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黄荆子乙酸乙酯提取物体内外对胃癌SGC-7901细胞作用的研究



全 文 :黄荆子乙酸乙酯提取物体内外对胃癌 SGC-7901细胞作用的研究
韩家凯 1 ,焦东晓2 ,曹建国 3 ,封 萍 1 ,刘新福1 ,庄英帜 1
(南华大学 1.附属第一医院肿瘤内科 , 2.附属第一医院肿瘤外科 , 3.肿瘤研究所 ,湖南 衡阳 421001)
收稿日期:2008-09-05,修回日期:2008-10-08
作者简介:韩家凯(1982-), 女, 硕士生, 研究方向:肿瘤的化学治
疗 , Tel:0734-8279059, E-mail:flyingsnow-@163.com;
庄英帜(1953-), 女, 教授 ,主任医师 ,硕士生导师 , 研究
方向:肿瘤的化学治疗 ,通讯作者 , Tel:0734-8279059
中国图书分类号:R284.1;R329.24;R329.25;R735.202.2;
R735.205.31;R979.1
文献标识码:A 文章编号:1001-1978(2008)12-1652-05
摘要:目的 研究黄荆子乙酸乙酯提取物(EVn-50)在体内
外对人胃癌 SGC-7901细胞的作用。方法 细胞计数法检测
EVn-50对人胃癌 SGC-7901细胞生长增殖的抑制作用 , 并绘
制细胞生长曲线;平板克隆试验测定细胞集落形成率;建立
SGC-7901裸鼠异种移植瘤模型 ,绘制移植瘤生长曲线 , 计算
经 EVn-50治疗后的肿瘤抑制率;光镜和电镜观察肿瘤组织
病理变化。结果 在体外 , 1、 10、 100 mg· L-1的 EVn-50均
能抑制人胃癌 SGC-7901细胞生长和增殖 , 呈浓度和时间依
赖性;与对照组比较 ,细胞集落形成率明显下降(P<0.05);
在体内 , EVn-50能够抑制 SGC-7901细胞裸鼠异种移植瘤生
长 , 5、10、20 mg· kg-1的 EVn-50对移植瘤的瘤重抑制率分
别为 32%、43%和 56%,且呈浓度依赖性;病理学观察结果 ,
EVn-50可引起 SGC-7901细胞坏死 , 诱导 SGC-7901细胞凋
亡。结论 EVn-50在体内外均可抑制 SGC-7901细胞生长
和增殖 , 并在体内诱导其凋亡。
关键词:胃癌;黄荆子;黄荆子乙酸乙酯提取物;移植瘤
  黄荆子乙酸乙酯提取物(theextractfromsemen
viticisnegundowithacetoactate, EVn-50)是从黄荆
(VitexnegundoL.)果实黄荆子(SemenViticisnegun-
do)中提取的一种黄酮类化合物 。 Diaz等 [ 1]报道 ,
从黄荆子中得到的黄酮类化合物如紫花牡荆素对多
种肿瘤细胞有细胞毒作用。我们前期研究表明 [ 2]
EVn-50在体内外对人乳腺癌 MCF-7细胞的增殖和
生长具有较强的抑制作用 。为了进一步探讨其抗肿
瘤活性 ,本研究对 EVn-50进行了体外及体内抗人
胃癌 SGC-7901细胞活性测定 。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 药物和试剂 EVn-50由中南大学药学院提
供;丝裂霉素(MMC)由浙江海正药业股份有限公司
生产(批号:051104);PRMI1640培养基购于美国
Gibco公司;新生牛血清购于杭州四季青生物工程
材料有限公司;甲基亚砜(DMSO)为美国 Amresco
公司产品;Giemsa染色剂为上海试剂三厂生产 。
1.1.2 细胞与细胞培养 人胃癌 SGC-7901细胞系
购于中国典型培养物保藏中心 (中国武汉市),用
10%小牛血清(FCS)的 RPMI1640培养基培养 , 2 ~
3d传代 1次 ,取对数生长期细胞用于实验。
1.1.3 实验动物 突变系 SPF级 Balb/c-nu♂小
鼠 25只 , 6 ~ 7 wk,体重 18 ~ 23 g,购于中国药品生
物制品检定所 〔合格证号码:京质字 0052997;许可
证编号:SCXK(京)2005-0004〕,自由给予无菌水和
饲料 ,饲养于百级无菌室中 ,饲料 ,饮水 ,垫料 ,笼具
均经高压蒸汽灭菌后使用。
1.2 方法
1.2.1 台盼蓝活细胞拒染法检测 取对数生长的
人胃癌 SGC-7901细胞以 1×107 · L-1的密度接种
于 24孔培养板孔中 ,分为 6组:未经处理的空白对
照组 ,溶媒对照组(0.02% DMSO), 1、10、100 mg·
L-1 EVn-50实验组 , 1.0 mg· L-1 MMC阳性对照
组 ,每组设 3个复孔 ,分别温孵 24、48、72、96 h后 ,
用 0.125%胰酶消化细胞 , 4%台盼蓝染色 ,用血球
计数板于倒置显微镜下计活细胞数 ,每次计数重复
3次 ,绘制细胞生长曲线 ,计算细胞增殖抑制率:细
胞生长抑制率 /% =(1-实验组平均活细胞数 /未
加药对照组平均活细胞数)×100%。
1.2.2 平板克隆试验  取对数生长期的人胃癌
SGC-7901细胞以每孔 0.5 ×103 个细胞接种于 24
孔培养板 ,分别加入含体积分数为 0.1的胎牛血清
的培养基 1 ml,培养 4 ~ 6 h,待细胞贴壁后 ,分为 6
组加入药物:未经处理的空白对照组 ,溶媒对照组
(0.02% DMSO), 1、10、 100 mg· L-1 EVn-50实验
组 , 1.0mg· L-1 MMC阳性对照组 ,每组设 3个复
孔 ,置 37℃, 5% CO2及饱和湿度培养箱中培养 , 10
d后终止培养 ,经甲醇固定后 ,以 Giemsa染色 ,显微
镜下计数大于 50个细胞的克隆数 ,计算克隆形成
率:克隆形成率 /% =(克隆数 /接种细胞数 )×
100%。
1.2.3 动物模型与药物处理 将对数生长期的人
·1652· 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2008Dec;24(12):1652 ~ 6
胃癌 SGC-7901细胞经胰蛋白酶消化后 ,制备成 1×
10
7· L-1的细胞悬液接种于裸鼠背部皮下 , 0.2 ml/
只 ,待移植瘤体积达 300 mm3以上时 ,按瘤体积和
体重均衡原则随机分为 5组 ,每组 5只。 ①对照
组 ,生理盐水 〔NS, 0.1 ml·(10g)-1〕;②丝裂霉素
(MMC, 1 mg· kg-1)组;③ EVn-50低剂量(5 mg·
kg-1)组;④ EVn-50中剂量(10 mg· kg-1)组;⑤
EVn-50高剂量(20 mg· kg-1)组 ,以上各组均采用
隔天腹腔注射给药 ,共计 7次 ,末次给药 48 h后 ,检
测各项指标 。
1.2.4 绘制移植瘤生长曲线 每天观察裸鼠的生
存状况 ,给药期间每 4 d用游标卡尺测量移植瘤最
长径(L)和最短径 (W), 按通用公式计算瘤体积
(V):V=L×W2 ×0.52,根据各组肿瘤体积的均数值
绘制移植瘤生长曲线 。
1.2.5 计算瘤重抑制率 末次给药 48 h后 ,采用
颈椎脱臼法处死裸小鼠 ,切除移植瘤 ,用皿式电子分
析天平称量瘤重 ,计算瘤重抑制率:瘤重抑制率 /%
=(1 -实验组瘤重均值 /对照组瘤重均值 )×
100%。
1.2.6 病理学观察  移植瘤组织取出后 , 置于
10%福尔马林溶液中固定 ,常规脱水 ,用二甲苯透明
组织块 ,石蜡包埋 ,切片 , HE染色;取移植瘤组织迅
速投入 4℃预冷的 4%戊二醛固定 , 1%锇酸后固定 ,
乙醇梯度脱水 ,环氧树脂包埋 ,超薄切片 ,醋酸铀 、柠
檬酸铅双染色 ,在 H-7500型透射电镜下观察 。
1.3 统计学处理 计量资料数据用 x±s表示 ,采
用 SPSSWindows13.0软件 ,单向方差分析 (One-
wayANOVA)进行样本均数间多重比较。
2 结果
2.1 EVn-50对 SGC-7901细胞增殖的影响 SGC-
7901细胞经不同浓度的 EVn-50作用 48 h后 ,细胞
增殖均受到不同程度的抑制 ,并呈剂量依赖性 , 1、
10、100 mg· L-1 EVn-50和 MMC对人胃癌 SGC-
7901细胞增殖抑制率分别为 15.91%、 34.09%、
52.27%和 56.82%;细胞生长曲线同样显示 EVn-50
可抑制细胞的生长 ,并呈剂量及时间依赖性(见 Fig
1)。
2.2 EVn-50对人胃癌 SGC-7901细胞集落形成的
影响 经 1、10、100 mg· L-1的 EVn-50作用后 ,随
EVn-50浓度的升高 , SGC-7901细胞克隆形成数逐
渐减少 ,克隆形成率逐渐下降 ,明显低于空白对照
组 ,高于 1.0 mg·L-1 MMC阳性对照组(P<0.05,
Fig2, Tab1)。
Fig1 ThegrowthofSGC-7901celculturedwithdrugsfor
differenttime( x±s, n=3)
  **P<0.01vsthoseofcontrolgroup
Fig2 TheefectofEVn-50onColonyformationofSGC-7901
cell( x±s, n=3)
  **P<0.01vsthoseofcontrolgroup
Tab1 Effectofdifferentdrugsonthecolonyformation
ofSGC-7901cell( x±s, n=3)
Group Dose/mg· L-1
Colonyformation
rate/%
Inhibitoryrateof
colonyformation/%
Control - 26.4 -
DMSO 0.02% 25.6 3.03
MMC 1.0 5.2** 80.3
EVn-50 1.0 21.4** 18.94
10.0 15** 43.18
100.0 7.6** 71.21
  **P<0.01vscontrolgroup(NS)
2.3 EVn-50对荷瘤裸鼠移植瘤生长曲线的影响 
对照组与 MMC和 5、10、20 mg· kg-1 EVn-50各组
的肿瘤体积差异均有显著性(P<0.01, P<0.05),
EVn-50对人胃癌 SGC-7901裸鼠异种移植瘤生长的
抑制作用呈剂量和时间依赖性(见 Fig3)。
·1653·中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2008 Dec;24(12)
Tab2 Theefectofdiferentdrugsonthetransplantationtumorweight( x±s, n=5)
Group Dose/mg· kg-1 Bodyweight/gBefore After Tumorweight/mg Inhibitoryrate/%
NS - 22.21±2.13 22.53±2.30 2880±1021 -
MMC 1.0 21.57±2.24 14.50±1.13** 935±218** 68
EVn-50 5.0 20.81±2.01 20.31±3.41 1959±380* 32
10.0 21.57±1.89 21.34±0.66 1645±421** 43
20.0 22.28±2.45 22.73±1.05 1273±481** 56
  *P<0.05, **P<0.01 vscontrolgroup(NS)
Fig3 Thetransplanttumorgrowthcurveineachgroup( x±s)
  *P<0.05, **P<0.01 vscontrolgroup(NS)
2.4 EVn-50对荷瘤裸鼠体重的影响 用药期间 ,
SGC-7901裸鼠异种移植瘤模型中 , MMC组裸鼠体
重下降 32.76%(P<0.01),见 Tab2,逐渐出现精神
不振 、活动减少 、身体青紫等表现 。对照组和 EVn-
50各组间裸鼠体重变化无差异 ,一般情况较好 ,提
示 EVn-50对裸鼠无明显毒性表现。
2.5 EVn-50对荷瘤裸鼠瘤重和抑瘤率的影响 各
用药组瘤重明显低于对照组 (P<0.05), MMC及
EVn-50(5、10、20 mg· kg-1)各给药组平均抑瘤率
分别为 68%、32%、43%和 56%(见 Tab2)。
2.6 移植瘤组织的病理形态学观察 光镜下观察
各组癌细胞核大深染 ,呈圆形 、椭圆形 、不规则形 ,部
分可见核仁 ,胞质微透明 ,较多嗜酸性颗粒。 NS对
照组瘤细胞排列成条索状 ,甚至实心团状结构 ,可见
明显的病理性核分裂象 。 EVn-50高剂量组可见清
晰的腺管状结构 ,并可见大片坏死 。裸鼠移植瘤
HE染色如 Fig4所示。
  透射电镜观察显示 , EVn-50高剂量组凋亡细
胞较 NS对照组明显增多 ,胞质内染色体固缩 ,聚集
于核膜下 ,呈境界分明的颗粒块状 ,部分细胞核膜溶
解消失 ,核仁消失 ,癌细胞内质网 、线粒体不同程度
肿胀或破坏 ,核膜与胞膜破裂 ,可见凋亡细胞和凋亡
小体 ,亦可见到细胞壁破裂 、细胞坏死脱落的碎片及
细胞自溶的坏死现象 。
Fig4 Thetumortissueofhumangastriccarcinoma
innudemice(HE×400)
  A:Controlgroup;B:EVn-50 20mg· kg-1 group
3 讨论
  胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤 ,其发病
率和死亡率居高不下。为胃癌治疗寻找高效低毒的
植物提取药 ,已成为当前的研究热点 。多种植物提
取物如二烯丙基二硫 [ 3] 、苦参素 [ 4]等对人胃癌细胞
的作用已被证实。本实验应用体内外实验综合评价
黄荆子乙酸乙酯提取物对人胃癌 SGC-7901细胞抑
制作用 ,试图为临床治疗胃癌新药开发研究提供实
验依据。
  黄荆为被子植物马鞭草科的牡荆属植物 ,生于
向阳山地 ,分布长江流域及南部各省 。黄荆子是黄
荆的果实 ,质坚硬 ,味辛 、苦 ,性温。具有祛风解表 、
化痰止咳 、理气止痛的功效 [ 5] 。黄荆子的化学成分
研究主要集中在黄酮类化合物 、二萜类化合物和木
脂素类化合物 。代表性的黄酮类化合物包括:紫花
牡荆素 、木犀草素 、艾香素和异荭草素等 。 Kobay-
akawa、Massateru等分别发现紫花牡荆素对人口腔
鳞癌 KB细胞 、人肺癌 PC-12细胞和人结肠癌
HCT116细胞具有生长抑制作用[ 6, 7] 。此外 ,黄荆子
中分离获得的木脂素具有酪氨酸激酶抑制活性 [ 8] ;
黄酮化合物具有微弱雌激素样作用和抗雄激素作
用[ 9] 。在这些研究成果的启示下 ,我们提出了黄荆
子中存在抗肿瘤有效部分或活性成分 ,并运用现代
天然植物化学技术提取了 6种黄荆子提取物 。前期
研究结果显示 ,不同提取方式获得的 6种黄荆子提
取物对人乳腺癌 MCF-7细胞的增殖活性具有不同
程度的抑制作用 ,以黄荆子乙酸乙酯提取物(EVn-
50)作用最强 ,其 IC50值为 0.89 mg· L-1 ,其作用效
·1654· 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2008 Dec;24(12)
价强度接近常规化疗药紫杉醇(IC50值为 0.81 mg·
L-1)[ 2] 。
  为了证实 EVn-50对人胃癌 SGC-7901细胞是
否有直接的抑制作用 ,在体外实验中采用活细胞计
数法与平板克隆试验观察了不同浓度的 EVn-50对
人胃癌细胞增殖的影响。活细胞计数法显示 EVn-
50 1、10、100 mg· L-1均能抑制 SGC-7901细胞生长
和增殖 ,且呈剂量与时间依赖性;平板克隆试验可见
EVn-50 1、10、100 mg· L-1处理条件下的 SGC-7901
细胞集落形成能力明显下降 ,集落抑制率分别为
18.94%、43.18%、71.21%、80.3%。两种方法均表
明在体外 EVn-50可以抑制人胃癌 SGC-7901细胞
增殖 ,而且抑制作用随 EVn-50浓度的增高而增强 ,
呈剂量依赖关系(P<0.01)。为进一步评价 EVn-
50对人胃癌细胞的抑制作用 , 本研究通过建立
SGC-7901裸鼠异种移植瘤模型 ,观察 EVn-50对裸
鼠移植瘤生长的抑制作用。结果显示 ,与对照组比
较 ,低 、中 、高剂量的 EVn-50均能有效地抑制裸鼠
移植瘤的生长 ,而且高剂量组抑瘤率明显大于低剂
量组(P<0.05)。此结果与体外实验一致 ,均说明
EVn-50具有抑制人胃癌细胞生长和增殖的作用。
  凋亡是肿瘤发生发展中的一个重要因素 ,在恶
性肿瘤中 ,细胞凋亡的比例明显降低 ,诱导肿瘤细胞
凋亡 ,可抑制肿瘤的发生发展。光镜结果显示 EVn-
50高剂量组肿瘤组织坏死较 NS对照组明显增多 。
电镜观察结果表明 , EVn-50高剂量组细胞核内异染
色质浓缩 ,边集 ,可见凋亡细胞和细胞壁破裂 、细胞
坏死脱落的碎片及细胞自溶的坏死现象 ,提示 EVn-
50可诱导 SGC-7901细胞凋亡 ,并可引起部分 SGC-
7901细胞坏死 ,其作用机制将作进一步研究。
  综上所述 ,黄荆子乙酸乙酯提取物 EVn-50在
体内外均能抑制人胃癌 SGC-7901细胞增殖 ,且在
本实验给药剂量下 ,其毒性反应不明显 ,因此是一种
极具潜力的人胃癌治疗候选药物 ,但其体内具体的
抗肿瘤作用机制 、药代动力学等方面尚需进一步研
究 ,为广泛开辟其临床应用提供实验依据 。
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Effectsoftheextractfromsemenviticisnegundowithacetoactate
onhumangastriccarcinomaSGC-7901celinvitroandinvivo
HANJia-kai1 , JIAODong-xiao1 , CAOJian-guo2 , FINGPing1 , LIUXin-fu1 , ZHUANGYing-zhi1
(1.TheFirstAffiliatedHospitalofNanhuaUniversity;
2.CancerResearchInstituteofNanhuaUniversity, HengyangHunan 421001, China)
Abstract:Aim TostudytheefectsofEVn-50 on humangastriccarcinomaSGC-7901celsinvitroandin
·1655·中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2008 Dec;24(12)
vivo.Methods HumangastriccarcinomaSGC-7901
celswereculturedinvitro.Theinhibitoryrateofcels
wasdeterminedbycelcountingandthecelgrowth
curvewasmade.Platecloneformationassaywascar-
riedouttodetectthephenotypesofcolonyformation.
Trailofhumangastriccarcinomaxenograftsinnude
mousemodelwasusedtodrawthetransplanttumor
growthcurveandtestinhibitionrateofEVn-50 onhu-
mangastriccarcinoma.Thehistopathologicalchanges
wereobservedbylightmicroscopyandelectronmicros-
copy.Results Invitro, EVn-50 at1, 10, 100 mg·
L-1 inhibitedthegrowthandproliferationofSGC-7901
celsinadose-dependentmannerandatime-depend-
entmanner;Thecolony-formingratewasreduceddras-
ticalycomparedwithcontrolgroup(P<0.05).Invi-
vo, EVn-50 inhibitedthexenograftgrowthofSGC-7901
innudemice, inadose-dependentmanner.Thetumor
weightinhibitoryrateofEVn-50at5, 10, 20 mg·kg-1
was32%, 43%, 56% respectively, inadose-depend-
entmanner.Thepathologicalalterationswereob-
served.InEVn-50 groups, degreesofnecrosisin
tumortissuesweremarkedlyincreasedrespectively
comparedwiththemodelgroupandcelapoptosis
couldbeobserved.Conclusion EVn-50 cansignifi-
cantlyinhibitthegrowthandproliferationofgastric
carcinomacelsSGC-7901 invitroandinvivo, andin-
duceapoptosisofSGC-7901celsinvivo.
Keywords:gastriccarcinoma;semenviticisnegundo;
theextractfromsemenviticisnegundowithacetoace-
tate;xenograft
白藜芦醇对 SGC-7901肿瘤细胞增殖的影响
阮圣仁 1, 2 ,张秀娟 1, 2 ,安 鹏 1, 2 ,季宇彬 1, 2
(哈尔滨商业大学 1.生命科学与环境科学研究中心 , 2.药物研究所博士后科研工作站 ,
国家抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心 , 黑龙江 哈尔滨 150076)
中国图书分类号:R284.1;R329.24;R 329.28;R73-351;
R735.202.2
文献标识码:A 文章编号:1001-1978(2008)12-1656-04
摘要:目的 研究白藜芦醇(Res)对 SGC-7901肿瘤细胞增
殖的影响。方法 MTT法测定 Res对 SGC-7901细胞抑制
率;流式细胞仪检测 Res对肿瘤细胞凋亡和肿瘤细胞周期的
影响;荧光显微镜从形态学鉴定肿瘤细胞凋亡。结果 Res
明显抑制肿瘤细胞的增殖 , 且呈一定剂量依赖关系 , 其 IC50
为 164.69 μmol· L-1 , 当 Res剂量为 44、88、 176 μmol· L-1
时 , 肿瘤细胞的抑制率为:29.693%、33.986%、85.634%;此
外 , 肿瘤细胞周期 G1期细胞的比例减少 , S期细胞的比例增
加 , G
2
/M期减小;通过形态学观察发现 , 随着 Res剂量的增
加 , 镜下凋亡细胞比例逐渐增加 , 肿瘤细胞的核质比减小 , 细
胞核高度固缩 , 染色程度加深 , 凋亡小体的数量不断增加。
结论 Res明显抑制 SGC-7901细胞的增殖且诱导其凋亡。
收稿日期:2008-08-07,修回日期:2008-09-29
基金项目:黑龙江省自然科学基金资助项目(NoC200604);黑龙江
省研究生创新规划项目资助课题 (NoYJSCX2008-
D82HSD)
作者简介:阮圣仁(1980-), 男 ,硕士生 ,研究方向:肿瘤药理学 , E-
mail:rsr600@yahoo.com.cn;
张秀娟(1962-),女 ,博士 ,教授 ,研究方向:肿瘤药理学 ,
通讯作者 , E-mail:zxj1717@yahoo.com.cn
关键词:Res;SGC-7901;细胞增殖;细胞周期
  白藜芦醇(resveratrol, Res)属非黄酮类多酚物
质 ,是植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时自身
分泌的一种植物抗毒素 , 已在 72种植物中被发
现[ 1] 。早期研究发现 , Res具有保护心血管 、抗病原
微生物和护肝等多种生物学作用 ,自从 Jang等 [ 2]于
1997年系统地报道了 Res的抗肿瘤作用后 ,迄今发
现他能抑制多种癌细胞的生长 ,包括胃癌 、肠癌 、乳
腺癌 、白血病等 , 但其作用机制仍未明确。本实验
旨在研究 Res对人胃腺癌 SGC-7901细胞增殖的影
响。
1 材料与方法
1.1 材料 人胃腺癌细胞(SGC-7901)由哈尔滨商
业大学药物研究所博士后科研工作站传代保种;白
藜芦醇(Res,纯度为 98%,分子量为 228.2)和 Ho-
echst33258购于 Sigma公司;RPMI1640培养基和
胰蛋白酶购于 Gibco;胎牛血清购于 Hyclone;PI购
于 Invitrodrion;SANYOMC0175型 CO2培养箱(日本
三洋公司);CLOUTEREPICS-XL流式细胞仪(美国
Beckman-Coulter公司);荧光显微镜(Leica公司);
·1656· 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2008Dec;24(12):1656 ~ 9