全 文 ：2 3 6
中 国 药 科 大 学 学 报
J ou n r al o fh Cin aPh
r a m ae e u ti c al U
n ive r si ty 19 9 1; 2 2 (4)
:2 3 6一 2 3 7
假蜜环菌甲素合成方法的改进
王尔华
(药物化学研究室 )
关镇词 假蜜环菌甲素 ; 3一乙酞一 5 一经甲基一 7一经基香豆素 ;利胆药
假蜜环菌甲素是从夜间发光的柳树朽木上
生长的蜜环菌培养液 中分离的荧光物质 , 化学
结构为 3一乙酞 基 一 5一轻 甲基 一 7一轻 基 一香 豆 素
( 班 ) 。该药兼有利胆 、 解痉 、 止痛 、 消炎等多种作
用 ,可单独用于治疗非严重梗阻型急性胆道感
染 ,其特点为起效快 、 活性高 、 剂量小 (注射一次
用量仅需 0 . 4一 0 . 8 m g ) 。它的水针 、 粉针与片剂
已上市川 ,商品名为亮菌 甲素 。
该药合成路线早有报道图 , 其中最关键的
中间体 3 , 5一二轻基苯甲醇 ( v ) ,文献报道有多
种合成方法 。 R ie m an n[ 3一 5〕先将经基硅烷化予以
保护再以 IL IA H ;还原 , 最后水解脱掉硅烷保护
基分离 出 ( V ) ; 或将 3 , 5一二轻基 苯 甲酸 甲酷
( l )节醚化 ( l ) , 以 L IA IH 4还原 ,再用 5写 P d /e
接触氢解脱节基得到 ( V ) 。 这两种方法都需价
格较贵的保 护基先行保护 , 还原后再经 dP / C
氢解脱除保护基 , 收率不高 ,成本 昂贵 。有人曾
试 图用 N a B H ; 或 K B H ` , 加或不加无水三氯化
铝 、 氯化锉以直接使 ( l )还原为 ( v ) ,均未获成
功 。文献介绍将 ( l ) 以碘化钾催化 ,氯节保护两
个轻基制备 ( l ) , 再以等摩尔比的四氢硼钾和
氯化铿在无水四氢吠喃中转化为四氢硼铿对醋
进行还原 , 再经 5 % dP / c 加压接触氢解脱除节
基 。 上述方法费时长 ,操作复杂 ,试剂品种多 ,成
本贵 。作者设计如下合成方法 :
O C H 3 C O O C H 3 C H Z O H
~ 八H A e百 ~ 一 U A c L汰
IH
咯
(e 2 H S ) 2 O H众 H
C O O C Z H S
C 2 H S O 一 C H = p _
~
一
C H
t 一 B u O N a 入斗万。一H O 一
~
、
O’ 一口
以价廉的乙配保护两个经基 , 以 IL IA H ;还原醋
基并同时脱掉保护基 , 反应时间特别短 (正交试
验 ) , 收率高 , 成本大大降低 ,操作简便 。
另外 , 侧链 乙氧甲叉乙酞乙酸乙醋按 日本
安田博幸报道困的方法 ,不但收率低 ( 54 % ) ,而
且需要大量乙醉催化 。作者改用无水氯化锌 (万
分之零点五 )催化 , 收率大幅率提高 ( 92 % ) , 成
本仅为文献方法的四分之一 。全部合成费用仅
为文献的三分之一 。
实验部分
温度计读数未经校正 : 元素分析仪为 C A R L D M o D -
收稿 日期 1 9 9 0一 1 0一 06
4期 王尔华 :假蜜环菌甲素合成方法的改进 2 3 7
110 6
,红外光谱仪为 州col et 5 sx o rF , K B r 压片 ; ’ H 核磁
共振仪为 EJ O卜xP g OQ , T M s 为内标 。
1
.
1 3
,
5
一二狡基苯甲酸 甲脂 ( l )
按文献川方法 ,加入 己烷带水予以改进 。将 3 , 5 一二
轻基苯甲酸 15 . 4 9 ( 0 . 1 mo l) , 甲醇 50 而 ,浓硫酸 Z ml , 己
烷 50 d ,装上分水器回流 s h , 以计算量碳酸钙处理 ,去
溶剂并重结晶得 ( l ) 1 6 . 2 9 ( 9 6 % ) , m p 1 6 4 oC ~ 1 6 5 ℃
(文献 [ 2: 7〕8 5 . 4% ; m p 1 6 1~ 1 6 4 oC ; 1 6 5 oC ) 。
1
.
2 3
,
5
一二 乙跳氧基苯甲酸甲醋 ( l ` )
将 1 6 . 8 9 ( l ) ( 0 . 1 m o l ) , 乙配 5 0 m一,浓硫酸 3 m l 温
热搅拌 3 h ,倾入水 中 ,滤取沉淀 , 用稀乙醇重结晶得
( l ` ) 2 2
.
7 9 ( 9 0% ) m P 6 1℃ ~ 6 1 . 5℃ 。 A n al C ,: H母。 C
5 7
.
2 5
,
H 续. 7 0 ;砒 q e 5 7 . 1 5 , H 4 . 5 0 ) 。红外光谱与文献
符合 。
1
,
3 3
,
5
一二狡基苯甲醉 ( v )
将 25 . 2 g r (0 . 1 m ol ) 、 四氢铿铝 10 9 ,无水乙醚
2 0 0 成 于室温搅拌 0 . s h ,再轻沸 0 . s h 。 回收出大部分
乙醚 ,加入碱液适量 ,倾出残留的上层醚液 (回收套用 ) ,
再以酸酸化后 ,于室温滤取沉淀 v , 以水重结晶得 n . 8
g ( 8 4% )
,
m p 1 8 7 ,C ~ 1 8 8℃ 。 [文献 [ 2 ]m p 1 7 8℃ ~ 2 8 0℃
( 5 0% ) ; 1 8 9℃ ~ 1 9 0 ,C ; 1 7 5 ,C 一 1 7 9 oC 〕。 A n a l C : H oo 3
C 6 0
.
1 2
,
H 5
.
8 5 (砒 q C 6 0 . 0 0 , H 5 . 7 5 ) 。
1
.
4 假蜜环菌甲素 ( vI )
将 14 g y ( o . l m o l ) 、 乙氧甲叉乙酞乙酸乙醋 13 9
( .0 1 m o l )
,叔丁醉 140 而 ,叔丁醇钠 9 . 6 9 于室温反应 10
m in
,过滤 ,加戴馏水溶解 , 以稀盐酸调至 p H 3 ,过滤 , 用
蒸馏水稀至 p H = 7 . 0 ,得 协 1 7 . 8 9 ( 7 6% ) , m p 2 5 3 ℃一
2 5 4 ℃ (分解 ) 。文献 [ 2〕 6 8 % 。 A n a l e , Z H ,。 o : e 6 1 . 6 0 , H
4
·
2 5 (R e q C 6 1
.
5 4 ; H 4
.
3 0 )
。 红外光谱 , ’ HN M R 与文献
一致 。
1
.
5 乙氧 甲 叉乙酞乙酸乙醋
将乙酞乙酸乙酷 1 3 0 8 ( 1 m o l ) ,原甲酸三乙酷 l 一5 . 2
g ( 1 m o l )
,无水氯化锌 6 . 5 m g , 乙配 9 . 1 5 混合回流 6 h ,
回收低沸物后 , 收集 1 3 0 c 一 1 4 0 ℃ / 一 3 3 k孙 得 1 7 2 . 5 9
( 9 2% )
,文献 [ 6〕 5 4 % 。
参 考 文 献
1 国家科学技术奖励工作办公室编 . 国家发明奖获奖项 目大
全 . 19 8 7 : 9 9
2 南京药物研究所等 . 亮菌甲素合成方法的研 究 . 药学学
报 , 1 9 79 ; 一心( 9 ) : 5 2 5
3 R e m` a n n E
.
N a t亩 If e h e po l y h y d r o x y s t i lbe n e , d j e s y n t es e v o n
o x y r es v e r a t r o l
, Pi盼 t a n n o l a n d r h a po n t ige n in . 2地艺r口如介。砚 乙劝 ,
1 9 7 0 ; 4 7
:
4 0 5 1
4 R e im an
n E
.
N a t仓r l i e h e s t i l比 n e , s y n res e v o n OP t y h y d r o x y s t i l -
be n e
. 月比几 19 7 1 ; 7 0 5 : 1 19
5 L igh t o w l
e r J E , a n d R y lan e e H
.
J S u bS t i t u t de d i h y d
r o x y be
n z o i e
a e id as P
O s s全b l e a n t i一 f n f万a m m a t o r y a g e h ts . J 月翻城 尸九万” 盆炭汉
19 6 3 ; 15
:
6 3 3
6 安 田 博 幸 . s t u d ies o n t h e s y n t h e s i s o f 4 , 5一 d i s u bs t i t u tde
ios x az
o les an d t h e i r e lae v 罗 rae e t i o n w i t h sod i u m e t h o x i d e 班 ,
S t r u e t u代 o f i s o x az o 】e e o m op u n d d e r i v de f r o m e t h y l Z-
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7 B r j k j n s h a w J H
, B r a比 e n A . yS 刀 ht es i s o f co m op un d s r e la tde t o
m o u ld m e at ob l i e P r团 u e t s . aP r t 1 . 3 , 5一 d i h y d r o x y 一 2 -
f o rm y lbe
n z o i e ac id an d 3
,
5
一d i h y d r o x y Ph t h a li e a e i d
.
J C加 , 己从月
19 4 2 ; 3 6 9
Im P r o v e d S y n t h e s i s o f A r m i l l a r i s i n A
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n g a n a l et r n a ti ve a n d e if
e i e n t m e th团 f o r t h e 讲 e aP r a t lon o f t h e k e y i n te r m e d ia t e , 5 -
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一 r es o r e i n a l b y li t h i u m a l u m in iu m h y d r id e r e d u e t i o n o f m e th y l 3
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