自由基 、
经基自由基产生的相对效率 (R )E 和细胞半致死量
一丽百骊一一一一呱骊而 哀云石骗 s’ 一 ) R芭;不子 ;川 R叭 oH 讨” ”一蕊. . . ~ IsoC / 。: · m LI
0心11八U,一91只ùl勺`0八jl洲H A
H B
4 6 4
,
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,
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.
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60
10n23456789
a) 将竹红菌 乙素 ( H )B 的 S en s’ 一 , 0 2一 , H o .产生 的相对效率(R )E 设为 1 , 其他衍生物的 R E 值是 以此为参照的结果
b ) 化合物 6 ( A 13+ 一 H A )在 乙醇中的魏为 0 . 3一, 而在 e H e l , 一 e H 3 o H 中为 0 . 2 4
由表 3 中的数据可以看出 , 对竹红菌素的结构修饰明显影响了所得衍生物的吸收光谱和
光动力性质 172 ,74 ,75] . 除此之外 , 我们还在表 3 中列 出了一些衍生物对 口 腔上皮癌细胞的光动力
半致死量 (I C 50 v)l 7 ] . 对竹红菌素 4 或 /和 9 位的氨基化使衍生物的吸收光谱明显红移 , 且使衍生
物保持了较高的单重态氧量子产率 ; 但对细胞光毒性来讲 , 除了单重态氧量子产率有影响外 ,
脂 /水溶性也有 明显影 响 . 对于我们用的离体细胞体系 , 单重态氧量子产率高的脂溶性和脂水
兼溶的衍生物呈现出高的细胞光毒性 . 对于水溶性衍生物 , 体外离体细胞实验结果都不好 , 但
这并不能说明体内实验的结果 ; 因为水溶性的光敏剂损伤的靶体可能不是肿瘤细胞本身 , 而
是肿瘤组织的血管 , 从而切断对肿瘤组织的给养 , 使其慢慢因饥饿而 自亡 , 应该用体内实验来
2 02 9
科 考 汽 叙 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
检测 . 从细胞实验的结果来看 , 半胧氨一取代和二取代的衍生物 、 半胧氨酸一取代的衍生物及
甘氨酸取代的衍生物呈现 出和竹红菌素本身更高或相近的细胞光动力作用 . 从化合物 2 2( 正丁
胺取代的竹红菌甲素衍生物 )对人体胃癌细胞 (M G c 8 0 3) 的光毒性实验结果来看【’ 3 ] , 和 H A 相
比 , 化合物 2 不仅降低了暗毒性 , 而且光毒性明显增强 . 在光强为 4 lJ c m Z情况下 , 母体 H A
对 M G C 8 0 3 细胞的光增强因子 (p h o t o p o t e n t i a t i o n 纽e t o r )为 4 , 而化合物 2 2 则达到 3 0 0 左右 . 同
时化合物 2 能导致细胞中 D N A 的碎裂 , 而 H A 却观察不到这种现象 . 这些结果表明胺基竹红
菌素衍生物有可能成为很有前途的光敏剂 .
7 结论与展望
竹红菌素作为一种花醒类化合物 , 其光敏性质受其结构和反应介质的影响 78t] . 最近的研
究还表明竹红菌素类光敏剂也能导致细胞凋亡 , 并且通过与基因疗法相结合 , 使 M G C 8 03 细
胞对光疗的敏感性增加 , 这为提高光疗效率 、 加快光疗的临床应用呈现了一个有效的途径和
新的思路 179] .
竹红菌素是我 国特有的一种有潜在应用前景 的光敏剂 , 它 已经被证明具有明显的光动力
活性 . 我们在竹红菌素的光物理 、 光化学方面做了系统的研究工作 , 又为寻找适用于肿瘤光疗
的光敏药物作了大量的结构修饰 , 并详细地研究 了这些衍生物的光物理及光化学性质 . 但作
为面向光疗的药物 , 竹红菌素用于临床还有很长的距离 . 细胞实验和动物实验仍做得很少 , 虽
已做了一些工作 , 但有关其药代动力学 、 药理学和毒理学还没有系统的研究 , 至今未见关于体
内实验结果的定量数据 , 这些方面的研究仍进展很慢 . 要真正实现竹红菌素的临床应用 , 必须
寻求广泛的合作 , 使化学领域 、 生物领域和医学领域的研究者们都参与进来 ; 将竹红菌素或其
衍生物的光疗定量化 、 规范化 、 标准化 , 而不是仅仅停留在基础研究阶段 , 当然大规模的投人
是竹红菌素药物开发的首要前提 .
致谢 本工作为国家 自然科学基金资助项 目 (批准号 : 3 98 30 90 ) .
参 考 文 献
赵开弘 , 蒋丽金 . 竹红菌甲素在碱性和 中性溶液中的结构变化 . 有机化学 , 19 89 , 9 : 2 5 2 ~ 2 54
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蒋丽金 . 竹红菌素的结构 , 性质 , 光化学反应及反应机制 ( n )一一竹红菌素的反应 . 科学通报 , 19 90 , 35 ( 2 2) : 1 6 81 -
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P h o t o e h e m P h o t o b i o l
,
19 9 8
,
6 8 : 4 4 一 5 0
F e h r M J
,
C a rP e n t e r S L
,
W
a n n e m u e h l e r Y,
e t a l
.
R o l e s o f o x y g e n a n d Ph o t o i n d u e e d a e i di if e a t i o n i n t h e li g h t
一
d e P e n d e n t
a n t i v i r a l a e t i v i t y o f h y P o e r e l l i n A
.
B i o e h e m
,
19 9 5
,
3 4 : 15 84 5 一 15 8 4 8
20 3 0
评 述 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 科 考 氏 叙
P a r k J
,
E n g l i s h D S
,
W a n n e m u e h l e r Y, e t a l
.
T h e r o l e o f o x y g e n i n th e a n t i v i r a l a e t i v i t y o f h y Pe r i e i n a n d h y P o e r e l l i n
.
P h o t o e h e m P h o t o b io l
,
1 9 9 8
,
6 8 : 59 3 一 5 9 7
D a s K
,
S m i r n o v A V, W e n J
,
e t a l
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P h o t o P h y s i e s o f h y P e r i e i n a n d h y P o e r e l l i n A i n e o m P l e x w i t h s u b e e l l u l a r e o m P o n e n t s :
i n t e r a e t i o n s w i t h h u m a n s e r u m a l b u m i n
.
P ho t o e h e m P h o t o b i o l
,
19 9 9
,
6 9 : 6 3 3 一 64 5
Z h a n g W G
,
W e n g M
,
P a n g 5 2
,
e t a l
.
A n o v e l P h o t o s e n s i t i z e r
,
2
一
b u t y l a m i n o
一
2
一
d e m e t h o x y
一
h y P o e r e l l i n A (2
一
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一
2
一
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1
.
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一
B A
一
2
一
D M H A
a n d i t s P h o t o t o x i e i t y t o M G C 8 0 3 e e l l s
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B : B i o l
,
]9 9 8
,
4 4 : 2 1 一 2 8
W
a n g N H
,
Z h a n g 2
.
R e l a t i o n s h i P b e t w e e n P h o t o s e n s i t i z i n g a e t i v i t i e s a n d e h e m i c a l s t r u e t u r e s o f h y P o e r e l l i n s A a n d B
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J P h o t o e h e m P h o t o b io l B : B i o l
,
19 9 2
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14 : 2 0 7 一 2 17
Z h a n g 2 Y, W a n g N H
,
W a n Q
,
e t a l
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E P R s t u d i e s o f s i n g l e t o x yg e n a n d fr e e r a d i c a l s g e n e r a t e d d u r in g P h o t o s e n s i t i z a t i o n o f
h y P o c r e l l i n B
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F r e e R a d i e B i o l & M
e d
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th e m i x e d P h o s P h o l iP id s s e n s i t i z e d b y h y Po e r e l l i n a n d i t s d e r i v a t i v e s
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199 2
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Z h a n g J
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C a o E H
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L i J F, e t a l
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Ph o t o d y n a m i e e fe
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a P o P t o t i e e e l l d e a th
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J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B : B i o l
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19 9 8
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W e n g M
,
W a n g W Q
,
Z h a n g M H
,
e t a l
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A n i n v e s t ig a t i o n o f t r iP l e t s t a t e s
,
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.
J C h e m S o e
,
F a r a d a y T r a n s
,
19 9 7
,
9 3( 19 )
: 34 9 1 一 34 9 5
W e n g M
,
Z h a n g M H
,
S h e n T
.
S t u d y o n t h e s in g le t a n d t r i P l e t s t a t e e l e c t r o n t r a n s fe r b e t w e e n h y P o e r e l l i n A a n d a r o m a t i e
a m i n e s i n s o l v e n t s o f v a r i o u s P o l a r i t y
.
C h i n C h e m L e t t
,
19 9 6
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: 9 24 一 9 2 7
W
e n g M
,
Z h a n g M H
,
S h e n T
.
In t e r a e t i o n b e tw e e n h y P o e r e l l i n A a n d s o m e b i o l o g i e a l s u b s t r a t e s w i th e m P h a s i s o n e l e e t r o n
t r a n s fe r m e e h a n i s m
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J P h o t o e h e m P ho t o b i o l A : C h e m
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19 9 7
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B o n n e t t R
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J P h o t o e h e m P h o t o b i o I A : C h e m
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19 9 4
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D iw u Z J
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L o w n J W
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H u Y Z
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r a d i e a l a n i o n a n d h y d r o q u i n o n e
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l A : C h e m
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,
W e n g M
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C h e n S
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e t a l
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S t u d y o f e l e e t r o n t r a n s fe r i n t e r a e t i o n b e tw e e n h y P o e r e l l i n a n d N
,
N
一
d i e th y l a n i l i n e b y
U V
一
v i s i b l e
,
fl u o r e s e e n e e
,
e l e c t r o n s P in r e s o n a n e e s P e e t r a a n d t i m e
一
r e s o l v e d t r a n s i e n t a b s o r P t i o n s P e e t r a
.
J P h o t o e he m
P h o t o b i o l A : C h e m
,
1 9 9 6
,
9 6 : 57 一 6 3
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3940
20 3 1
科 考 五 叙 第 4 5 卷 第 1 9 期 2 0 0 0 年 1 0 月 评 述
6 9
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H u Y Z
,
J i a n g L J
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C h a r a e t e r i s t i e s o f t h e r e a e t i o n b e t w e e n s e m i q u i n o n e r a d i e a l a n i o n o f h y P o e r e l l i n A a n d o x y g e n i n a P r o t i e
m e d i a
.
J P h o t o e h e m P h o t o b io l A : C h e m
,
19 9 6
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王能辉 , 安静仪 , 蒋丽金 . 竹红菌甲素半酿负离子自由基的变化特点 . 化学学报 , 1 992 , 5:0 7 02 一 7 07
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J i a n g L J
.
R e a e t i v i r y o f s e m i q u i n o n e r a d i e a l a n i o n s o f h yd r o x y l Pe r y l e n e q u i n o n e w i th o x y g e n
.
J P h o t o e h e m
P h o t o b i o l B : B i o l
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19 9 6
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Z o u
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A n J Y, Ji
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.
D a m a g e t o P B R 3 2 2 D N A Ph o t o s e n s i t i z e d b y h y Po e r e l l i n A i n l i P o s o m e s a n d i t s d e r i v a t i v e s i n
s o l u t i o n
.
J P h o t o e h e m P h o t o bi o l B : B i o l
,
19 9 6
,
3 3 : 7 3 一 7 8
W a n g Z J
,
H e Y Y, H u a n g C G
,
e t a l
.
P h a r m a e o k i n e t i e s
,
t i s s u e d i s t r ib u t i o n a n d P h o t o d y n a m i e t h e r a Py e if e a e y o f
l iP o s o m a l
一
d e l i v e r e d h y P o e r e l l i n A
,
a Po t e n t i a l P h o t o s e n s i t i z e r fo
r t u m o r t h e r a P y
.
P h o t o e h e m P h o t o b i o l
,
19 9 9
,
7 0 ( 5 )
: 7 7 3 -
7 8 0
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,
A n J Y, Ji a n g L J
.
S t u d i e s o n th e P h o t o i n d u c e d s u lof
n a t i o n o f h y Po e r e l l i n s
.
J Ph o to e h e m P h o t o bi o l A : C h e m
,
19 9 3
,
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胡义镇 , 安静仪 , 蒋丽金 . 光诱导的竹红菌素磺化反应一一反应条件对乙素 (H )B 光磺化反应的影响 . 感光科学与光化
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H u Y Z
,
A n J Y, Ji a n g L J
.
S t u d i e s o f s u lof
n a t i o n o f h y P o e r e l l i n A a n d t h e Ph o t o d y n a m i e a e t i o n s o f t h e P r o d u e t
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B: B i o l
,
19 9 3
,
17 : 】9 5 一 2 0 1
胡义镇 , 安静仪 , 蒋丽金 . 竹红菌素的 13 位磺化反应和反应机理 . 有机化学 , 19 93 , 1 :3 5 97 一 603
H u Y Z
,
A n J Y, Ji a n g L J
.
S t u di e s o n t h e e h e l a t i o n o f h y P o e r e l l i n A w i t h a l u m i n u m i o n a n d t h e Ph o to d y n a m i e a e t i o n o f th e
r e s u l t i n g e o m Pl e x
.
J P h o t o e h e m Ph o t o b i o l B : B i o l
,
1 99 4
,
2 2 : 2 19 一 2 2 7
夏万林 , 张曼华 , 蒋丽金 . 竹红菌 乙素与乙醇胺的作用 . 有机化学 , 19 92 , 12 : 6 18 一 6 23
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
S y n th e s i s a n d E S R i n v e s t ig a t i o n o f h y Po e r e l l i n g ly e o s i d e
.
eT t
r a h e d r o n L e t t
,
19 9 8
,
39 : 5 0 6 9 -
5 0 7 2
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
G ly e o e o川 u g a t e d h y p o e r e l l i n . S y n th e s i s o f [( p一 D一 G l u e o s y l ) e t h y l t h iy l ] h y p o e r e l l i n s a n d
Ph o t o s e n s i t i z e d g e n e r a t i o n o f s i n g l e t o x y g e n
.
B i o e h im B i o P h i s A e t a
,
19 9 9
,
14 7 2 : 2 3 2 一 2 3 9
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H e Y Y, A n J Y, Z o u W
,
e t a l
.
P h o t o e h e m i e a l r e a e t i o n s o f h y P o e r e l l i n B w i t h t h i o l e o m Po u n d s
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B :
B 10 1
,
1 9 9 8
,
4 4 : 4 5 一 5 2
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
S y n t h e s i s o f a n e w w a t e r
一
s o l u b l e Ph o t o t h e r a Pe u t i e s e n s i t i z e r fr o m h y Po e r e l l i n B w i t h e n h a n e e d
r e d a b s o r Pt i o n
.
D y e s a n d P ig m e n t s
,
] 9 9 9
,
4 1 : 9 3 一 10 0
H u Y z
,
J i a n g L J
.
o e n e r a t i o n o f s e m iq u i n o n e r a d i e a l a n i o n a n d r e a e t i v e o x y g e n ( ] 0 2
,
0 2
’ 一 a n d
`
o H ) d u r i n g th e
P h o t o s e n s i t i z a t i o n o f a w a t e r
一
s o l u b l e P e r y l e n e q u i n o n e d e r i v a t i y e
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B : B io l
,
19 9 6
,
3 3 : 5 1 一 5 9
胡义镇 , 安静仪 , 蒋丽金 . 水溶性竹红菌素及电子转移中间体的光谱研究 . 中国科学 , B 辑 , ! 9 93 , 2 3 (5) : 4 4 9 ~ 4 57
S o n g Y Z
,
A n J Y, J i a n g L J
.
E S R s t u d i e s o f th e P h o t o d y n a m i c P r o p e r t i e s o f a l o n g
一
w a v e l e n g t h a n d w a t e r s o l u b l e
h y Po e r e l l i n B de r i v a t i v e : Ph o t o g e n e r a t i o n o f s e m iq u i n o n e r a d i c a l a n i o n a n d a e t i v a t e d o x y g e n
.
J Ph o t o e h e m P h o t o b i o l A:
C h e m
,
19 9 9
,
12 3 : 3 9 一 4 6
S o n g Y Z
,
A n J Y, Ji a n g L J
.
E S R a n d U V
一
V i s s t u d i e s o f s e m i q u i n o n e r a d i e a l a n i o n a n d h y d r o q u in o n e g e n e r a t e d b y
i r r a d i a t io n b y 1 5
一
d e a e e t y l
一
13
一
g ly e i n e
一
s u b s t i t u t e d h y Po e r e l li n B
.
F r e e R a d i e a l R e s
,
19 9 9
,
3 1 : 4 7 7 一 4 8 6
s o n g Y z
,
A n J Y, Ji a n g L J
.
E s R e v id e n e e o f th e ph o t o g e n e r a t i o n o f介 e e r a d i e a一s ( o D H B ’ 一 , 0 2 ’ 一 ) a n d s ig l e t o x y g e n ( 10 2 )
b y 1 5
一
d e a c e t y l
一
13
一 g ly e i n e
一
s u b s t i t u t e d h y P o e r e l l in B
.
B i o e h e m B i o Ph y s A e t a
,
19 9 9
,
] 4 7 2 : 3 0 7 一 3 13
H e Y 丫 A n J Y, J i a n g L J. E P R a n d sp e e t r o ph o t o m e t r i c s t u d i e s o n 介 e e r a d i e a l s (0 2` 一 , e y s a 一H B ` 一 ) a n d s i n g 一e t o x y g e n ( 10 2 )
g e n e r a t e d b y i r r a d i a t i o n o f c y s t e a m i n e s u b s t i t u t e d h y Po c r e l 1i n B
.
I n t J R a d i a t B i o l
,
19 9 8
,
7 4 : 6 4 7 一 6 5 4
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
E P R a n d s Pe e t r o Ph o t o m e t r i e e v i d e n e e s o n t h e Ph o t o s e n s i t i z i n g p r o p e rt i e s o f a n e w
Pe r y l e n e q u i n o n o id Pig m e n t : g e n e r a t i o n o f s e m iq u i n o n e a n i o n r a d i e a l
,
h y d r o q u i n o n e
,
a n d r e a e t i v e o x y g e n s P e c i e s
.
J P h o t o e h e m P h o t o b i o l B : B io l
,
19 9 9
,
5 0 : 16 6 一 1 7 3
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2 0 3 2
评 述 第 4 5卷 第 1 9期 2 0 0 0年 1 0月 拼 考 连 叙
7 !
7 2
HeY Y, A n J Y, J i a n g L J
.
G l y c o e o nj u g a t e d h y p o e r e l l i n
.
p h o t o s e n s i t i z e d g e n e r a t i o n o f fr e e r a d i e a l s ( 0
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a n d s i n g l e t o x y g e n
.
F r e e R a d i e B i o l & M
e d
,
19 99
,
2 7 : 20 3 一 2 1 2
H e Y Y, A n J Y, J i a n g L J
.
E fe
c t o f s t r u e t u r a l m o di if e a t i o n s o n P h o t o s e n s i t i z i n g a e t i v i t i e s o f h y Po e r e l l i n d y e s : E P R a n d
s P e e t r o Ph o t o m e t r i e s t u d i e s
.
F r e e R a d i c M
e d & B i o l
,
19 9 9
,
2 6 : 1 14 6 一 1 15 7
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
P h o t o d y n a m ie a e t i o n o f a w a t e r
一
s o l u b l e h y Po c r e l l i n d e r i v a t i v e w i th e n h a n e e d a b s o r P t i v i t y i n th e
Ph o t o t h e r a Pe u t i e w i n d o w l: E S R a n d U V
一
V i s s t u d i e s o n t h e Ph o t o g e n e r a t i o n o f th e s e m iq u i n o n e a n i o n r a d i e a l a n d
h y d r o q u i n o n e
.
J P h o t o e h e m Ph o t o b io l A : C h e m
,
19 9 8
,
115 : 2 13 一 2 2 1
何玉英 , 安静仪 , 蒋丽金 . 竹红菌素衍生物在缺氧条件下 的光化学 . 科学通报 , 19 9 , 4 4 ( 2 ) : 2 3 7 6 ~ 2 3 8 3
何玉英 , 安静仪 , 蒋丽金 . 竹红菌素衍生物在有氧条件下的光化学 . 科学通报 , 2 0 0 , 4 5 ( 4) : 3 6 5 ~ 3 72
H e Y Y, A n J Y, Ji a n g L J
.
Ph o t o d y n a m i e a e t i o n o f a w a t e r
一
s o l u b l e h y P o e r e l l i n d e r i v a t i v e w i t h e n h a n e e d a b s o rP t i v i t y i n t he
p h o t o t h e r a p e u ti e w in d o w l : ph o t o s e n s i t i z e d g e n e r a t i o n o f a e t i v e o x yg e n s p e e i e s
.
J p h o t o e h e m p h o t o b i o l A : C h e m
,
199 9
,
12 0 : 19 1 一 19 9
H e Y Y, L i u H Y, A n J Y e t a l
,
P h o t o d y n a m i e a c t i o n o f h y Po e r e l l i n d y e s : s t r u e t u r e
一
a c t i v i t y r e l a t i o n s h iP s
,
D y e s a n d
P ig m e n t s
,
20 0 0
,
4 4 : 6 3 一 6 7
张红雨 , 赵红霞 , 张志义 . 用 E s R 方法研究光敏作用 的动态过程 , 中国科学 , C 辑 , 19 97 , 2 7 (5) : 39 8 ~ 4 03
Z h a n g W G
,
M
a L P, W a n g S W
,
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,
A n t i s e n s e b e l
一
2 r e t r o v i r u s v e c t o r i n c r e a s e s t h e s e n s i t i v i t y o f a h u m a n g a s t r i c
a d e n o e a r e i n o m a e e l l l i n e t o P h o t o d y n a m ic t h e r a P y
.
P h o t o e h e m P h o t o b io l
,
19 9 9
,
6 9 ( 5 ) : 5 8 2 一 5 8 6
(2 0 0 0
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0 2
一
2 1 收稿 , 2 0 0 0 一 0 5一 9 收修改稿 )
73
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才夕
7
7
789
组蛋白和核小体在基因转录中的作用
黄百 渠 曾庆华 毕晓辉 王玉红 李玉新
(东北师范大学遗传与细胞研究所 , 长春 13 0 24 . Em a i r : h u a n g b q @ n e n u 君d u ￡n )
摘要 有证据表明 , 染色质和核小体构型的改变在转录的起始中起着重要的调节作用 . 根据这方
面的最新研 究进展 , 结合部分实验结果 , 初步探讨 了以下相关 问题 : ( l) 转录起始与核小体 改构
(n u c l e o s o m e er m o d e l i n g )
. 评述 了两类起不 同作用 的核小体改构复合体 ( n u e l e o s o m e er m o de li n g
co m lP ex es )
, 一类是具有 D N A 激活的 A T P 酶活性的复合体 , 它们通过重构核小体的组蛋白核心或
改变 D N A 链在核小体上的位置来增加启动子序列与转录因子的可接触性 , 从而激活基因转录 ; 另
一类是组蛋 白乙酸转移酶家族 (H A T s) , 可 以对核心 组蛋白 N 一端尾 巴上的赖氨酸残基进行乙酞化
修饰 , 以此调节基因转录 . (2) 核心组蛋白对转录的影响 . 针对核心组蛋 白同转录因子在 D N A 模
板上的相互作用关系及其对转录过程的抑制作用 , 以及转录过程中核小体的 “ 置换 ” ( id s p lac e m en o
等开展 了讨论 . ( 3) 组蛋 白H l 对基因转录的影响 . 主要针对 H l 对某些基 因特异性和选择性抑制的
作用机制作 了探讨 . 对这一领域的最新成果和进展作 了概要的评述 , 同时提出了值得深入探讨的
问题 . 认为染色质结构对转录的影响将成为基因调控机制研究的热点 .
关键词 组蛋白 核小体 染色质结构 基因转录
真核基因转录的调控是一个多步骤的复杂过程 . 一个转录循环至少包括起始 i( in iat it on ) 、
延伸 (e lon g iat on )和终止 (et rm ian it on ) 3 个主要阶段 , 其中转录的起始是最关键的调控机制 , 涉
及各种转录调节因子同基因上游启动子序列之间的相互作用和结合 、 与 R N A 聚合酶形成转录
复合体 (P er 一 in it at ion co m lP ex ) 、 以及随后复合体的活化等一系列过程 . 过去多年间对转录起始
的研究主要包括两个方面 : 一是基因的顺式作用元件 i(c s 一 ac ting e le m en s)t 及与它们相互作用的
2 0 33