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我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展



全 文 :综述与专论
  文章编号: 1001-8255( 2002) 09-0459-06
我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展
韩广甸 , 马兆扬
(北京东方华亚手性药物研究所 ,北京 100024)
摘要: 综述了我国利用剑麻皂素为原料合成甾体药物的进展 ,如口服避孕药双炔失碳酯 ,骨骼肌松弛药哌库溴铵 ,
哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇 ,麝香雄甾类成分雄甾二醇 ,蛋白同化激素 ,抗心律失常药 ,抗肿瘤药环硫
雄醇 ,皮质激素氢化可的松、地塞米松及倍他米松等。
关键词: 剑麻皂素 ;甾体药物 ;合成 ;进展
中图分类号: O629. 2; R979. 9   文献标识码: A
  自 1958年以来 ,我国已陆续建立了以薯芋皂素
为主要原料的甾体药物工业 ,但由于在收购含薯芋
皂素野生植物方面缺乏长远规划 ,致使我国丰富的
高含量资源濒临枯竭 ,造成甾体药物主要原料薯芋
皂素质量降低 ,成本上扬 ,直接影响到我国甾体药物
工业的发展。
我国华南地区有许多农场大面积种植经济作物
东一号剑麻为制麻工业的原料 ,在剑麻叶片抽取纤
维后的叶汁中含有具甾体骨架的成分剑麻皂素 ( ti-
gogenin, 1) ,据初步估计 ,仅雷州半岛地区种植剑麻
约十多万亩 ,估计可年产 1 300多吨 ,国内现已研究
的提取工艺 ,含量可达 95%以上 ,为我国生产甾体
药物提供了新的原料。一些研究和生产单位也已利
用 1为原料陆续合成一些甾体药物 ,以便摆脱单纯
依赖薯芋皂素为原料的局面。 本文简要介绍国内利
用 1合成甾体药物的进展。
利用 1合成甾体药物时 ,首先需将其制成关键
中间体醋酸烯醇甾酮 ( 2)或表雄甾酮 ( 3) ,即先将 1
在醋酐中于 180°C裂解 F环为 4,用铬酸氧化开裂
E环得 5,消除 16-取代基团即得中间体 2。再将 2制
成酮肟 6,在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7,然
后水解即得中间体 3。由 2和 3出发 ,可合成一系列
甾体药物。
收稿日期: 2001-02-01
作者简介:韩广甸 ( 1929) ,男 ,研究员 ,从事甾体化学和前列腺素
化学领域研究。
E-mai l: guangdianhan@ hotmati l. com
a. Ac2O / HOAc, 180°C; b. CrO3 /HOAc; c. KOAc; d. H2NO H· HCl /py; e. POCl3 /py; f . NaOH /EtOH
1 以 3为原料合成甾体药物
1. 1 口服避孕药双炔失碳酯 [1~ 3 ]
双炔失碳酯 ( anordrin, 8)是一种女用口服探亲
避孕药 ,临床试验表明 ,同居期间连续服用数片即可
达到避孕目的。
   3以铬酸氧化 ,使 A环开裂生成二羧酸 9,在醋
酐中进行环化得 A五元环酮 10,然后在氢氧化钠存
在下通入乙炔进行炔化反应生成双炔醇 11,在酸催
化下用丙酐将 11酰化反应得 8。
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a. CrO3 /H2 SO4; b. Ac2O /NaOAc; c. HC≡ CH, NaO H; d: ( PrO) 2O / TsOH
1. 2 骨骼肌松弛药哌库溴铵
哌库溴铵 ( pipecuronium bromide, 12)是一种
非去极化型长效肌松药 ,用于手术中气管插管横纹
肌松弛。与其它肌松药比较 , 12对病人的血流动力
学影响较小 ,对心率、血压无明显影响 ,心电图无明
显改变 ,临床广泛应用于心血管疾病患者手术。马兆
扬 [4 ]等从 3出发 ,用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱
水生成烯酮 13,在酸催化下用醋酸异丙烯酯将 13
酯化得烯醇酯 14,以间氯过苯甲酸氧化 ,生成双环
氧化物 15,然后在甲基哌嗪中回流 ,开环生成哌嗪
开环物 16,在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇 17,以
醋酐酯化 ,生成二醋酸酯 18,在丙酮中将 18与溴甲
烷一起搅拌 ,即可得到 12。
a. TsO H/SiO 2; b. CH2= C( Me) OAc, TsO H; c. m -CPBA; d. CH3NC4 H8N H; e: NaBH4 /MeO H; f. Ac2O; g. M eBr /CH3COCH3
1. 3 哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇
据报道 ,公猪的尿液中含有雄甾-16-烯 -3-酮
( 19)和雄甾 -16-烯 -3α-醇 ( 20) ,可以诱导母猪的性行
为 ,缩短发情周期 ,并可在人工授精时用于检测猪的
配种反应 ,提高受胎率。为了进一步确定这两个化合
物的生物学效应 ,韩广甸 [5, 6 ]等以 3为原料对其进行
合成 ,赵鸣 [7 ]和张宇 [8 ]等进行了合成改进。
a. MeC6H4 SO2NHNH2; b. LiAl H4; c. CrO3 / H2 SO4; d. TsCl /py; e. NaNO2
  将 3与对甲苯磺酰肼反应生成腙 21,用氢化锂
铝将其还原得 16-烯 22,用 Jone s试剂进行氧化 ,生
成具有气味的 19。在吡啶中将 3用对甲苯磺酰氯酯
化 ,再在 DMF中与亚硝酸钠反应 ,使 C3羟基发生
转位 ,生成雄素酮 23,将其制成对甲苯磺酰腙 24,再
用氢化锂铝还原 ,可得具有气味的 20。如将 22在吡
啶中用对甲苯磺酰氯酯化 ,再在 DMF中与亚硝酸
钠反应 ,则 C3羟基发生转位 ,亦可得到 20。
1. 4 麝香雄甾成分雄甾二醇
5-雄甾 -3, 17-二醇 ( 25)是麝香中所含 11种雄
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甾成分之一 ,含量较高 ,为了确定其生物学效应 ,韩 广甸 [9 ]等按下式进行合成。
a. NaBH4 /MeO H; b. TsCl /py; c. KO Ac /DM F; d. NaOH /M eO H
  将 3的醋酸酯 26在甲醇中用硼氢化钠还原 ,生
成 17-羟基甾体 27,然后在吡啶中用对甲苯磺酰氯
酯化 ,得对甲苯磺酸酯 28,和醋酸钾在 DMF中一起
回流 ,生成转位产物混合物 ,用硅胶柱分离 ,可得 29
和 30纯品 ,两者用 NaOH/M eOH水解 ,均得 25。
1. 5 蛋白同化激素
1. 5. 1 美雄酮
美雄酮 ( metandienone,大力补 , 31)的蛋白同化
活性与丙睾相同 ,但雄激素活性仅约 1% ,分化指数
为 3,可促进蛋白质合成 ,促进食欲 ,增长肌肉 ,增加
体重 ,加速骨钙化和骨生长 ,促进创伤和溃疡的修
复 ,临床适用于慢性消耗性疾病 ,严重感染、创伤、烧
伤和术后康复等。 法幼华 [ 10, 11]、张丽青 [12 ]和陈玫 [13 ]
等分别利用微生物按下式进行了合成。
a. M eI, Mg /CH3O CH3; b. CrO 3 / H2 SO 4; c.微生物
  将 3用甲基格氏试剂进行加成得二醇 32,用
Jone s试剂将 32氧化生成美雄诺龙 ( mestanolone,
33) ,再以适当微生物脱氢即可得 31。也可用微生物
将 32进行氧化和脱氢 ,一步得 31。
1. 5. 2 羟甲烯龙、司坦唑醇和夫拉扎勃
羟甲烯龙 (o xymetho lone,康复龙 , 34)具有蛋白
同化激素样作用 ,用于治疗各种原因引起的身体衰
弱和消瘦 ;司坦唑醇 ( stano zo lol,康力龙 , 35)为一高
效蛋白同化激素 ,其活性为甲睾酮的 30倍 ,还具有
升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效 ;夫拉
扎勃 ( fura zabol ,去脂舒 , 36)的作用与 35相似 ,适用
于慢性消耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症
等 ,并能显著降低血脂 ,已被用作降血脂药以防治动
脉粥样硬化。 34~ 36合成方法如下式所示 [14~ 16 ]。
a. HCOOEt, M eONa; b. N H2N H2; c. NaNO2 /HCl; d. NH2OH· HCl; e. NaO H /( CH2O H) 2, 180°C
  先由 3制得 33,然后在甲醇钠存在下与甲酸乙
酯缩合 ,即得 34。 将 34与肼反应制成酮腙 ,环化得
35。 34用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟 37,然后与盐
酸羟胺反应 ,在 NaOH参与下环化制得 36。
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1. 6 抗心律失常药
3α-氨基-2β -羟基 -5α-雄甾烷-17酮盐酸盐 ( 39)
对实验动物心律失常有防治作用 ,疗效超过利多卡
因 ,且毒性较低 ,无激素样作用 ,已试用于慢性室性
心律失常的病人 ,国外产品名为 Amafalone。徐芳 [17 ]
等按下式进行了合成。
a. NBS / HClO4; b. K2CO3; c. NaN3 /DM F; d. Ni /H2, HCl
  先由 3制得烯酮 13,然后在高氯酸催化下以
N BS在含水二 烷中进行加成反应得溴醇 40,环化
生成环氧酮 41,在 DMF中以叠氮化钠打开环氧得
叠氮醇 42,用 Raney-Ni催化氢化 ,再加盐酸成盐即
得 39。
1. 7 抗肿瘤药环硫雄醇
环硫雄醇 ( epi tiostanol, 43)的抗乳腺癌活性比
丙睾强一倍 ,一次注射疗效可维持一周 ,临床上适用
于治疗乳腺癌。李志达 [18 ]等以 3为起始原料经数步
反应制得 41,以硼氢化钾还原得环氧醇 44,于磷酸
存在下用硫氰酸钾打开环氧生成开环物 45,再以碱
环化即得 43。
a. KBH4 /M eO H; b. KSCN, H3 PO4; c. KOH
2 以 2为原料合成甾体药物
2. 1 氢化可的松
氢化可的松 ( hydroco rtisone, 46)是一种常用
的皮质激素药物 ,我国主要以薯芋皂素为原料进行
生产 ,除供应国内临床需要外 ,还大量出口创汇 ,生
产量较大 ,为节约薯芋皂素用量 ,法幼华 [19, 20 ]等研
究了以 2为原料的合成路线。
a. H2O2 , NaO H, MeO H; b. Ac2O /py; c: HBr /HO Ac; d. Ni , H2, EtO H; e. K2CO3 /MeO H;
f. I2, CaO, CHCl3; g. KOAc, Ac2O, DMF; h.微生物
  将 2在甲醇中用过氧化氢氧化得环氧物 47,于
吡啶中用醋酐乙酰化 ,再在醋酸中用 HBr开环得溴
醇 48,然后在乙醇中用镍催化氢解脱溴生成脱溴物
49,在甲醇中将 49用碳酸钾水解乙酰基 ,再在氯仿
中碘化 ,得碘化物 50,在 DMF中用醋酸钾置换碘 ,
得醋酸酯 51,再用诺卡氏菌和蓝色梨头酶混合发酵
转化 ,即得 46。但要投入生产 ,微生物转化反应的收
率需大幅提高 ,方可与薯芋皂素的合成路线进行竞
争。
2. 2 地塞米松和倍他米松
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a. MeMgX, CuCl / THF; b. Ac2O; c. HO Ac; d. NaOH /MeO H; e. ( 1) Br2 /CHCl3 , ( 2) KOAc /DMF,
( 3) Ac2O /py; f. Arth robater simplex; g. Absidia ; h.微生物
  地塞米松 (dexamethasone, 52)是一种含氟强效
皮质激素药物 ,亦用薯芋皂素为原料进行生产 ,在我
国用量很大 ,马如鸿 [ 21]等研究以 2为原料的合成方
法 ,但在 A环 1, 4-脱氢反应及 C环引入羟基时收率
较低。徐诗伟等 [ 22]则研究了收率甚佳的 A环 1, 4-脱
氢 ,并同时可在 C环引入 11-羟基的微生物一步转
化法 ,使 52和倍他米松 ( betamethasone, 53)的合成
步骤大大缩短。
从 2开始 ,经甲基化、酯化、环氧化和水解得
16-甲基 -17-羟基化合物 54,于 C-21位引入溴原子
并用醋酸钾进行交换溴原子 ,所得醋酸酯用醋酐-吡
啶将 C-3位羟基乙酰化 ,生成二醋酸酯 55,用节杆
菌转化 ,则 3, 21-二乙酰基发生水解 , 3-羟基氧化为
酮基并进行 1, 4-脱氢 ,生成二烯酮 56,用梨头酶转
化可在 56中引入 11β -羟基得 16α-甲基泼尼松龙
( 57) ,由此可按文献方法合成 53。由 55至 57的收
率较低。
中国科学院微生物研究所经过不断改进 [22~ 24 ] ,
目前 55已可用混合发酵方法一步生成收率甚好的
16α-甲基表泼尼松龙 ( 58) ,由此合成 53;而 55的
16β-异构体 59也可用同法合成得 16β -甲基表泼尼
松龙 ( 60) ,进而合成 53。
3 结束语
1983年 10月在安徽泾县举行的中国药学会药
物化学学会甾体药物专业组的成立大会上 ,许多甾
体药物化学工作者鉴于当时薯芋皂素的过度采挖 ,
提出了我国生产甾体药物后备原料的许多研究问
题。由于 1的化学结构和薯芋皂素非常接近 ,许多合
成方法可以套用 ,对工业生产甚为有利 ,因此建议以
我国南方制麻工业丰富的副产品 1为原料进行重点
开发。十多年来 ,国内在利用 1合成甾体药物方面做
了不少工作 ,然而因为 1分子中比薯芋皂素少了一
个 5( 6)-双键 ,这一微小差别使有关中间体在用微
生物引入 11-羟基方面较为困难 ,在生产产量较大
的皮质激素药物方面没有取得突破性进展 ,只开发
了一些具有 5α-氢的甾体药物。后来中国科学院微
生物研究所研究的一步发酵法 ,在构建 A环 1, 4-双
键的同时在 C环引入 11-羟基 ,具有收率高、步骤短
的优点 ,如果能在放大试验中提高投料浓度 ,将会促
进我国利用 1生产皮质激素药物的快速发展。作者
用化学方法在 C环引入 9( 11) -双键以合成含氟皮
质激素也获得初步成功 ,具有潜在优势。因此 ,期望
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得到企业界有识之士的大力支持 ,把利用 1资源这
项工作深入开展起来 ,变废为宝 ,建立起我国以 1为
生产原料的新的甾体药物工业 ,促进我国甾体药物
的发展 ,为在新世纪内进军国际市场 ,迎接入世挑战
做出贡献。
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Development o f Synth esis of Steroid Drug s from Tigogenin in China
HAN Guang-Dian,  MA Zhao-Yang
( Inst itute of Bei jing East Hua-Ya Chr ial Dru gs, B ei jin g 100024 )
ABSTRACT: In China, the steroid drug s such as o ral cont raceptiv e anorethiondrane dipropionate,
skeletomuscular relaxant pipecuronium bromide, mammalian pheromone 5α-androst-16-en-3-one and 5α-
andro st-16-en-3α-ol , musk androgen 5α-androstan-3β , 17α-dio l, anabolic drug s, antiarrhythmic agent , anti-
cancer drug epi tio stanol , co rticoids hydrocorti sone, dexamethasone and betamethasone synthesized f rom
tigo genin are summarized in this rev iew.
Key Words: tig ogenin; steroid drugs; synthesis; development
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