全 文 ：1190 一 药物分析杂志 C ll i n JP h a , , m A n a l 2 0 0 8 , 28 ( 7 )
★ 乡鼠5龙 ★
齐二药亮菌甲素注射液质量事故的检验与思考
罗卓雅
(广东省药品检验所 , 广州 5 10 180 )
摘要 : 问题药品是指按审批药品标准检验符合姿求 , 但临床出现异常的药 ,}{: 。 通过对齐二药亮菌甲素注射液事件的检验过程
回顾及分析 , 对我国现阶段问题药品分析 、检验的 般过程进行 了探 i寸, 提 出 了对问题药 .异:应采用常规检验 、综合分析 、精确
分析 、科学结沦的步骤进行
关键词 :亮菌甲素注射液 ;检验过程 ;问题药品 ;科学意义
中图分类号 : Rg 17 文献标识码 : A 文章编号 : 0 25 4 一 1 7 93 ( 2 0 0 8 )0 7 一 1 190 一 04
A n a ly t i c a l P r o c e s s o f ht e q u a l i t y a c c id e n t c a u s e d b y Q i e r y a o 宕
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2 0 0 6 年 4 月底发生 的齐齐哈尔第二制药有限
公司 (以下简称齐二药 ) “ 亮菌甲素注射液 ” 事件 , 导
致使用该厂生产的 “ 亮菌甲素注射液 ” 的多名患者
肾功能衰竭 ,在国务院 、 国家食品药品监督管理局和
广东省委 、 省政府领导的高度关注和重视下 , 我所上
下同心协力 ,科学设计应急检验方案 、综合分析国内
外相关信息 ,在较短时间内及时从样品符合该品国
家药品质量标准的假象中发现导致患者严重中毒的
药品为生产企业违反药品管理法 , 擅 自改变生产处
方的假药 ( 以二 甘醇代替审批处力一中的丙二醇 ) 。
我所对此事件及时 、科学 、准确的检验结论为阻止药
害事件的扩大 、及时抢救中毒患者提供了宝贵时间 ,
应急反应的速度和结论的准确受到国内外的肯定 。
该事件对我国医药事业的影响很大 , 是科学检验的
一个范例 ,将继续影响我国药品管理工作 。 本文从
我所应急检验过程来分析其科学意义 。
1 应急检验过程摘录
1
.
1 按现行版药品标准检验 收到样品后按现行
版药品标准检验 , 结果符合标准规定 ;进行人员 比
对 、仪器比对实验 ,确认实验结果 。
1
.
2 与不同企业的市售样品比对实验
1
.
2
.
1 进行对主成分的确认研究实验 , 采用高效液
相色谱法 ,结果齐二药样品与对 比样品主成分保留
时间均与亮菌甲素对照品保留时间一致 ,提示两厂
产品主成分 (亮菌甲素 )一致 。
1
.
2
.
2 扩展现行版药 l甘.标准中紫外分光光度鉴别
法 ,结果两厂紫外扫描图谱有差异 ,提示两厂生产工
艺或处方不同 。
1
.
2
.
3 进行急性毒性预试验 , 研究结果表明 ,齐二
药的亮菌甲素注射液毒性比对比的样品大 。
1
.
3 对处方中辅料的研究实验 了解样品处方中
含 : 主成分 (亮菌甲素 ) 、 聚 山梨酚 80 、 丙二醇 、 聚乙
二醇 4 0 0 、硫脉及拘椽酸 ;查找 国内外文献 , 获悉处
方中的聚乙二醇 40 有肾毒性报导 。
1
.
3
.
1 按处方中辅料配比成模拟空 白样品进行急
性毒性预试验 , 研究结果表明 , 聚乙二醇 4 0 有毒
作者 er l : ( 0 2 0 ) 8 10 9 2 7 0 0 : E 一 m a i l : lu o z h u ; , y a @ s i n a · e o m
DOI : 10. 16155 /j . 0254 -1793. 2008. 07. 052
药物分析杂志 C h in J p h a r m A n a l 2 00 5 , 2 5 ( 7 ) 一 1 1 9 1 一
性 ,但不明显 。
1
.
3
.
2 查阅近 三年广东省注射剂新药注册档案资
料 ,结果是 , 申报的 25 1 个品种的注射剂中只有 4 个
品种的辅料用到聚乙二醇 4 0 , 提示 可能与聚 乙二
醇 4 0 0 的毒性有关 。
1
.
3
.
3 网上查阅获悉 , 聚 乙二醇 40 0 的国内外药
品标准中均需控制的有关物质 “ 二甘醇 ” 是美国在
20 世纪初 “ 磺胺事件 ” 的元凶 ,其病症与此次不良反
应事件相吻合 。
1
.
4 检测二甘醇
1
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4
.
1 采用气相色谱法测定样品 中二 甘醇含量 ,
结果表明 , 齐二药产 品含二甘醇 ,不含丙二醇 ;对 比
样品含丙二醇 ,不含二甘醇 ;进行人员 比对及仪器比
对 , 再次用同一气相色谱法测定齐二药样品中二甘
醇含量 , 结果确认样品中含 30 % 二甘醇 , 不 含丙二
醇 。
1
.
4
.
2 采用 红外分光光度法 ,测 出齐二药样品红
外图潜特征峰与二甘醇试剂红外吸收峰相似 。
1
.
4
.
3 气 一 质联用法结果确认出现临床严重不 良
反应的齐二药亮菌甲素注射液中含二甘醇 。
2 应急检验过程的科学意义分析
样品检验过程扣人心弦 , 检验人员秉承保证患
者使用安全药的强烈责任感 , 去伪存真 ,及时准确发
现 了该生产企业的违法行为 。 此事件充分显示历经
半个多世纪的不懈努力 , 我国药品检验 _ [ 作 已经具
备了独立分析问题药品 、准确发现问题的能力 ,这包
含常规检验 、综合分析 、精确分析 、科学结论的能力 。
2
.
1 常规检验
自新中国建 亿以来 ,我国建立 了适合国情的药
品检验队伍 ,形成了一套药品检验制度 ,建设了较为
齐备的药品检验硬件 , 能够及时对上市或拟上市药
品进行常规检验的能力 。 其 目的是通过按标准检验
发现药品质量问题 , 内容包括 :
2
.
1
.
1 确认现行版药品标准 接受应急检验任务
后需做的第一件事 , 就是查出现行版药品标准并进
行确认 ,尽量了解质量标准的沿革 。
2
.
1
.
2 解读已确认的药品标准 确认标准后 , 要
对标准进行解读 , 了解标准中每一项的意义 ,尤其是
对与药品不 良反应相关的检测项 目了解 , 以及检验
操作时的注意点 。
2
.
1
.
3 按确认的药品标准检验 按标准检验时要
特别关注重点检测内容 , 并同时进行人员比对和仪
器比对试验 , 以评价所测得结果的符合性和仪器的
适用性 ,确保检验结果的质量可靠 。
常规检验一般会出现三种结果 : 一是符合标准
规定 ;二是个别项目不符合标准规定 ,但此项 目与临
床不 良反应不相关 ;三是个别项 目不符合标准规定 ,
且此项目与临床不 良反应相关 。 第三种结果至关重
要 , 否则就要进人下而 的综合分析阶段并进行进一
步的实验研究 。
在此应急检验事件中 ,我所检验送检样品后得
出其符合审批的药品质量标准要求的结果 , 属 卜述
的第一种情况 。 基于常规检验结果 , 并鉴于该品发
生了严重的异常临床反应 ,提示 出现的不是简单的
劣药问题 , 即不仅是一般质量好坏的问题 ,而可能是
假药问题 。
2
.
2 综合分析
综合分析在研究 、分析问题药品过程中是解决
问题的关键 , 可 以迅速锁定 目标 。 综合分析的内容
包括 :
2
.
2
.
1 对现行版药品标准进行再评价 对疑有问
题药品的临床不良反应进行分析 , 对现行版药品标
准进行再评价 ,增加研究试验项 目 。
2
.
2
.
2 设计初步研究试验方案并实施 设计方案
及实施时应考虑 : 药品的固有质量 ( 包括工艺 ) 可能
发生改变 ,应同时采用固有质量相同或相似的药品
进行对比试验 。 由于制订药品标准的安全性和有效
性的基础是根据处方及生产工艺 , 如果 「艺作 了改
变 ,该品种规格的质量标准在原则上是不适用 一 r , 应
作相应修订并及时上报 。 曾有报导某年某医院病人
输液时发生死亡事故 ,所用药品按国家药品标准进
行检验是完全合格的 ,进一步分析原因是该医院用
了氯化钠化学试剂配制注射剂 , 因该化学试剂中含
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+ + 盐而造成输液中含大量氯化钡 ;另也有报导生
产企业为了满足药品标准中非水滴定测 定含量 的方
法 ,加人了其他物质替代活性成分 , 造成临床出现严
重不 良反应的例子 。 这些案例都说明 了由于处方工
艺发生了改变 ,使药品在符合药品标准的情况下还
是出现了药品质量问题 ,我们不能简单地认为药品
标准不能做到质量可控 , 因为包括处方工艺在内的
药品的固有质量已经发生改变 , 原药品标准已不适
合此 “ 新 ” 的品种 , 因而 , 在研究实验过程要采用另
一固有质量相同或相似而又未发现如此不良反应的
药品进行比对 , 以确定药品是否已经 “ 变种 ” 。
研究实验项 目的设计应考虑 , 一 是采用专属性
更高的实验方法确定主成分 , 二是对现行版药品标
准的扩展应用 , 如可把现行版药品标准的单点紫外
鉴别扩展为波段扫描比较等 ; 三是针对临床出现的
不良反应进行动物实验研究 ,如急性毒性试验等 ;通
过这些研究可能得到三种结果 , 一是主成分发生了
改变 ,二是处方工艺发生了改变 , 三是临床上出现的
不良反应与药品质量有关 。 在第三种结果得到确认
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情况下 ,如主成分与对比药品一样 ,如对比药品无此
不良反应 , 则可判断主成分不是引起不良反应的原
因 ;如主成分发生了改变 ,则应采用结构确证的方法
对`主药进行定性研究 , 并取结果与不 良反应进行对
应分析 ;如是处方工艺发生了改变 ,则应按下一步骤
进行试验研究查找药品质量问题 。 齐二药案例就是
主成分没变而处方工艺改变了 。
2
.
2
.
3 设计对辅料的试验研究方案并实施 对药
物处方工艺的试验研究包含了对工艺的调研了解及
对辅料的试验研究 ,在排除 了工艺因素引起的药品
质量问题的情况下 ,就要对辅料进行试验研究 , 在这
一步中 ,首先要 了解药品所用辅料 , 并查阅文献 , 找
出与不良反应可能的相关辅料 ,取此辅料按处方配
比进行与不良反应对应的动物实验以确认辅料的毒
性 ,并查阅此辅料的检验标准并进行解读 ,特别关注
标准中对相关物质的控制 , 以找出产生不 良反应的
可能原因 ,针对此辅料及其相关物质进行专属性高
的试验研究 。
在齐二药案例中 ,我们就是通过国外文献 ￡’ 一 ” ,
查阅到处方中聚乙二醇具有临床出现的肾毒性报
导 ,在国外已经有警告 : 19 59 年美国 32 例患者中的
6 例因静脉注射含聚 乙二醇的硝基吠喃妥因注射液
出现了肾毒性 , 症状为急性肾小管坏死 ( A T N ) , 此
后 , F D A 组织了一项 P E以o 的慢性毒性研究 , 发现
家兔在 5 周内静脉注射 P E 4G 0 ,可 以导致肾小管表
皮的云状肿胀 ( e l o u d y s w e l l i n g o f t h 。 r e n a l t u b u l a r
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、 血尿素浓度升高 、有些动物因此死亡 。
因此 , F D A 一直严格限制 P E lG o o 以下 的 PE C 作
为增溶辅料用 于静脉注射 , 以防止肾毒性 。 这一发
现为以后所有的实验奠定了成功的基础 。 我们对聚
乙二醇 4 0 的检验标准进行了解读 ,标准中采用气
相色谱法控制有关物质 “ 二甘醇 ” , 而又从资料查阅
到二甘醇是美国在 20 世纪初 “ 磺胺事件 ” 的元凶 ,
其病症与此次不良反应事件极度吻合 ;从而高度怀
疑其是此次药品质量事件的原因 ,一下把整个实验
关注点集中到二甘醇上 。 由此 , 我们设计 了采用气
相色谱法测定样品中二甘醇含量 ,结果表明 ,齐二药
产品含二甘醇 。
2
.
3 精确分析
为 了让问题药品彻底现形 , 使结论经受科学检
验 。 我们采用气相色谱法测定样品中是否含有二甘
醇的同时 ,亦采用红外分光光度法进行对比分析 , 结
果测得齐二药样品红外图谱特征峰与二甘醇试剂红
外吸收峰相似 ;此两个专属性高的实验方法均初步
确认了样品中含有二甘醇 , 为保证结果的符合性和
仪器的适用性 ,我们又进行了人员比对及仪器比对 ,
再次用同一气相色谱法测定齐二药样品中二甘醇含
量 ,结果确认样品中含 30 % 二甘醇 。
此后 , 我们采用气质联用手段确定了送检样品
中不含丙二醇而含有二甘醇的事实 。
精确分析是通过现代分析手段 ,使有疑样品中
的问题现形的重要技术 ,经此分析可以使结论科学 、
准确 。 本所药品检验的硬件 、 软件为齐二药假药事
件的迅速破解奠定了基础 。
2
.
4 科学结论
在确认 了齐二药事件的问题元凶后 ,我们及时 、
准确向相关部门上报了检测报告 , 由于报告数据详
实 、论据准确 , 为上级和相关部门迅速处理该事件赢
得了宝贵时间 。
3 应急检验绩效体现
按以上所述 ,我们查出了齐二药亮菌甲素注射
液质量事故的原因是样品中含有 30 % 的二甘醇 ,该
成绩令我们欣慰 。 但查出了毒害根源后 ,为了迅速
控制毒害的漫延以令危害影响降至最低 ,就要求我
们应尽快找到另一目标物一一被替代品 。 所以还有
一件值得关注的事 , 就是相关部门很快就对企业产
品含有二甘醇的事实进行了成功取证 , 同时全国范
围内很快就有针对性地控制了齐二药生产的含丙二
醇辅料的产品 ,高效率地控制了相关药品的危害 ,此
与我们在查 出齐二药样品中含有二甘醇后 , 又进一
步研究验证了是用二甘醇替代了丙二醇有关 。
当检出齐二药亮菌甲素注射中含有二甘醇量高
达 30 % 时 ,我们马上就意识到此二甘醇绝对不只是
聚乙二醇 40 的副产物了 ,而可能是替代了处方中
的某个辅料 ,有四个原因令我们推断被替代品有可
能是丙二醇 。 一是在我们向相关部门了解辅料检验
情况时得知 , 检验的辅料中有两种辅料已非该产品
生产时的辅料 ,而其中一种是丙二醇 ;二是处方中各
种辅料只有丙二醇性状与二甘醇高度相似 ;三是企
业提供的处方中丙二醇的量正好与查出的二甘醇量
相同 ; 四是查资料获悉 1 998 年春发生在印度德里引
起 3 名儿童服用祛痰剂后死亡的药害事件就是因
为药品生产商为多赚钱 , 以廉价的二甘醇来代替载
色剂丙二醇所致 ;由此 ,我们在实验时加人了对丙二
醇含量的检验 ,结果确证了我们的推断 。
4 结论
我所在接受了要对上述疑出现质量事故的药品
进行应急检验的任务后 , 从收到省食品药品监督管
理局稽查分局送来的样品 ,至检出齐二药生产的亮
菌甲素注射液中含有二甘醇 , 而处方中应含的辅料
丙二醇却未检出 ,仅仅用了 5 天时间。 我所在未能
索取到齐二药生产该产品的原辅料的情况下迅速查
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明 了药品质量问题 , 而同样 由二甘醇引起的药害事
件 , 美国用了近两个月 , 海地用了几年时间才查出。
这一结果为卫生部门有效拯救受害病人赢得了宝贵
的时间 ,也为国家食品药品监督管理局判定该药为
假药和在全国范围内封杀该企业的产品提供了直接
依据 。 这件事成为了 2 0 06 年中国医药科技十大新
闻之一— “ 科学技术在食品药品安全事件检测和处理中发扬支撑作用 。 在 “ 齐二药 ” 等事件的发现
和处理中 ,科技工作者提供了重要的科学依据 ,发挥
了重要的作用 。
齐二药事件的及时 、 准确查处 , 显示了我国药
检系统的工作作风和效率 。 从该事件 的及时处理
中我们深切体会到我们应在处理问题药品时建立
一套合理 的程序 , 只有这样问题样 品的处理才会
迅速 、准确 。
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