全 文 ：2012 年 9 月
第 26 卷 第 3 期
阴 山 学 刊
YINSHAN ACADEMIC JOURNAL
Sep． 2012
Vo1． 26 No． 3
娃儿藤碱(Tylophorine)的全合成研究进展 ＊
雍 胜 利，马 学 林
(包头师范学院 化学学院，内蒙古 包头 014030)
摘 要:本文主要介绍了娃儿藤生物碱的来源、药理性质以及全合成研究进展。
关键词:娃儿藤碱;全合成;生物活性;对映选择性
中图分类号:O699 文献标识码:A 文章编号:1004 － 1869(2012)03 － 0020 － 07
1 引言
娃儿藤生物碱(Tylophorine)为菲并吲哚里西啶
(Phenanthroindolizidine)类生物碱的衍生物。1935 年，
A． N． Ratnagiriswaran［1］首次从植物中将娃儿藤碱成功
分离出来，娃儿藤生物碱的结构骨架最早由印度学者
T． R． Govindachari等人［2］提出，印度娃儿藤为多年生
攀缘植物，野生于印度东部和南部平原的森林，由于娃
儿藤碱的独特生物活性，相关研究工作才逐渐才发展
起来。1954年 T． R． Govindachari 从该植物中分离得
到娃儿藤碱和娃儿藤宁碱，并首次通过化学降解鉴定
了它们的结构。据统计目前发现的菲并吲哚里西啶衍
生物的种类超过了六十种，其中(－)－娃儿藤碱具有
优良的药物特性，相关的药理性质以及合成方法一直
受到重视及研究［3］。如图 1所示为左旋娃儿藤碱的结
构以及卵叶娃儿藤植物的形态。该类生物碱除了具有
非常强的抗肿瘤活性外，还具有抗发炎、抗白血病、抗
微生物、抗血管新生、抗虫、抗菌以及抑制蛋白质的合
成等特性，多年来一直为合成化学家以及药物化学家
们所关注［4］。1980年 NCI 向 FDA申请临床评价的 17
种植物药中，就有娃儿藤碱。娃儿藤生物碱主要存在
于萝藦科娃儿藤属(Tylophora)植物中，最早由印度卵
叶娃儿藤中萃取而得，在医疗上主要用于治疗气喘、气
管、腹泻以及胃肠道等相关疾病。T． R． Govindachari
在 1961年首次以全合成的方式合成了娃儿藤碱［5］，S．
R． Chembler［6］于 2008年正式提出娃儿藤碱整个骨架
当中，C2的甲氧基以及 C14的氢具有影响抑制肿瘤生
长的活性。我国学者汪清民等［7］详细研究了菲并吲哚
里西啶生物碱及其衍生物的生物活性，发现该类化合
物表现出了很好的杀菌活性，但未表现出明显的除草
活性。随着科学研究的深入，从天然植物中分离提取
娃儿藤碱已经远远不能满足科学研究的需求，因此合
成化学家们正在不断开发出新试剂和新方法来合成
它。合成化学家习惯上将该生物碱的结构划分为五个
环(ABCDE)，本文将按照成环次序以及合成娃儿藤碱
的时间顺序对重要的全合成方法做一详细的综述。
(－)－娃儿藤碱的 IUPAC 命名为:【(s)－ 2，3，6，7 －
tetramethoxy －9，11，12，13，13a，14 － hexahydrodibenzo［f，
h］pyrrolo［1，2 － b］－ isoquinoline】。
图 1:(－)－娃儿藤碱的结构(左)以及卵叶娃儿藤植物(右)
2 娃儿藤生物碱的全合成研究进展
1961 年，印度清奈院长学院的 T． R． Govinda-
chari小组［5］首次以全合成的方式合成了消旋的娃
02
* 收稿日期:2012 － 07 － 04
基金项目:内蒙古自治区高等学校科学研究项目 NJZY12199
作者简介:雍胜利(1972 －) ，男，内蒙古阿拉善人，博士，副教授，研究方向:天然产物全合成。
DOI:10.13388/j.cnki.ysajs.2012.03.003
儿藤碱，并且用右旋樟脑磺酸，通过拆分的方法得到
了左旋娃儿藤碱(Scheme 1)。该小组从 2，3，6，7 －
四甲氧基菲 － 9 －羧酸甲酯开始，通过还原、氯代得
到 2，3，6，7 －四甲氧基 － 9 －氯甲基菲，它与脯氨醇
缩合后得到的产物与吡咯的格式试剂反应得到 2 －
(2，3，6，7 －四甲基 － 9 －菲甲基)吡咯，再通过 Ad-
ams催化剂催化加氢得到产物 2 －(2，3，6，7 －四甲
基 － 9 －菲甲基)吡咯烷，接着经过甲酰化得到环化
前体，用 POCl3 作为环化试剂得到环化产物季铵盐，
粗产物直接硼氢化钠还原得到消旋的娃儿藤碱，最
后用右旋樟脑磺酸拆分消旋体得到了左旋娃儿藤
碱。该合成路线先构建好 ABC环再建 E环，最后构
建 D环，所选试剂常见易得，路线较短(共九步) ，但
其中用到的两步还原反应产率都较低，不适合于大
量制备，实际上他们小组的合成路线只是验证了左
旋娃儿藤碱的结构。
12
1970 年，英国利兹大学的 R． B． Herbert 小组［8］
从 3，4 －二甲氧基 － α －(3，4 －二甲氧基苯基)肉桂
酸开始，先将其与脯氨酸甲酯缩合，然后经过光照得
到 2，3，6，7 －四甲氧基菲 － 9 －羧酸甲酯，然后用试
剂 Et3OBF4 和 NaBH4 的组合，高选择性的将酰胺还
原为胺，接着在碱性条件下水解，将得到的酸用 PPA
作为环化试剂得到环化产物，粗产物不经过分离直
接 Clemmensen还原得到消旋娃儿藤碱(Scheme 2)。
该合成路线先构建 ABE 环，再建 C 环，最后构建 D
环，所选试剂同样常见易得，但路线更短(共六步) ，
但其中 PPA 关环反应和 Clemmensen 还原反应产率
也较低，同样不适合于大量制备，但他们小组的全合
成方法为娃儿藤碱的合成拓宽了思路。
1977 年，澳大利亚国立大学的 A． J． Liepa 小
组［9］从 3，4 －二甲氧基苯甲醛与 4 －羰基戊酸缩合
开始先构建 A环再与 3，4 －二甲氧基苯乙氰缩合构
建了 B环，然后通过催化加氢一步构建了 D 环和 E
环，最终用 VOF3 作为偶联剂高效地构建 C 环，漂亮
的完成了消旋娃儿藤碱的全合成(Scheme 3)。该合
成路线简洁高效，但所用偶联剂 VOF3 不是常用试
剂，该试剂关环效率虽然高但价格昂贵、对水敏感、
对环境的污染也较大，因此同样不适合于大量娃儿
藤碱的制备。
Scheme 3:A． J． Liepa小组的全合成路线
1979 年，美国宾夕法尼亚州立大学的 S． M．
Weinreb小组［10］从市场上可以买到的 2，3，6，7 －四
甲氧基菲 － 9 －羧酸甲酯开始，通过还原、氧化得到
相应的醛，该醛与乙烯的格式试剂反应得到烯丙醇，
然后经过原甲酸酯的 Claisen重排得到化合物酯，接
着用他们本组发展起来的试剂得到了能发生 Diels
－ Alder反应的环化前体，最终通过分子内亚胺的
Diels － Alder反应一步构建了 D 环和 E 环，再用四
氢铝锂还原酰胺羰基就完成了娃儿藤碱的全合成
(Scheme 4)。该合成路线同样简洁高效，尽管合成
的路线稍长一些，但每一步的产率都不错，更值得提
及的是，该组利用分子内亚胺的 Diels － Alder 反应
作为关键反应还合成了其它生物碱分子。
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Scheme 4:S． M． Weinreb小组的全合成路线
1987 年，美国克利夫兰州立大学的 F． G．
Njoroge小组［11］在实验过程中发现 2，3，6，7 －四甲
氧基菲在 AlCl3 催化下能与酰氯发生付克酰基化反
应，他们将这一反应应用到娃儿藤碱的全合成上，并
成功合成了光学活性的娃儿藤碱(Scheme 5)。他们
从天然脯氨酸开始合成了 N 原子被三氟乙酰基保
护的脯氨酰氯，然后在 AlCl3 催化下与 2，3，6，7 －四
甲氧基菲发生付克酰基化反应对映选择性的得到光
学产物酮，该酮羰基被 Et3SiH还原后用氨气脱保护
得到二级胺，该胺在盐酸乙醇体系中用甲醛环化得
到光学活性的娃儿藤碱。该合成路线通过会聚式的
合成策略先构建好 ABCE 环，最后建立 D 环，是所
有已知合成路线中最简单，最高效、最实用的。
Scheme 5:F． G． Njoroge小组的全合成路线
1997 年，美国北卡罗莱纳州立大学的 D． C．
Comins小组［12］用 4 －甲氧基 － 3 －(三异丙基硅基)
吡啶和 TCC的氯甲酸酯生成的盐与 4 －(1 －丁烯
基)溴化镁反应，再水解以 91%的收率得到非对映
纯的二氢吡喃酮，随后氧化还原得到产物醇，该醇被
氯代后，用甲醇钠作碱得到并环产物，再经过官能团
转换得到溴代物，经过钯催化交叉偶联得到化合物
(－)－ septicine再经 VOF3 关环就得到(－)－ tylo-
phorine，从而完成了光学娃儿藤碱的全合成
(Scheme 6)。该合成路线通过先构建 DE 环，再引
入 AB环，最后闭合 C 环的策略以不对称的方式合
成了两个光学生物碱分子(－)－ septicine 和(－)
－ tylophorine。
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Scheme 6:D． C． Comins小组的全合成路线
2007 年，中国南京理工大学的方志杰小组［13］
以藜芦醛、3，4 －二甲氧基苯乙酸、(s)－ L －脯氨酸
等为原料，经 8 步反应，合成了(s)－(+)－娃儿
藤碱(Scheme 7)。先由化合物藜芦醛和 3，4 －二甲
氧基苯乙酸在乙酸酐 /三乙胺催化下反应得到 3，4
－二甲氧基 －反式 － a －(3’，4’－二甲氧基苯基)
－肉桂酸，在 0℃下、三氟乙酸存在下用 VOF3 对其
关环生成 2，3，6，7 －四甲氧基 － 9 －羧基菲，然后用
喹啉作介质，在 230℃、无水 CuSO4 催化下脱去羧
基，得到 2，3，6，7 －四甲氧基菲，再和(s)－ N －(三
氟乙酰)－ L －脯氨酰氯发生傅 －克反应得到(s)－
N －(三氟乙酰基)－ 2，3，6，7 －四甲氧基 － 9 － L －
脯氨酰基菲，对产物进行柱层析，所得产物在三氟化
硼乙醚存在下用三乙基硅烷还原羰基，然后脱去三
氟乙酰保护基，最后在盐酸存在下用甲醛闭环得到
目标产物(s)－(+)－娃儿藤碱。该合成反应条件
温和，总收率为 3． 5 %，产品纯度 98． 5%(HPLC) ，
Scheme 7:方志杰小组的全合成路线
42
2008 年，中国南开大学的汪清民小组［14］用藜
芦醛和 3，4 －二甲氧基苯乙酸缩合构建了 AB环，然
后以 FeCl3 为偶联试剂 高产率地构建了 C 环，将酸
做成酰氯在 SnCl4 催化下与吡咯反应得到酮，通过
两步还原得到环化前体，接着按照通用的合成 D 环
的策略完成娃儿藤碱的全合成(Scheme 8)。该合成
路线，原料易得，操作简单，产率高，能够为娃儿藤碱
的后续研究提供充足的原料，因此在实验室可以大
量制备。
Scheme 8:汪清民小组的全合成路线
3 结论与展望
本文综述了娃儿藤碱自发现以来在全合成领域
的研究进展，并涉及到该分子的药理性质，现有的合
成策略已经比较丰富、各具特色，有些路线可以达到
克级规模。合成方法的多样性为进一步的药物开发
和药物设计提供了良好的基础。通过上述合成路线
的分析可以看出，娃儿藤生物碱的结构虽然简单
(分子中只有一个手性中心) ，但目前仍然没有一个
非常好的合成路线为大家所接受。在所有已知的合
成路线中，要么是试剂太特殊，要么是合成产率太
低，要么是反应的后处理困难，总之为了满足世界各
国科研工作者的需求，合成化学家仍然在不断地努
力寻找新策略，实践新方法，目的能使娃儿藤生物碱
的合成可以实现工业化的生产。
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Research Progress in Total Synthesis of Tylophorine
YONG Sheng － Li，MA Xue － Lin
(Department of Chemistry，Baotou Teachers’College;Baotou 014030)
Abstract:This paper mainly introduces the source、pharmacological properties and the research progress in the
total synthesis of Tylophorine．
Key words:Tylophorine alkaloid;Total synthesis;Biological activities;Enantioselective
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