全 文 ：化学学报 A A C C T工 I I M工 CA I N SJA CI始 7, 打, 1 7] o一 1招4
黄 皮 叶 化 学 成 分 的 研 究
1
. 两个新的环酞胺化合物的结构
杨明河 陈延墉 黄 量肠
(中国医学科学院药物研究所 , 北京 )
由黄皮叶的叶中分离到两个具有降谷丙转氨酶活性的内酞胺类化合物— 新黄 皮酞胺 2 和桥环黄皮酞胺冬 经光谱分析和化学反应 , 推定了它们的结构 , 并讨论了它们相互之间以及与黄皮酞胺
1 之间的关系 . 3 的结构经 X 射线衍射测定进一步得以肯定 .
前文 〔1〕 报道了芸香科黄皮属植物戊二 se 帕 玩。伽哪 (L ou r . ) 尽k e 耘的叶中分离到一个具
有降谷丙转氨酶活性的酞胺类化合物— 黄皮酞胺 (Ol au * n a m i de) , 经光谱分析和化学反应 ,推定其结构为 1 , 并由 X 射线衍射分析确证其 -3 且 和 4~ H 为反式 , 4一丑 和 6一H 为顺式 . 本
文继续报道另外两个具有降谷丙转氨酶活性的内酞胺类化合物— 新黄皮酞胺 (孰n eo cl 撇阳 -n 、 tn i d e )和桥环黄皮酞胺 ( 3 , e y e l o e l a u o e n a m i d o )的结构 .
2 为无色立方形晶体 , 比旋光为零 ,元素分析和高分辨质谱 (〔M + 1] + , 2 98 . 14 5 3 )符合分子
、一.石加甘黝J:o注r班l
`
{
一 `分` H皿 ’
{
习豁燕互3{+l
冬爵`骂丫·口 .
/
3
!泌
1
.口.
口HL园
一 {’ `龚丫马1` 孙罕且 J
图 1 2 的化学转化
19 86 年 1 月 31 日收到 . 太文为杨明河博士论文中的部分工作 . 第 工报见药学学报 , 19 87 , 貂 ( 1) , 3 ·
化学学报 A C T A C H I M I C A S I N LC A 1 9 87 · 1 1 7 1 。
式 Os 且加N O 。 , 与 1 相同 . 紫外光谱 入 2 5 8 n m , 显示分子中有苯环存在 . 其质谱和 fR 值与 1 亦
一致 . 但两者 的高效液相层析的保 留时间 、 红外光谱和核磁共振谱均不相同 . 2 以 醋醉一毗
咤 乙酞化 , 得无色立方形 晶体二 乙酞化合物 , 其质谱与 1 的二 乙酞化合物的质谱一致 , 但两者
的红外光谱和核磁共振谱亦均不同 . 由此推测 2 与 1 的主体结构相同 , 而立体关系不 同 , 差异
也许在于子且 , 4 , H 和 -5 且 的相对立体位置 . 在 2 的核磁共振谱中 , 除 N一 CH 。 , 十个芳氢和
两个经基共十五个质子信号外 , 还在 品 . 91 、 品 . 07 、 品 . 89 和 肠 . 0 0 p p m 处各有相当于一个氢
的信号 . 根据与此四个氢所连接碳上基团的性质和质子间的偶合情况以及其二 乙酞化合物中
相应质子的信号 , 推测这 四个信号应归属于 -3 R 、 4 - H 、 5一 H 和 7一H (见表 1 ) . 比较 1 和 2 的
核磁共振谱 , 此四个质子的化学位移中 , 3 es H 的 占值几乎一致 , 说明这两个内酞胺 中 3 - H 的
环境相同 . 在 1 中 3 we H 和 -4 H 为反式 , 故在 2 中 -3 且 和 4 es丑 亦应为反式 . 而 4 we H 和手H
的化学位移 a 值 2 均较 1 处于低场 , 此可说明这两个内酞胺中 4一 H 和 手且 的立体相关性不
同 . 1 的 -4 H 和 5一H 已知为顺式 , 则 2 的 -4 且 和 5一H 则应为反式 .
表 1 新黄皮酞胺 (黝 , 新黄皮酷胺二 乙酸醋和黄皮酞胺 (1) 的土日 N 冈R a 值(P m , 溶剂: O M s o )
化 合 物 氢 原 子
3一H 奋H 5一 H 7一 H
新黄皮酞胺 ( 2) 占3 . 9 1 6 3 . 0 7 舀3 . 8 9 占5 . 0 0
( d
,
J 一 7 H z ) 件, J ~ 7 H )z ( d , d , J ~ 7 . 3 H z ) ( d , J = 3 H : )
新黄皮酞胺 6 5 . 2 5 占3 . 2 9 舀3 . 9 2 a 6 . 2生
二乙酸醋 ( d , J 一 4 H z ) 一:t , J ~ 盛 H z ) ( t , J 一盛 R z ) (叹 , J ~ 4 H z )
黄皮酞胺 ( l) 占3 . 9 0 6 3 . 5 0 占4 . 3 0 己4 . 6 5
( d
,
J ~ l o H : ) ( d
,
d
,
J 一 1 0 . 8 H z ) (d , d , J ~ 8 . 2 H z ) ( d , J 一 Z H : )
1 与 6 m ol · L 一注盐酸在封管中于 1弱一1 1 0o C 加热 24 h , 得烯醇化合物盛和苯并环化物 孚只
当 2 在相同条件下反应只得 盛, 而未得到 5 或其它相关的苯并环化物 . 当奋位的苯环和 孚位
的芳基处于内酞胺的同测时 , 有利于产生环化物 , 而处于反式时则不利 , 由此进一步说明 2
的 4 we 」〕: 和 5一H 是反式 .
2 以酪醉— 毗陡氧化 , 得新黄皮酞胺酮 6 , 其紫外光谱和质谱与黄皮酞胺酮 7 一致 , 但两者的红外光谱和核磁共振谱不同 . 将 7 和 6 分别用 50 多 氢氧化钠甲醇溶液回流 , 均得 6 和 7
的混合物 , 两者混合物经薄层色谱扫描定量 , 6 和 7 的比均为 4 : 1 , 说明在碱中两者相互转化达
到平衡 . 这显然是由于处在拨基 , 位的 s se H 的异构化所致 . 混合物中 6多于 7, 表明前者较
稳定 . 这一结果有力地支持了由波谱所推定的 2 的结构 , 并证明 2 为 1 的立体异构体 .
3 为无色棒状结晶 , 间 合 a5 一 4 0 (e 0 . 23 , 甲醇 ) . 元素分析 和 高分 辨质 谱 (〔M + 1」+ ,
28 0
.
1 37 1) 符合分子式 O加H二N O , . 紫外光谱 入 2浒 n m 表示分子中有苯环存在 . 红外光谱有
酞胺毅基 ( 1 6 9 O cm 一与和单取代苯 的吸收 , 但无经基吸收峰 . 3 与醋醉 一毗咤不发生酞化反应 ,
故分子中的两个氧原子 , 一个为酞胺默基 , 另一个可能是醚基的氧原子 ` 在吸 NM R 谱 中除氮
甲基和十个芳氢的信号外 , 还有四个各相当于一个氢的单峰 , a 3 . 60 、 6 4 . 09 、 a 4 . 81 和 占5 . 0
p pm
; 在 幻C N M R 谱 (表 2 )中 , 可见一个毅基碳 , 十二个芳碳 , 两个与氧相连的碳 , 一个氮甲基
碳和四个脂肪叔碳原子 , 以上数据说明分子中有一个 N一 C H 3 , 两个苯环 , 一个醚基和四个脂
肪碳 . 由此证实分子中的十七个氢原子和应有十一个不饱和度中的九个 . 若 3 亦是一个 7 一内
酞胺 , 仍需要假定分子中还存在一个环 , 以满足其不饱和度 .
一
2 1 17
.化学学报 A CT A CH IM S A I I CN IA C19 8 1
表 马 黄皮眺胺 () 1、 新黄皮酸胺 (黔及桥环黄皮酸胺 () 8的邓 CNM Ra值 (p p m )
、 。 ,
{
溶 剂
}一` 黔一一一竺产一— }— }二生卜土生卜-竺一 }三兰一 }二二 - }兰生 }兰兰 }兰二 }一 l j 色一犁掣塑 , 卜三翌二 }竺竺 }二竺二 -阵望 - }~二翌 }全兰 }一卫生 }翌竺岸竺 }竺竺匕兰生竺型巡型生 ~ {止竺兰博兰二}全竺 -!二竺一卜竺生卜吕竺生 }里立 }翌竺 }竺竺 }二兰兰王竺立~竺还兰里些些卿 } oD C`” ! 工 7 2· 2 } “ o· “ ! 5.0 7 ! 7 0· 1 ! “ 7· 3 } “ 2· 5 ! 工 3 3· “ ! 工 3 9· 1 } 1 2 5· 4一 1 2 8· 5关于 3的 谊 N M R谱中四个单峰 , 这四个氢或处于孤立的互不相邻的位置 , 或是立体的关一矜’ h丫户呱
图 2 2 和 3 的相关性
原子间的双面夹角可近 于 9 0 “
系 , 使其双面夹角等于或近于 90 “ , 致使于 J 里 .0
在 3 的分子中 , 四个氢无法置于 互 不相邻 的位
置 , 因此其可能是空间排列 . 3 与 1 和 2 由同一植
物中分得 , 在生源上有一定联系 . 3 的分子式较
后两者少二个氢原子和一个氧原子 , 若 1 或 马的
于O 和 7一O 上的两个经基成醚 , 这样就形成桥环
结构 3 . 结构 3 不但给分子提供了一个所需要的
环系 , 并且其 冬O , 4 , 0 , 6一 C 和 7一O 所连接的氢
例 如 双 环 2[ . 2 . 1」己烷 类 化合物 中 , J l , 7 ~ O一 3 . S H z .
1J
, ,
(en do ) ~ O一 2且: (参阅图 2 ) , 据此提出了结构 3 , 但未能肯定其 -4 0 的构型 . 经 X 射线
衍射分析 补 确定了上述推定的结构 , 并指出 -4 0 的苯基与酞胺处于同侧 的立 体关系 . 根 据
4 se o 的构型可推测 2 可能是 3 的前体 . 1 和 2 所得均为消旋体 , 而所得的 3 为光学活性 , 若后
者 由 2转化而得 (如图 2 )则表明了该环化的立体专属性 .
药理试验即 表明 1 、 2 和 3 口服给药 , 对四氯化碳中毒的小鼠有降谷丙转氨酶作用 , 其中 3
的作用尤为明显 .
实 验
黄皮叶采自广西宜山地区 , 由本所朱兆仪同志鉴定为 砚 a u se an la 力旧加m (毛our
.
)趾 , 1儿
m
.
p
. 用 B o et油 仪测定 , 温度计未校正 . 比旋光用 P e kr i-n E l m or 241 型仪测定 . U V 用
O R D / U V
e s 型和 S五主ma d z u U V 30 0 型仪测定
. 工R 用 卫。 r k生二一E l m叮 68 3 和 2 0 S X刃T 仪测
定 . 粗 N M R 用 V ar ia n X -L Z o O型仪 , W H es g O型仪 , E M se 8 9 o 90 M且: 仪测定 , 以 T M S 为内
标 . M S 用 Z A B一 F 型仪测定 . 薄层层析 、 制备薄层层析用硅胶 G F , 与` , 为青岛海洋化工厂产
品 ; 显色剂均用碘化秘钾加 布犷a gn or 试剂 ; 展开剂系统 A 为 9 7 :3 氯仿一甲醇 ; 系统 B 为 9 5 : 5
苯 一甲醇 ; 系统 O 为 9 0 : 1 0 氯仿一甲醇 . 柱层析用 1 0 0一20 0 目硅胶 . 高效液相层析用 S h加ad uz
L O一 1 型 , s h ima d z u L C一 A 型仪侧定 ; r a r t通1一 0 O D S ( 2 5 c m x 4
.
6 cm )柱 ; 紫外 ( 2 5 4 mn )检测器检测 , 流动相 a 为 30 :7 O: 0 . 5 甲醇一水一氯仿 ; 流动相 b 为拐多 甲醇 . 离子交换树脂系南
开大学产品强酸 1 X l 阳离子交换树脂 , 钠型 .
提取和分离 将 吕O kg 干燥的黄皮叶用 3 2 0 L 水分三次煮提 , 每次 4 h . 提取液合并 , 浓
缩 , 得 」8鲍 棕色浸膏 .
一 由联邦德国拜耳药厂测定。
化学学报 A CT A Cl l M I C A S I N I CA 1 9 8 7 。 1 , 7 3 .
取 16 烤 浸膏溶于 80 L 0 . 06 二 ol · L 一 1 盐酸 , 上清液通过 I c m x l c m H 型阳离子交换树
脂柱 (48 k g N a 型转化 ) , 用水洗后晾干 . 12 . 65 鲍 载样干树脂用 2形 氨水碱化后 以 乙醚连续
提取 12 h , 提取液浓缩 , 得 1 18 . 8 9 总提取物 . 用硅胶柱层析 , 氯仿洗脱 , 得 7 . 2 2 9 新黄皮酸胺
2 和 0 · 5 2 9 桥环黄皮 酞胺 3 粗品 .
2 用 甲醇重结晶两次 , 得 3 . 31 9 无色方晶 , m . p . 2肠一Z o 6o C , R : O . 2 0( 系统 A ) . 高效液
相层析保留时间为 6 . 5 9 m i n (流动相 a , 1 为 5 . o o m i n )和 4 . 6 9 m i n (流动相 b , 1 为 3 . 4 2 m主n ) .
C ,
s
H :
。
N O 3 (计算值 : 0 , 7 2 . 7 6 ; H , 6 . 4 5 ; N , 4 . 72 . 实测值 : 0 , 7 3 . 0 0 ; H , 6 . 4 6 ; N , 4 . 5 0 ) . 入m a x
(M
e OH )
: 2 6 8 ( 10 9
8 2
.
5 9 )~
.
, m a二
( K B
:
)
:
34 4 0
,
3涎 o (O H ) , 1 6 6 0 (酞胺 0一 O ) , 3() 6 o , 3 0 30 ,
1 6 0 0
,
1 4 9 0
,
7 5 0
,
7 0 0 (单取代苯 ) e m 一 工. 占。 (D M S O ) : 2 . 9 0 ( 3且 , 。 , N 一C H s ) , 3 . 0 7 ( 1且 , 七,
J ~ 7 H z
,
4 - H )
,
3
.
8 9 ( I H
,
d d
,
J 一 7 . 3 H z , 5一且 ) , 3 . 9 1 ( 1且 , d , J ~ 7 H z , 3- H ) , 5 . 0 0 ( 1且 ,
d d
,
J ~ 5且 z , 3 H z ; D , O 交换后 : 1且 , d , J 一 3 H z , 7一丑 ) , 5 . 5 3 ( 1且 , d , J ~ 7 H z , 可被 D : O 交
换 , -3 0 且 ) , 6 . 7 3 ( 1且 , d , J 一 5 且 z , 可被 D , O 交换 7一 O H ) , 6 . 75一6 . 9 3 ( 2且 , m , 芳氢 ) ,
6
.
9 5一7 . 3 3 ( 8且 , m , 芳氢 ) Pp m , 生30 N M R : 见表 1 . 、 / : ; 2 9 8 (〔M + 1〕十 , 0 . 4界 ) , 1 9 1 (38 ) ,
1 9 0 ( 1 0 0 )
,
1 7 4 ( 1 4 )
,
1 6 2 ( 3 8 )
,
1 4 4 ( 1 1 )
J,
134 ( 6 0 )
, 」3 3 ( 3 8 ) , 1 1 9 ( 2 2 ) , 1 0 7 ( 8 ) , 1 0 5 ( 1 8 ) , 9 1
( 3 0 )
,
77 ( 3 8 )
. 高分辨质谱 。 / 。: 2 9 8 . 1 4 5 3 (C , s H加 N O 。 ) , 1 9 1 . 0 8 9 1 (C。且: 3N O Z ) , 1 9 0 . 0 8 2 4
(C拟H妞N O , ) , 1 7 4
.
0 9 0 2 ( 0 0 1玩N O ) , 1 6 2 . 0 8 9 2 ( C加H妞N O ) , 1 4 4 . 0 7 9 0 ( C扔H加N ) .
3 用甲醇重结晶 , 活性炭脱色 , 得 0 . 2 7 9 无色棒状结 晶 , m , p , 16 4一1 6 60 口 , R , 0 . 80 (系统
)A
,
.0 肠 (系统 B ) , q 8 H 17 N仇 (计算值 : C , 7 7 . 42 ; H , 6 . 09 ; N , 石. 02 . 实测值 : C , 77 . 06 ; 且 ,
6
.
1我 N , 4 . 7 6 ) . 入m a 二 (M e O H ) : 2 0 9 ( 1馆 。 4 .豁 ) , 2 5 7 ( 2 . 6 0 )~
.
v m a二
(K B
r
)
: 1 6 90 (酞胺 C一O ) ,
3 0 8 0
,
30 6 0
,
30 1 0
,
1 6 0 0
, 1 5 0 0
,
7 5 0
,
7 3 0
,
7 0 5
,
7 0 0 (单取代苯 ) cm 一 1
.
6 a (C D C l
s
)
: 2
.
9 5
( 3且 , s , N一C H s ) , 3 . 6 0 ( IH , s , 4一H ) , 4 . 0 9 ( I H , s , 5一H ) , 4 . 8 1 ( I H , 。 , -3 且 ) , 5 . 0 0 ( I H ,
s , 7一且 ) , 7 . 1一 7 . 5 ( l o H , m , 芳氢 ) p p m . 、 / : : 2 8 0 (〔M + 1〕十 , 0 . 3多 ) , 1 7 3 ( 1 0 0 ) , 1 4 4 ( 85 ) ,
9 1 ( 1 2 )
,
7 7 ( 15 )
. 高分辨质谱 二八: 2 8 0 . 1 3 7 1 (C : s H : 5 0 习N ) , 1 7 4 . 0 8 8 6 (C , : H , , O N ) .
2 的二乙酞物 1 5 Om g Z用醋醉一毗 l淀乙酸化 , 常法处理后以甲醇结晶 , 得 13 . 5 m g 无
色方晶二 乙酞物 , m . P . 12 5一1 2 6℃ , 仇: H朋 N O 。 (计算值 : O , 69 . 29 ; 且 , 6 .以 ; N , 3 . 67 . 实测
值 : 0 , 6 8 . 8 5 ; 且 , 5 . 9 6 ; N , 3 . 3 6 ) . v 二 a 二 (液膜 ) : 1 7 4 5 (酷 C一O ) , 1 7 0 8 (酞胺 C一O ) , 1 2 2 5
(C一O ) , 3 0 6 0 , 30 4 0 , 1 6 0 0 , 1 4 9 5 , 75 0 , 7 3 0 , 7 0 0 (单取代苯 ) e m 一二 . a。 (D M SO ) : 2 . 15 ( 3 H , 。 ,
C丑 3 C O ) , 2 , 2 0 ( 3 H , 。 , C且。C O ) , 2 . 9 5 ( 3 H , s , N一C H 3 ) , 3 . 2 9 ( 1且 , 戈 J 一 4 H z , 4一 H ) , 3 . 9 2
( I H
,
t
,
J 一 4 H z , 手 .H ) , 5 . 2 5 (」H , d , J 一 4 H z , -3 H ) , 6 . 2 3 ( 1且 , d , J 一 4 H : , 7一H ) ,
6
.
80一 6 . 9 0 ( 2且 , m , 芳氢 ) , 7 . 1 0 we布 . 3 5 ( SH , m , 芳氢 ) p p m . 二 / : : 3 . 8 2 ( 〔M + 1〕+ , 0 . 5多 ) ,
3 2 1 ( 0
.
1 )
, 2 6 2 ( 5 )
,
2 3 2 ( 6 0 )
,
1 7 2 ( 1 0 0 )
,
1 4 4 ( 3 0 )
,
9 1 ( 1 8 )
,
77 ( 1 5 )
,
4 3 ( 4 2 )
.
化合物 6 2 用酪酥一毗咤氧化 , 产物离心薄层层析 (展开剂 为 9 7 : 3 氯 仿一甲醇) 后 以 甲
醇结晶 , 得无色结晶 6 , m . p . 2 0 2一2 0 5 0。 . 入。 a二 (M e O H ) : 2 0 6 ( 1馆 。 4 . 3 3 ) , 2 4 5 (4 . 1 2 ) -nr
.
; 。 : 二
( K B
r
)
:
3 2 8 0 (O且 ) , 1 6 9 0 ( b r . , C一 (〕 ) , 3 0 7 0 , 3 0 4 0 , 1 6 0 0 , 1 5 0 0 , 7 6 0 , 7 0 0 (单取代苯 )
e m
一 1 . a H (C D C l
s
)
: 2
.
4 1 ( I H
,
b r
, 可被 I ): O 交换 , O H ) , 2 . 9 8 ( 3 H , s , N一C H 3 ) , 3 . 3 0 ( I H ,
t
,
J ~ S H z
, 奋且 ) , 4 . 5。 ( I H , d , J ~ S H : , 3 es H ) , 石 . 6 0 ( I H , d , J ~ 5且 z , 5一H ) , 7 . 1 0一 7 . 7
( 1 0且 , m , 芳氢 ) p pm . 。 / : ; 2 9 5 (M 十 , 0 . 5形) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 2 ( 3 0 ) , 1拟 (45 ) , 1 3 3 ( 20 ) , 1 0 5
( 3 0 )
,
9 1 ( 1 8 )
,
77 ( 4 0 )
.
化合物 6 和 7 的转化 将 50 m g 7 和 4 m L S外 N a O且 甲醇液回流 40 m in , 反应液浓缩
后用制备薄层色谱分离 (系统 A )得 2 9 m g 6 , 回收 1 0 m g 7 . 所得化合物的熔点 、 质谱 、 红外
. 1 17 4 .化学学报 CHI MI I A C S NI CA 198 7
光谱和核磁共振谱均和标准品一致 .
将 5二 9 7和 l m g6分别用 5多 a N O且 甲醇液回流 6h, 然后将其反应液点在薄层板
.上 , 系
统 A 展开后薄层色谱扫描定量测定 , U V 检测 , 嘛: 为 2 5 0 n l。 , 入搬 为 40 二m , 结果表明 6 和
7 的含量均为 性: .1
参 考 文 献
[ 1 ] 杨明河 , 曹延怀 , 李伟勋 , 杨永庆 , 陈延铺 , 黄 量 , 药学学报 , 1 9 87 , 朋 (i ) , 3 3 .
〔 2 」 刘耕陶 , 魏怀玲 , 中国科 学 , 待发表 .
S t u d i e s o n t h e C h e m ie a l C o n s t i t u e n t s o f
lC
a u s e n a L a n s i u m ( lo u r
.
) 5盖e e l s
11
.
T h e I s o l a七i o n a n d s切 u e七u r a l E lu e i d a 七i o n o f
N e o e la u o e n a班 i d e a n d C y e l o e la u s e an m i d e
Y an g M in g
一H e Che n Y
a n es y on g 且ua n g iL a n g 补
(I 、 耐份 st of 皿时叻 a 皿心亿 a , C九乞~ 过ca 山仍 , 方 皿斌 ca z冼犯二哪
,
B `匆店动
A b s 七r a e七
T w o n o v e l l a 。协m 。 (2 a n d 3 ) w i七h l o w er i n g e fe e七on 恤 e e l e v a七e d S G P T l e v Ol o w e r e
招ol a et d fr o m le a v 明 of Ol a 二sen 。 玩 ?昭感倪仍 (lo u r
.
) 习触els . S t r u c士u r a l el u 改da it o n o n 血 e ab 印日
o f 七h e主r o P e e七r o m e t r主e d a协 e o m b i几 e d w 主七h e h e m i e a l r ae e七i o ns, 毛h e主r i n七o r: o了a毛1 0川 h j p a n d
r o l a桩恤 t o e l a u o e n a m i d e w叮 e e日协 b l幼 h e d . T h e p r o P o吕 e d s切 u e右u r e of r s撇。 。 o n且理 `以 l b了
关公 a了 d主脸 a。 ` i o u a助 l y出 .