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生物物理学报 2010年 11月 第 26卷 第 11期:
ACTA BIOPHYSICA SINICA 2010 Vol.26 No.11: 综述 / Mini Review
竹红菌素光敏剂与微血管病变光动力治疗
赵井泉 1, 邓 虹 1, 谢 杰 1, 黄乃艳 2, 顾 瑛 2
1. 中国科学院化学研究所光化学重点实验室，北京 100190；
2. 中国人民解放军总医院激光医学科，北京 100853
收稿日期：2010-07-15；接受日期：2010-10-30
基金项目：国家自然科学基金项目 （20872144）
通讯作者：赵井泉，电话：(010)82617053，E-mail：zhaojq@iccas.ac.cn
顾瑛，电话：(010)66939394，E-mail：guyinglaser@sina.com
摘要：光动力疗法已被用于临床治疗除实体肿瘤以外的一些微血管类疾病， 包括鲜红斑痣 （port
wine stains， PWS） 和老年视网膜黄斑变性 （age-related macular degeneration， AMD） 等。 竹红
菌素是一种苝醌类光敏剂， 因为在光疗窗口 （600～900 nm） 的吸收较少， 它不适用于实体肿瘤
的光动力治疗， 但对于治疗微血管类疾病却有其独特的优势。 本文根据竹红菌素光物理特性提
出其主要适应症范围， 并根据其临床实用化问题提出应对策略。 通过构造竹红菌素水溶性纳米
制剂或具有优化脂水双亲性的衍生物， 实现脂溶性光敏剂既可以安全给药又最大程度保持生物
利用度和光动力活性。 生物学实验证明竹红菌素类光敏剂对生物靶体具有超强的光动力活性。
由此推测： 竹红菌素类光敏剂在光动力治疗微血管疾病 （如鲜红斑痣和老年黄斑变性） 及其它
浅表型疾病方面具有广阔的应用前景。
关键词：竹红菌素； 微血管病； 光动力治疗
中图分类号：Q632
0 引 言
光动力疗法已经成为肿瘤等多种疾病的临床治疗方法。光动力疗法的三要素是光、光
敏剂和氧，利用光活化光敏剂产生高反应性的活性氧破坏生物靶体而达到治疗疾病的目的。
光敏剂和光双重定位决定了方法的安全性——光敏剂不经光活化无毒性，超强反应性的活
性氧在生物组织中自由扩散程极短，这使得光动力作用能够准确地限制于病灶；活性氧对
生物分子的广谱反应性也决定了光动力疗法适应症的多样性，从原理上说，几乎所有肿瘤
及多种疾病都是光动力疗法的适应症。此外，光动力疗法还具有高效性的优势，以单线态
氧为例，光敏剂相当于催化剂，激发态光敏剂通过能量转移的形式可以源源不断地产生单
线态氧分子。
1 光动力疗法适应症多样化提出光敏剂个性化
一般来说，光 （可见光）对生物组织的穿透深度随波长而增加，红光穿透深度可达
5 mm，蓝、绿、橙光则不过 1 mm[1,2]。多年来，光动力疗法主要针对实体肿瘤的治疗，为了
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保证对实体肿瘤的治疗效果，人们规定 600～900 nm波长区间为“光疗窗口”，在此波长范
围具有强吸收是评价光敏剂的重要指标之一。目前临床使用的卟啉类和肽菁类光敏剂[3,4]，
适于光动力治疗的吸收主要在 600～700 nm区间。实际上，即使是红光，其组织穿透依然
有限，对大尺度肿瘤必须进行多次治疗。目前，光动力疗法在临床上多用于不宜手术的特
殊器官肿瘤，如膀胱、腔道、脑部等，或与手术协同使用[5,6]。显而易见，光动力疗法对小
尺度肿瘤的治疗更具优势，然而，这仍有待于肿瘤早期诊断技术的进一步发展。
近年来，光动力疗法在常见微血管类疾病的临床治疗方面显示出了优势，例如老年视
网膜黄斑变性和鲜红斑痣等。这些疾病的发病率髙，共同特点是病灶区微血管网络髙密度
畸生，光动力作用可破坏血管内皮细胞，导致血管渗漏出血、血栓形成、血管封闭和清除。
鲜红斑痣是一类先天良性常见病，90%以上发生于面部，传统植皮方法的缺陷是术后留下
疤痕，光动力疗法则解决了无疤痕治疗的难题[7]。视网膜黄斑变性是老年常见病，据估计全
世界有病人数千万，而其中脉络膜新生血管形成是致盲的主要原因[8]。传统治疗方法是激光
光凝术，利用激光热效应导致蛋白和组织的变性和坏死，从而达到治疗的目的，这种强激
光治疗方法也会不可避免地伤害正常组织。最近，人们期望以抗新生血管形成的生物药物
治疗黄斑变性[9]，然而抑制新生血管形成充其量可以预防，却不能清除形成的微血管网络。
与以上方法相比，光动力疗法可选择性地清除畸生微血管网络而不伤及正常组织，目前是
一种较为理想的方法。微血管类疾病的病灶区，高密度畸生的微血管网络使光敏剂相对富
集；新生血管形貌和微结构异常，血流缓慢，供氧充足，对光动力作用更敏感和有效，因
此，微血管类疾病是光动力疗法更理想的适应症。值得注意的是：肿瘤的“光疗窗口”定
义于 600～900 nm的红光区；然而，对于鲜红斑痣和老年黄斑变性等微血管类疾病而言，
红光组织穿透深，可能会伤及正常组织，不再是此类“浅表型”疾病[10,11]理想的光疗窗口。
目前世界上唯一批准临床治疗黄斑变性的维速达尔 （Visudyne）是卟啉类光敏剂[12]，吸收峰
约 690 nm，治疗采用二极管激光 689 nm发射的非热能红光，显然存在伤害正常组织的风
险，因此维速达尔说明书规定激光照射严格控制在药物扩散出血管之前，这显然又浪费了
光动力效应，增加了治疗次数。
竹红菌素 (hypocrellins) 是我国首先研究的一类天然光敏剂，具有结构明确、光敏化活
性髙、暗毒性低、体内代谢快、光敏副作用低、易于结构修饰等理想光敏剂的特征。竹红
菌素光吸收主要在 450～550 nm的短波长区，组织穿透浅，不适于实体肿瘤的光动力医疗；
然而对于浅表型微血管类疾病这恰好是其优势，可在减少正常组织伤害的同时最大程度地
发挥其光动力效应。
除微血管类疾病外，“血管靶向治疗肿瘤”成为近年的研究热点，通过抑制新生血管
形成而阻断肿瘤营养供应和扩散转移通道。人们尝试通过抑制新生血管形成来治疗肿
瘤[13,14]，动物实验已成功，但目前无临床统计效果。实际上，新生血管形成不仅仅限于肿
瘤，人体正常的血管修复也需要这个过程，非特异抑制新生血管形成也阻断了正常生物修
复。肿瘤新生血管壁薄、扭曲、扩张、生长快、结构紊乱、血流缓慢[15]，对光动力作用更
敏感，因此，血管靶向光动力治疗肿瘤应该更具优势。由上可见，以微血管为靶向的光动
力疗法有广泛的适应症群体和巨大的发展空间，竹红菌素可能正是微血管类疾病的针对性
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图 2 HB 在氯仿和脂质体 (EPC)中的吸收
光谱
Fig.2 Absorption spectra of HB in
chloroform and liposomes (EPC)
2.1 竹红菌素肿瘤光疗窗口吸收弱的问题
HB 的吸收光谱如图 2 所示。HA 和 EA 的吸收光谱相似，最大吸收峰均在 460～
470 nm区间，在肿瘤“光疗窗口” （600～900 nm）只有微弱的吸收。
图 1 EA(左)、HA(中)和 HB(右)的分子结构
Fig.1 Chemical structures of EA(left), HA(middle) and HB(right)
光敏剂[16]。一般而言，激光治疗视网膜疾病应避免使用视觉色素敏感的蓝绿光而采用红光，
但常识是：光漂白和光损伤主要取决于光强度和剂量而不是频率。任何波长的光都有特定
的损伤阈值，如果使用光剂量远低于损伤阈值，对视网膜就是安全的。与光凝法不同，光
动力治疗以光敏剂为媒介，使用的激光强度和剂量都要低得多。
竹红菌素类光敏剂在我国已有 30年的研究历史，上世纪 80年代，主要集中于结构和
物理化学性质的研究，90年代主要是光动力治疗肿瘤的光动力活性评价和化学结构修饰，
在这些方面已有相关的综述[17,18]。新世纪以来，主要集中于竹红菌素光动力治疗微血管类疾
病相关的基础研究，本综述主要介绍近年来的研究结果和思路。
2 竹红菌素光敏剂临床实用化问题及应对策略
竹红菌素类是从特产于我国云南一带的野生竹红菌中分离纯化的苝醌类光敏色素，主
要包括竹红菌甲素 （hypocrellins A，HA）和乙素 （hypocrellins B，HB）。同家族的迦囊腔
菌素 （elsinochrome A，EA）虽然光敏化活性最高，但在天然产物中含量低，研究较少。
它们的主要结构差别是，竹红菌素附于苝环的七元环而在 EA中为六元环，结构式如图 1
所示。近年来，HA和 EA已经分别成功人工合成[19,20]，提升了它们的药用价值。
O
O
OH
OH
OCH3
OCH3
COCH3
COCH3
H3CO
H3CO
EA
O
O
OH
OH
OCH3
OCH3
OH
COCH3
H3CO
H3CO
HA
CH3
O
O
OH
OH
OCH3
OCH3
CH3
COCH3
H3CO
H3CO
HB
1
234
5
6
7
8
9 10 11
12
13
14
15
16
17 18
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从细胞水平来看，HA、HB和 EA光动力作用杀伤肿瘤和诱导细胞凋亡[21～23]的效果是肯
定的。针对竹红菌素光疗窗口吸收弱的问题，人们尝试以化学修饰方法改善竹红菌素的红
光吸收。竹红菌素 -金属离子复合物可改善红光吸收[24,25]，但这类复合物可能会在体内分解，
竹红菌素会自发聚集而阻塞毛细血管 （未发表动物实验结果）；氨基和氨基酸取代的竹红菌
素衍生物的红光吸收有不同程度的改善[26～31]，特别是 2位取代、3位环合的竹红菌素二氨衍
生物，其最大光吸收红移到 640 nm，消光系数达到 4.53[32]，即使如此，这个消光系数仍比
肽菁类光敏剂低了近一个数量级，因此仅以光吸收而论，竹红菌素光敏剂光动力治疗肿瘤
不具明显优势。视网膜黄斑变性和鲜红斑痣的病灶深度与竹红菌素主吸收光 （450～
550 nm）的组织穿透深度基本相符，这正是竹红菌素光敏剂的优势所在。值得注意的是：
450～550 nm波长范围也是视觉色素的主要吸收区域[33]，为在保证组织穿透深度与病灶深度
相符的同时避开视觉色素主吸收，橙光 （580 nm附近）则是微血管类疾病光动力治疗更理
想的“光疗窗口”。考察目前合成的各类竹红菌素衍生物，13位甘氨酸氨基酸取代的竹红菌
乙素衍生物吸收峰在 580 nm附近，消光系数达到 4.35[34]，应该更适合于微血管类疾病的光
动力治疗。
2.2 脂溶性光敏剂在体内自聚集的问题
一般而言，亲脂性光敏剂细胞摄取率髙，这对于保证在体药效是有利的，但在血相中
自发聚集会造成血管网络的栓塞，因此存在给药安全性问题；水溶性光敏剂可以安全给药，
但细胞摄取率低而降低光动力活性。这个矛盾是光敏剂研究中的普遍问题。解决这个问题
主要有两种途径，其一是脂质体光敏剂，冷冻干燥保存，使用前复溶于水，静脉注射后释
放光敏剂，目前批准临床的维速达尔就是这种剂型。竹红菌素 -脂质体固体剂型已经制备
成功[35]，竹红菌素 -蛋白、多糖纳米粒子和脂肪乳也属于此类制剂[36,37]。生物材料构造的纳
米制剂无疑是解决光敏剂水溶性和生物利用度统一的有效策略，但是大量没有光活性的生
物材料显然会降低光敏剂的有效浓度，也增大技术难度和成本。另一途径是以化学结构修
饰方法获得脂水双亲的衍生物。竹红菌素具有易于结构修饰的特点，结构修饰是近 10多年
来竹红菌素研究的重要方向之一。其中，糖基化和磺酸化的衍生物[38,39]以及环糊精修饰的衍
生物[40]都几乎完全溶于水，但是极低的细胞摄取率大大损失了生物光动力活性。氨基或氨
基酸修饰、巯基类修饰衍生物的水溶性较母体有所提高[41,42]，但其溶解度不足以配制足够浓
度的静脉注射针剂。许多报道关于衍生物的“脂水双亲性”仅有定性意义。从临床医学概
念上，一个理想光敏剂除了具有高效、低毒等特征外，还应该具有“定量”意义的脂水双
亲性：在水溶性恰好配制浓度足够的静脉注射针剂的前提下尽可能保持高的亲脂性。根据
这个概念，我们研究组在对近 50种竹红菌素衍生物理论计算的基础上，提出以“分子极
性”作为光敏剂的评价和设计指标[43]。我们设计并合成了脂肪链碳原子数序列增加的氨基
磺酸取代的竹红菌素衍生物[44～46]，发现水溶解度 -碳原子数正好成直线关系，如图 3所示。
其中 4个碳原子的氨基丁磺酸和 5个碳原子的氨基戊磺酸取代竹红菌乙素衍生物的溶解度
分别为 3.9和 1.7 mg/mL，满足临床光敏剂浓度要求；细胞实验证明光动力活性与母体相仿
（也和取代基位置相关，见下节）。此种衍生物无须制剂技术，可以直接溶于水或生理盐水，
配制成静脉注射针剂[47]。
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赵井泉等：竹红菌素光敏剂与微血管病变光动力治疗 综述 / Mini Review
图 3 氨基磺酸 -竹红菌乙素衍生物水溶
解度与取代基脂肪链碳原子数的关系
Fig.3 Dependence of the solubility of
hypocrellin derivatives in PBS on the
carbon numbers of the substutient
groups
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
PB
S-
so
lu
bi
lit
y
(m
g/
m
L)
2 3 4 5 6
Carbon numbers of the substutient group
THB
NSHB
butSHB
PENSHB
2.3 取代基位置相关的光敏化活性
单线态氧是光动力作用的主要活性物种，它通过激发三线态光敏剂向基态氧的能量转
移产生，所谓光动力疗法的高效率主要指单线态氧机制。HA、HB的单线态氧产率分别为
0.82和 0.76。竹红菌素分子的 2、3、5、8、11、13、14、17位可以与不同基团反应生成各
种衍生物，分析这些衍生物的单线态氧产率发现：大多 2、5、8等苝环上取代的衍生物单
线态氧产率几乎不及母体的一半；5、8位溴、氯取代衍生物具有较高的单线态氧产率 （重
原子效应），但卤素取代也增加了毒性风险；5位半胱氨酸取代并与相邻羰基环合产物和 2
位二胺取代并邻位环合产物有较高单线态氧产率 （0.6）[48,32]。值得注意的是，17位氨基取代
的竹红菌素西佛碱衍生物大多具有更高的单线态氧产率[49,29]，特别是当取代基氨基磺酸的脂
肪链碳原子数大于 4时，其单线态氧产率远高于母体，达 0.9以上。另外，七元环上 13位、
14位取代衍生物与 2、5、8位取代产物相比，也有比较高的单线态氧产率[50,51]。如上取代基
位置相关的光敏化活性提示：在竹红菌素苝环上引入荷电取代基可能搅动分子的能级结构，
降低系间窜越概率而导致单线态氧产率降低。
综上所述，设计并合成具有“定量”脂水双亲性、橙光吸收、光敏化活性高的竹红菌
素衍生物，优化高产率、低成本的合成路线，这些都是竹红菌素类光敏剂光动力治疗微血
管类疾病的基础研究问题。
3 竹红菌素与生物分子和生物靶体的相互作用
3.1 竹红菌素微环境敏感的光谱特性及生物大分子识别
竹红菌素是亲脂性有机分子，其溶解度、消光系数和荧光量子产率都随溶剂极性的降
低而增加[52]。竹红菌素荧光来源于激发态分子内的质子转移或氢转移[53,54]，微环境对竹红菌
素分子内氢键的增强或消弱是其荧光环境敏感性的本质，因此，竹红菌素荧光 （和吸收）
可作为识别生物分子或靶体微环境的探针。人血清蛋白是许多内源分子和外源药物的载体，
其与光敏剂分子相互作用信息对认识光敏剂的体内转运有重要意义。前人曾根据荧光增强
的结果推测竹红菌素分子是随机地结合于人血清蛋白分子的各个疏水域[55]。利用人血清蛋
白中唯一的色氨酸残基和竹红菌素分子作为双荧光探针，定量光谱分析发现竹红菌素分子
特异地结合于 siteⅠ位[56,57]；我研究组根据竹红菌素纳米粒子和藻胆蛋白之间能量转移的特
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肿瘤早期检测是人类大力追求的目标，几十年来，人们希望利用光敏剂的荧光和光敏
化双重特性同时实现光动力检测 （PDD）和光动力治疗 （PDT）[62]，但是荧光和光敏化分别
源于激发单线态和三线态，荧光产率和敏化效率不可兼得。寻求肿瘤的特异标志物是多年
不衰的兴趣点，人们认识到肿瘤细胞和组织过表达多种生物分子，如多糖、蛋白、脂类，
图 5 竹红菌乙素 RF/A值随脂质体、人血清蛋白
(HSA)、牛血清蛋白 (BSA)、卵清蛋白 (OVA)、
海藻酸钠(SOA)和透明质酸(HYA)浓度的变化
Fig.5 Plot of the RF/A values of HB versus
the concentrations of liposomes, human
serum albumin(HSA), bovine serum albumin
(BSA), ovalbumin (OVA), sodium alginate
(SOA) and hyaluronan(HYA)
以人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白作为蛋白模型，透明质酸和海藻酸钠作为
多糖模型，以脂质体模拟生物膜，根据光谱分析发展了一个定量参数 RF/A （原位荧光与吸收
比），达到平衡态下的“饱和”RF/A值能够分辨蛋白、多糖或膜，且能够分辨与同类大分子
（多糖或蛋白）的特异性结合和非特异性结合[61]，如图 5所示。
图 4 竹红菌乙素与透明质酸相互作用的光谱响应(左)和分子结合模型(右)
Fig.4 Spectra (left) and model (right) for HB binding to hyaluronan
征提出了二者的相互作用模型[37]。透明质酸是肿瘤过表达的生物大分子，也是某些组织的
功能性分子[58,59]，研究发现竹红菌素与透明质酸分子结合后导致消光系数的增加——表征竹
红菌素结合于更疏水区域 （与水相相比），但是荧光却几乎完全被猝灭，这与疏水环境增强
荧光的规律不符；粒径分析发现一个竹红菌素分子交联两个多糖分子，根据分子结构和尺
度提出竹红菌素与透明质酸的分子特异结合模型——竹红菌素与透明质酸形成两重分子间
氢键，导致分子内氢键的破坏和荧光猝灭，如图 4所示[60]。
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500 0.0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5
Arbitrary concentration of biomolecule
R F
/A
in water
in liposome
in HSA
in BSA
in OVA
in SOA
in HYA
▲▲▲
▲
▲
▲
▲
▲
●
●●●●●
●●
荨
荨荨
荨
荨荨
荨
◆
◆◆◆◆
◆
◆
◆
■
■■■■■
■
■
◆
茛
茛茛茛
茛
茛
茛
茛
茛
茛
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而缺乏质的差异 （绝对特异性）；人们知道肿瘤比正常组织 pH值更低，但局部炎症也可能
导致低 pH值。因此，能否利用相对的特异性识别肿瘤细胞或组织，能否利用竹红菌素光敏
剂“定量”的荧光响应分辨肿瘤细胞或组织，是值得深入探讨的问题。
3.2 竹红菌素光敏剂对细胞和模型动物光动力效应
光动力疗法目前是先天性微血管类疾病鲜红斑痣的首选疗法，竹红菌素的光谱特性使
其特别适合于微血管类疾病的光动力治疗。细胞实验表明：在铜蒸气激光 （510和 580 nm
输出波长）照射下，竹红菌甲素和乙素光动力杀伤血管内皮细胞的半致死量分别是 19和
40 ng，而血卟啉衍生物 （HPD）则大于 1 μg[63]，证明竹红菌素类光敏剂具有极高的光动力
活性；鲜红斑痣动物模型 （鸡冠）证明竹红菌素光动力作用有效漂白照射区[64]；竹红菌素
光动力作用有效封闭大鼠肠系膜微血管，其光动力效率比血卟啉单甲醚髙 1倍[65]；竹红菌
素光动力作用于兔耳缘静脉 5 min可有效形成血栓，竹红菌素剂量为 1 mg/kg、532 nm激光
（功率密度为 150 mW/cm2）照射 5 min与 10 mg/kg血啉甲醚剂量、激光照射 40 min的血栓
形成率相当 （未发表实验结果）。568 nm激光照射下，竹红菌甲素光动力作用有效封闭兔脉
络膜微血管[66]；利用竹红菌乙素和绿激光 （532 nm）光动力封闭兔眼球微血管，对视网膜
基本无损伤 （未发表实验结果）。光动力治疗使用光敏剂和光的剂量取决于光敏剂的光敏化
活性，活性越高的光敏剂需要的剂量越低，高活性光敏剂允许使用更低剂量的光和光敏剂，
同时也缩短了治疗时间。治疗时间的缩短除了临床意义外，光敏剂扩散出血管的程度低，
对正常组织非特异损伤降低，这对于重要器官的光动力治疗是非常重要的。
“对症下药”是人类的常识，不能期望一个光敏剂“包医百病”，根据病灶特点发展光
敏剂是光动力疗法发展的方向。以视网膜黄斑变性和鲜红斑痣为代表的微血管类疾病都属
于良性常见病范畴，发病率均为千分之三到五，目前尚缺少针对性疗法，因此，针对微血
管类疾病的光敏剂有巨大的发展空间。此外，由于病灶的浅表性特点，此类光敏剂也适合
于腔道、关节鞘类疾病、浅表和早期肿瘤以及血管靶向光动力医疗肿瘤。
参考文献：
1011
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生物物理学报 2010年 第 26卷 第 11期综述 / Mini Review
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生物物理学报 2010年 第 26卷 第 11期综述 / Mini Review
Hypocrellin Photosensitizers and Photodynamic
Therapy to Microvascular Diseases
ZHAO Jingquan1, DENG Hong1, XIE Jie1, HUANG Naiyan2, GU Ying2
1. Beijing National Laboratory for Molecular Sciences (BNLMS), Key Laboratory of Photochemistry,
Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China;
2. Department of Laser Medicine, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
This work was supported by grants from The National Natural Science Foundation of China (20872144)
Received: Jul 15, 2010 Accepted: Oct 30, 2010
Corresponding author: ZHAO Jingquan, Tel: +86(10)82617053, Fax: +86(10)82617315, E-mail: zhaojq@iccas.ac.cn
GU Ying, Tel: +86(10)66939394, Fax: +86(10)68212522, E-mail: guyinglaser@sina.com
Abstract: Photodynamic therapy (PDT) has been clinically utilized to treat some microvascular diseases
including port wine stains (PWS) and age-related macular degeneration (AMD) besides solid tumors, while
drugs (photosensitizers) are less available, especially those aimed to the characters of various diseased
targets. Hypocrellins, a kind of perilenoquinoid hotosensitizers, have been thought of not being suitable for
PDT to solid tumors for less absorption on the phototherapeutic window (600～900 nm) but may be better
choice to treat microvascular diseases. In this review, it was concentrated on how the safe drug-delivery and
PDT activity in vivo were dually achieved by preparing the water soluble preparations and modifying the
structure of hypocrellins towards optimized amphiphilicity, furthermore, biological experiments confirmed that
hypocrellins were very effective for PDT to the cells or model animals. Therefore, hypocrellins are most
probably better choices and have a great potential for PDT to microvascular diseases, such as port wine
stains (PWS) or age-related macular degeneration (AMD), as well as other shallow-surface diseases.
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