全 文 ：[ 基金项目] 广东省中医药局科研课题资助项目(编号:1060121)　[ 作者简介] 张筱英 , 女 , 主管药师 , 电话:13536179176 , E-m ail:hlcw yj t@
163.com
复方土牛膝口炎膜处方优化及工艺研究
张筱英1 ,莫明秀1 ,梁德荣1 ,蒋三元2 　(1.江门市新会区人民医院药剂科 ,广东 江门 529100;2.江门市新会区中医院药
剂科 ,广东 江门 529100)
[ 摘要] 　目的:优选复方土牛膝缓释口炎膜的最佳配方和制备工艺 , 研制复方土牛膝缓释口炎膜 , 为临床提供一种缓释 、高
效 、安全 、方便的口腔用药新制剂。方法:以综合评分参数为指标 , 对相关参数的实验数据进行权重分析和设置 , 经归一化处
理后 ,运用正交试验法 , 筛选出药膜最佳配方及制备工艺。结果:复方土牛膝缓释口炎膜的最佳配方为 CP934p-H PMC(1∶3),
甘油的加入量 2%, 膜料 pH 5.8 ,聚山梨醇酯的加入量0.3%。结论:方法可靠 ,药膜最佳配方合理 , 制备工艺简单 ,性质稳定。
[ 关键词] 　复方土牛膝缓释口炎膜;归一化及权重;综合评分参数;最佳配方;工艺研究
[中图分类号] R289.1　　[ 文献标识码] A　　[文章编号] 1001-5213(2009)13-1068-04
Optimization and technology study of compound eupatorium oral ulcer film prescription
ZHANG Xiao-y ing 1 , MO Ming-xiu1 , LIANG De-rong1 , JIANG San-yuan2(1.Depar tment of Pha rmacy , Peoples
Hospital of Xinhui Distric t , Jiangmen Guangdong , Guangdong Jiangmen 529100 , China;2.Depa rtment of Pharmacy , Xinhui
District Co llege of T raditional Chinese Medicine Jiangmen Guangdong , Guangdong Jiangmen 529100 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To optimize be st fo rmula and prepara tion techno lo gy o f compound eupato rium Sustained-r elease o ral
ulce r film and prepare the o ral ulce r film , to pro vide a new kind of Sustained-relea se , efficient , safe and convenient o ral medicine
for clinical.METHODS　A comprehensive gr ading method was used as c riteria , data were interpr eted using w eight analy sis and
no rmalization trementa t.The optimum formula and prepa ration pr ocess were se lected by o rthogonal method.RESULTS　The
optimum formula was CP394p∶H PMC(1∶3), 2% glycerin film pH w as 5.8 , 0.3% Tween80.CONCLUSION　The resea rch
me thod is reliable , the fo rmulation is rational , prepar ation process is simple , the film is stable.
KEY WORDS:compound eupato rium sustained-relea se o ral ulce r film;normalization and weight;comprehensive g rading
　　复方土牛膝缓释口炎膜是由广东土牛膝 、甲硝
唑 、卡波姆(CP934p)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甘油 、
聚山梨醇酯(Tw een80)等组成的复方制剂 。其中高
分子聚合物 CP934p与 HPMC均为性质稳定 、安全的
辅料 ,并具有黏附和缓释双重性[ 1-2] ,现已作为载药
基质广泛应用于制药业 。广东土牛膝(Eupatorium
Chinese Linn.)是广东常用的中药材 , 为菊科植物
华泽兰的根或全草 ,具有清热利咽 ,凉血散淤 、解毒
消肿等作用[ 3-4] 。本实验采用正交试验法 ,以综合评
分参数为指标 ,优选复方土牛膝缓释口炎膜的最佳
配方和制备工艺 。为了保证各项指标能够直观和客
观地反映药膜的质量 ,重点对综合评分参数中外观
总评价 、体外黏附力及溶化时限等项内容进行考察 ,
并对其各参量测定数据进行权重设置及归一化处
理。
1　材料
黏附力测定仪(自制),溶化时限测定仪(自制);
广东土牛膝(江门市新会区健昌药业有限公司 ,批号
20070328);2%聚丙烯酸树脂 Ⅱ乙醇溶液(自配 ,批
号 071021);复方土牛膝缓释口炎膜(自制 ,批号
071121);CP934p与 HPMC (广州器化医疗设备有限
公司);水为纯化水;其他试剂均为分析纯。
2　方法与结果
2.1　综合评分参数的权重设置及归一化　药膜的
外观 、体外黏附力及溶化时限 3个参量对其物性质
量起着重要的作用 。本实验以这 3个参量为综合评
分参数指标 ,并对其进行考察 。由于 3 个参量对药
膜质量的评价具有同等性 ,所以 ,对评分参数进行归
一化处理 ,使各参数的作用数值化 。规定每个参量
的最高分值为 1 ,则药膜综合评分参数的最高得分
为 3分。此外 ,结合药膜的用药特点 、使用条件和用
药效果 ,再对 3个参量各测数据进行权重设置 ,以保
证药膜质量得分的客观性和正确性。
2.1.1　外观总评价参数的权重设置及归一化　药
膜完整光洁性[ 5] 、软硬度 、口感有无异味 、遇水后的
黏性 、有无明显气泡[ 5] 这 5 个方面(可视为 5 个参
量),是本实验所选评价药膜外观质量的主要条件。
完整光洁性是成膜的基本条件 ,当此项不合格时 ,不
·1068· 中国医院药学杂志 2009年第 29卷第 13期 Chin H osp Pharm J , 2009 Ju l , Vol 29 , No.13
得分 。若完整光洁性成立 ,考虑到其他 4个参量对
药膜外观质量都有着不同程度的影响 ,应对这 4 个
参量进行非线性归一化处理并合理分配权重 。评分
标准为:若 4项均不合格得 0分;1项合格得0.1分;
2项合格得0.3分;3 项合格得0.7分;4项全合格则
得1.0分。这样影响因素合格数过半 ,得分快速增
加 ,从而较为客观地反映了药膜的外观质量 。测试
数据处理结果见表 1。
2.1.2　体外黏附力参数的权重设置及归一化　药
膜应与口腔内膜具一定的结合力 ,黏附达到一定时
间方可起到缓释释药的目的。所以药膜黏附时间的
长短对贴膜后的疗效产生着直接影响。本测试结果
显示:黏附力越大 ,黏附效果越好 ,呈线性关系 。药
膜的黏附力太小 ,易脱落 ,达不到预期的缓释释药目
的 ,而黏附力超过一定程度又无实际意义 ,所以应在
有效的用药时间范围内考察黏附力的大小。为体现
黏附力在低水平上的提高 ,对药膜的质量贡献更大
这一特点 ,本实验采用对数函数的权重设置的归一
化处理方法。黏附力单位 g·(cm2)-1 。规定:黏附
力小于 50 ,无意义 ,原始得分为 1 ,归一化得分则为
0;若黏附力为 100 , 原始得分为 2 ,归一化后即为
0.301分 ,依次类推 。当黏附力大于或等于 500 ,原
始得分达最高分:10分 ,归一化得分就是 1了 。可
见黏附力与原始得分呈线性关系Y =X/50 ,式中Y
为原始得分 , X 为黏附力 。在有效黏附力范围内 ,
对应的原始得分为 1 ～ 10 ,当黏附力测试值在 50 ～
500之间时 ,可用线性插值法先得到其原始得分 ,再
取对数即得到其归一化得分 。黏附力因素最终得分
落入 0 ～ 1之间 ,达到了非线性 、归一化处理的目的。
经合理的权重分配后 ,更能体现黏附力在低端的增
长 ,对药膜质量的贡献更大这一客观性 。对应的测
试数据处理结果见表 1。具体的考察方法见“2.3.
2”项下。
2.1.3　体外溶化时限参数的权重设置及归一化　
溶化时限和黏附力对质量的影响具有相似性。溶化
时限太小 ,不能发挥药膜的功效;而药膜在口腔中 5
h内溶化就已达到缓释效果 ,超过 5 h ,对口腔用药
不实际。所以参照黏附力数据的处理方法 ,规定溶
化时限小于0.5 h为 0 分 ,大于或等于 5 h 为 1 分。
同样为体现溶化时限在低端的提高比高端的提高对
药膜的质量贡献更大这一特点 ,所测数据的处理方
法仍通过对数非线性权重分配的归一化处理法 ,使
相同溶化时限的增量 ,在低端占据更多的权重。对
在0.5 ～ 5 h之间的归一化评分实验数据 ,可用 Y =
2X 计算。式中Y 为原始得分 , X 为溶化时限 ,对Y
取对数后即得归一化得分。对应的测试数据处理结
果见表 1。具体的考察方法见“2.3.3”项下。
2.2　药膜制备的最佳配方及工艺设计
表 1　综合评分参数归一化权重得分计算(n=3)
Tab 1　Comprehensive g rading and w eight analy sis calculation(n=3)
软硬度 口感 黏性 气泡 外观总得分 体外黏附力得分 体外溶化时限得分原始 归一化 实测值/ g·cm -2 原始 归一化 实测值/ h 原始 归一化 总得分
0 0 0 1 1 0.1 53 1.060 0.025 0.517 1.034 0.014 0.140
0 0 1 1 2 0.3 74 1.480 0.170 0.767 1.534 0.186 0.656
0 0 1 1 2 0.3 61 1.220 0.086 0.417 0.834 0.000 0.386
0 0 1 1 1 0.3 120 2.400 0.380 3.500 7.000 0.845 1.325
1 0 1 1 3 0.7 180 3.600 0.556 6.333 12.666 1.103 2.256
0 0 1 1 2 0.3 126 2.520 0.401 4.167 8.334 0.921 1.622
1 1 1 1 4 1.0 592 11.840 1.000 3.000 6.000 0.778 2.578
1 1 1 1 4 1.0 780 15.600 1.000 5.000 10.000 1.000 2.996
0 1 1 1 3 0.7 406 8.120 0.910 2.000 4.000 0.602 2.012
2.2.1　正交试验设计　经前期试验 ,确定 CP934p-
HPMC 、甘油的加入量(%)、广东土牛膝提取液的
pH 值及聚山梨醇酯的加入量(%),为正交试验中
优选因素 ,另外 ,选择药膜的外观 、体外黏附力及溶
化时限 3个参量 ,为综合评分参数指标。本实验将
上述 4因素三水平作为试验设计 ,采用 L 9(3)4正交
试验表进行正交试验 ,结果见表 2 ～表 4。
以上结果表明 ,对药膜质量影响的大小顺序依
次为 A >B>C >D。其意义为 CP934p-HPMC(1∶
3),甘油的加入量 2%,膜料 pH 5.8 ,聚山梨醇酯的
加入量0.3%。由于试验中 0.2%聚山梨醇酯较理
表 2　因素水平表
Tab 2　Factor s and levels
水平
A B C D
CP934p∶HPMC
/ g·g -1
甘油量
/ %
广东土牛膝
煎液 pH 值
聚山梨醇
酯量/ %
1 1∶1 1 3.8 0.2
2 1∶2 2 4.5 0.3
3 1∶3 3 5.8 0.4
想 ,所以从实际出发 ,其最佳工艺组合为 A3B2C3D1 。
2.2.2　药膜的制备
　　(1)广东土牛膝药材提取　取广东土牛膝药材
150 g ,用适量水冲去浮土 ,再加适量水浸过药面 ,浸
泡30 min ,煎煮3次 ,每次1 h ,合并3次煎煮液 ,粗
·1069·中国医院药学杂志 2009年第 29卷第 13期 Chin H osp Pharm J , 2009 Ju l , Vol 29, No.13
表 3　正交试验表
Tab 3　Results of o r thogonal test
试验号 A B C D
综合评分参数(得分)
外观评
价(总)
体外
黏附力
体外溶
化时限 总分
1 1 1 1 1 0.1 0.025 0.014 0.140
2 1 2 2 2 0.3 0.170 0.186 0.656
3 1 3 3 3 0.3 0.086 0.000 0.386
4 2 1 2 3 0.3 0.380 0.845 1.325
5 2 2 3 1 0.7 0.556 1.000 2.256
6 2 3 1 2 0.3 0.401 0.921 1.622
7 3 1 3 2 1.0 1.000 0.778 2.578
8 3 2 1 3 1.0 1.000 1.000 2.996
9 3 3 2 1 0.7 0.910 0.602 2.012
K 1 1.261 4.043 4.728 4.511
K 2 5.306 5.981 3.993 4.856
K 3 7.556 4.100 5.403 4.757
R 6.295 1.938 1.409 0.346
K=4.708
表 4　方差分析结果
Tab 4　Results of v ariance ana ly sis
因素 偏离度平方和 自由度 F比 F值 P
A 6.784 2 3.392 320.00 <0.01
B 0.564 2 0.282 26.62 <0.05
C 0.331 2 0.166 15.62 <0.10
D 0.021 2 0.011
误差 0.021
滤(漏斗中铺上纱布 ,中间垫上棉花),以除去较大的
药渣 ,静置 24 h 后 ,取上清液精滤(布氏漏斗 ,第 1
层滤纸 ,第 2层为消毒好的普通棉质滤布 ,同法依次
叠放 ,共 3层),收集精滤液 ,并浓缩至 350 mL , 备
用。
(2)膜板制作　取 10 cm×15 cm 玻璃板作为底
板 ,其上用不锈钢材质制作的 15 cm(长)×2 cm
(宽)×0.2 cm(厚)框架固定 ,即得膜板。
(3)药膜制备 　按正交试验表中设计 ,制备三
水平下的 9 组试验用药膜 。称取 CP934p及 HPMC
适量 ,加适量水浸润并搅拌至均匀胶浆状 ,备用。再
称取甲硝唑(0.05%)、聚山梨醇酯 、甘油 、用适量水
溶解后 ,倒入上述胶浆中 。将(1)中备用液倒入 ,加
水至 500 mL ,充分混匀。测试 pH 值 ,必要时用 1
mol·L-1的氢氧化钠溶液调节 pH 5.8。然后 ,用尼
龙纱布(200 目)过滤 ,以除去气泡 ,即得膜料 。取
(2)中所制膜板 ,清洗晾干 ,再用 75%乙醇擦拭 ,晾
干 ,涂上少许液体石蜡 ,然后将上述制备好的膜料慢
慢倒入 ,用玻璃棒均匀地向一个方向展开 ,除去周围
多余的膜料 ,自然晾干后 ,在膜表面涂一层 2%聚丙
烯酸树脂 Ⅱ , 并置紫外灯光下照射 30 min(正反
面),切成1.5 cm ×2.0 cm 的小块 ,入袋 ,即得复方
土牛膝缓释口炎膜。
2.3　综合评分参数实验方法
2.3.1　外观考察方法　按正交试验表设计要求进
行实验。取“药膜制备”中试验用药膜。分别对药膜
的完整光洁性 、软硬度 、口感有无异味 、遇水后的黏
性 、有无明显气泡这 5个参量指标进行考察。外观
总评价得分结果见表 1。
2.3.2　体外黏附力考察方法　按正交试验表设计
要求进行实验 。如图 1 所示 ,取“药膜制备”中的试
验用药膜(注意:最后不需涂 2%聚丙烯酸树脂Ⅱ)。
精密称定(重量差<0.01 g),室温为25 ℃。将药膜
用唾液润湿 ,并紧贴于平台上的两胶塞中间 ,按压
30 s ,均匀用力拉线 ,直到其中任何一个胶塞与药膜
脱离 。读取拉力计上此刻显示的数据 。试验结果见
表 1。
图 1　黏附力定装置示意图
Fig 1　Adhesion determine device sketch m ap
2.3.3　体外溶化时限考察方法　按正交试验表设
计要求进行试验。如图 2 所示 ,取一块一次性医用
手术胶手套 ,固定于胶尺底部 ,并取“药膜制备” 中
的试验用药膜 ,精密称定(重量差<0.01 g),并将无
2%聚丙烯酸树脂 Ⅱ的一面用人工唾液沾湿后贴上 ,
按压 30 s ,再将胶尺固定于恒温电磁搅拌仪的铁架
子上 。在烧杯中注入人工唾液(氯化钠0.4 g 、氯化
钙0.573 1 g 、尿素1.0 g 、硫化钠0.005 g 、磷酸二氢
钠0.78 g ,加纯化水至1 000 mL ,用 1 mol·L -1氢氧
化钠调整 pH 6.86 ～ 7.0),再将胶尺伸于其中(注
意:磁棒在转动时 ,不要碰到胶尺的底部),设定溶剂
温度为37 ℃,转速为 50 r·min-1 ,记录膜溶解或破
碎脱落的时间 ,试验结果见表 1。
图 2　溶化时限测定装置示意图
Fig 2　Time of dissole determine device sketch map
2.4　口腔中滞留时间的考察　药膜在口腔中滞留
·1070· 中国医院药学杂志 2009年第 29卷第 13期 Chin H osp Pharm J , 2009 Ju l , Vol 29 , No.13
足够时间 ,是药膜缓释药物的先决条件。为考察这
一指标 ,选择自愿受试者 30人(成年人),其中男性
15人 ,女性 15人 ,均为身体及口腔健康者。将自制
复方土牛膝缓释口炎膜贴于其口腔内任意一侧 ,测
试中禁食禁水 ,记录药膜在给药部位全部溶解或消
失所持续的时间 。结果 ,最短滞留时间为1.14 h ,而
最长滞留时间可达5.03 h ,平均滞留时间为2.72 h ,
测试结果令人满意。
2.5　药膜稳定性考察　取批号为 071121复方土牛
膝缓释口炎膜 ,用药品包装胶袋封口后 ,自然条件下
放置 1 , 2 ,3 , 4 ,5 , 6 ,7 , 8 ,9 ,10 ,11 ,12个月 ,对其外观
等影响因素进行考察。其间相对湿度在 50%～
90%,温度在10 ～ 35 ℃。结果:该药膜色泽均匀 ,干
爽 ,无霉变及干裂等现象。经体外黏附力及溶化时
限等方面的考察 ,与初期的结果相比 ,无明显变化 。
表明该药膜性质稳定 。
3　讨论
根据药膜在口腔中的使用特点 ,体外黏附力及
溶化时限的测定 ,选用由软橡胶塞 、医用手术胶手
套 、人工唾液组成的测试系统 ,能较为理想地模拟人
体口腔生理条件。该系统操作简便 ,实验条件易于
控制 ,重复性好。
本实验以综合评分参数为主线 ,对各质量参数
的合理化权重设置及归一化处理 ,并进行正交试验
法分析 ,筛选出药膜最佳配方及制备工艺 ,结果令人
满意 。由于研究过程中 ,注意考虑药膜物性质量的
客观性及立论的科学性 ,保证了研究方法的可靠性。
综合考查结果表明:该药膜的最佳配方选择合理 、制
备工艺简单 、性质稳定 ,是一种较为理想的口腔用药
新制剂。关于该药膜的体外释放度 、鉴别等质量控
制方法及临床实验 ,将有待进一步研究 。
参考文献:
[ 1] 　卢毅 , 张彤 , 陶建生.卡波姆在药剂学中的应用[ J] .中国医
药工业杂志 , 2007 , 38(6):457-460.
[ 2] 　严炎中 , 徐雯宇 , 曹国建 , 等.羟丙基甲基纤维素成膜性能考
察[ J] .中国医院药学杂志 , 2003 , 23(1):54-55.
[ 3] 　王锦鸿 , 陈仁寿.临床实用中药辞典[ M ] .北京:金盾出版社 ,
2005:84-85.
[ 4] 　刘正恩 , 张淑清.中药牛膝近年研究概况[ J] .中医药信息 ,
1997 , 14(3):14-16.
[ 5] 　中国药典.二部[ S] .2005:附录 14.
[收稿日期] 2008-12-01
[ 基金项目] 广东省重点新产品计划项目(编号:2005ED780576)　[ 作者简介] 张蜀 ,女 ,副研究员 , 电话:020-39352507 , E-m ail:linzhan gshu@
tom.com
硝苯地平缓释小丸胶囊的制备及在 beagle犬体内的药动学
张蜀1 ,林华庆1 ,邓红1 ,高永坚2 ,刘少梅1 ,李闻1 　(1.广东药学院药物研究所 , 广东省药物新剂型重点实验室 ,广东 广
州 510006;2.广东环球制药有限公司 , 广东 佛山 528303)
[ 摘要] 　目的:制备硝苯地平缓释小丸胶囊 , 考察其在 beag le 犬体内的药动学及相对生物利用度。方法:采用喷雾流化包衣
法将硝苯地平与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成固体分散体 , 再包以缓释膜制得硝苯地平 24 h 缓释小丸;采用高效液相色谱法
对犬体内血药浓度进行分析;利用 3P97 软件计算药动学参数。结果:在选定的色谱条件下 ,硝苯地平质量浓度在 2～ 200 μg·
L-1内线性关系良好(r=0.999 7), 自制缓释微丸与参比制剂的主要药动学参数分别为:tmax(4.0±1.4),(0.75±0.3)h;Cmax
(41.56±5.9),(116.34 ±8.1)μg·L-1 ;AUC0- t(257.3 ±75.3), (228.7±64.8)μg·h·L-1 ;相对生物利用度为(112.5±
13.1)%。结论:自制硝苯地平骨架缓释小丸胶囊具有明显的缓释效果。
[ 关键词] 　硝苯地平;缓释小丸胶囊;药动学
[中图分类号] R927　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2009)13-1071-04
Preparation of nifedipine sustained-release pellet capsules and it s pharmacokinetics in beagle
dogs
ZHANG Shu
1 , LIN Hua-qing1 , DENG Hong1 , GAO Yong-jian2 , LIU Shao-mei1 , LI Wen1(1.Institute of
Medicine , Guangdong Pha rmaceutical Unive rsity , Guangdong P rovincial Key Labo rato ry of Advanced D rug Deliv ery , Guang-
dong Guang zhou 510006 , China;2.Guangdong Medi-wo rld Pha rmacy L td.Foshan , Guangdong Fo shan 528303 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To prepare nifedipine capsules containing sustained-release pellets and to evaluate its pharmacoki-
netics in beag le dog.METHODS　Nifedipine solid dispersion w as made w ith PVP by using the fluid bed , and then coa ted with
membrane to prepa re sustained-release pelle ts.HPLC method w as developed to quantify the drug plasma concentration o f bea-
·1071·中国医院药学杂志 2009年第 29卷第 13期 Chin H osp Pharm J , 2009 Ju l , Vol 29, No.13