全 文 ：书论著 文章编号:1000-5404(2014)01-0038-04
甘遂毒性的血浆代谢组学研究
杨永霞1，唐冰雯2，丁佳佳2，王琳琳1，毋福海3，宋粉云2 (510006 广州，广东药学院:基础学院1，药科学院2，公共卫生学
院3)
［摘要］ 目的 研究甘遂毒性致大鼠血浆代谢组的变化，探讨代谢组学在中药毒性研究中的可行性。方法 选取
SD大鼠 18 只，适应 1 周后按随机数字表法分为 3 组:对照组、甘遂低剂量组(7． 875 g /kg)和甘遂高剂量组(15． 75 g /kg) ，
持续给予甘遂 2 周后，取各组大鼠血浆，收集各组血浆样品的1 H NMＲ 谱，运用正交最小二乘判别(orthogonal partial least-
squares-discriminant analysis，OPLS-DA)方法分析。结果 与对照组相比，甘遂组血浆代谢有明显变化。甘遂低剂量组血
浆中乳酸和肌酸的含量升高(P ＜ 0． 05) ，脂、3-羟丁酸盐、牛磺酸和葡萄糖的含量降低(P ＜ 0． 05)。此外，丙氨酸、O-乙酰糖
蛋白和氧化三甲胺在高剂量甘遂组中升高(P ＜ 0． 05) ，而不饱和脂肪酸则降低(P ＜ 0． 05)。结论 甘遂可引起机体能量
代谢、氨基酸代谢和脂代谢紊乱。
［关键词］ 甘遂;代谢组学;核磁共振氢谱
［中图法分类号］ Ｒ282． 71;Ｒ349． 1;Ｒ994． 39 ［文献标志码］ A
［基金项目］ 国家自然科学基金(21005022) ;广东省自然科学基金(S201101
0002512)
［通信作者］ 杨永霞，电话:(020)39352197，E-mail:sheepma@ 163． com
［优先出版］ http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /51． 1095． Ｒ． 20131121． 1720． 012．
html(2013-11-21)
Plasma metabonomic changes induced by Euphorbia Kansui treatment based on 1H
NMＲ spectroscopy
Yang Yongxia1，Tang Bingwen2，Ding Jiajia2，Wang Linlin1，Wu Fuhai3，Song Fenyun2(1 School of Basic Courses，2College
of Pharmacy，3 School of Public Health，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou，Guangdong Province，510006，China)
［Abstract］ Objective To clarify the plasma metabonomic changes induced by Kansui treatment
revealing the toxicity mechanism of Kansui． Methods Eighteen SD rats were divided into 3 groups，i． e．，
control，low dosage of Kansui group (7． 875 g /kg)and high dose group (15． 75 g /kg)． After 2 weeks，the
plasma samples were obtained，and 1H NMＲ spectra was performed and analyzed by orthogonal partial least-
squares-discriminant analysis (OPLS-DA)． Ｒesults There were some important changes in the plasma
metabonomic profiles between Kansui treatment groups and control group． Plasma levels of lactate and creatine
were increased(P ＜ 0． 05)，and those of lipids，3-hydrobutyrate，taurine and glucose were decreased in the 2
Kansui-treated groups(P ＜ 0． 05)． Meanwhile，the levels of alanine，O-acetyl-protein and trimethylamine-N-
oxide were also elevated (P ＜ 0． 05) ，and that of unsaturated fatty acid was decreased in high dosage Kansui
treatment group (P ＜ 0． 05)． Conclusion Kansui induces the metabolic disorders of energy metabolism，
amino acid and lipid metabolism．
［Key words］ Kansui;metabolomics;nuclear magnetic resonance 1H spectroscopy
Supported by the National Natural Science Foundation of China (21005022)and the Natural Science Foundation of Guangdong Province (S2011010002512)．
Corresponding author:Yang Yongxia，Tel:86-20-39352197，E-mail:sheepma@ 163． com
甘遂收载于《中国药典》2010 年版，为毒性中药之
一［1 － 2］，是大戟科(Euphobiacea)大戟属(Euphorbia)植
物甘遂 Euphorbia kansui T． N． Liou ex T． P． Wang 的干
燥块根，性寒，味苦;有毒，归肺、肾、大肠经，具有泻水
逐饮的功能，被誉为“泄水圣药”。临床上常用于治疗
晚期食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤以及慢性支气管炎哮
喘等症［3］。但是，作为一味毒性中药，甘遂在具备多
种药理活性的同时也存在较大的毒副作用［4］。甘遂
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第 三 军 医 大 学 学 报
J Third Mil Med Univ
Vol． 36，No． 1
Jan． 15 2014
DOI:10.16016/j.1000-5404.2014.01.004
对肠道、口腔和皮肤有刺激作用，并出现麻痹呼吸和运
动中枢的作用［5 － 6］。我们前期研究发现甘遂对肝脏和
肾脏具有一定的毒性作用，导致其形态学改变［7］。
代谢组学是以组群指标分析为基础，以高通量检
测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标
的系统生物学的一个重要分支，能从整体上动态观察
机体的代谢变化并指示生物体对内源或外源刺激的综
合结果。中药“多组分、多靶点”的特点与代谢组学
“整体性、系统性”的思想相一致，因此，在现代中药研
究中，代谢组学被广泛应用到中药物质基础、作用机制
和毒副作用等方面［8］。本研究通过利用基于核磁共
振氢谱的代谢组学技术，深入研究甘遂对大鼠血浆代
谢网络的干预，从整体上阐明甘遂致大鼠的毒性作用
及其代谢调控机制。
1 材料与方法
1． 1 动物
SD大鼠，SPF 级，雄性，购自广东省医学实验动物中心，体
质量 180 ～ 220 g;动物许可证号:SGXK-(粤)2008-0002。动物
常规喂养，自由饮水;室温(25 ± 1)℃，相对湿度(35 ± 75)%。
1． 2 甘遂药材
本实验所用中药甘遂购自广东省广州市清平药材市场，并
由广东药学院中药学院刘基柱副教授鉴定，证实其为大戟科植
物甘遂(Euphorbia kansui T． N． Liou ex T． P． Wang)的干燥块
根，俗称甘遂。
1． 3 试剂
叠氮化钠(NaN3)、磷酸二氢钠(NaH2 PO4)、磷酸氢二钠
(Na2HPO4)，乙腈(CH3CN)等均为国产分析纯。重水(D2O)和
含 TSP的重水购自青岛腾龙科技有限公司。
1． 4 实验仪器
Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz 超导液体 NMＲ 仪;ZH-2-
BLENDEＲ振荡器(天津药典标准仪器制药厂);DL-360 超声波
清洗器［宁波石浦海天电子仪器厂，频率(4． 5 ± 0． 225)kHz，功
率 240 W］;TGL-16G台式高速冷冻离心机(上海安亭科学仪器
厂) ;氮吹仪:KL512，金坛市盛蓝仪器制造有限公司。
1． 5 甘遂水提液的制备
称取甘遂 800 g→洗净，加水 4 800 mL 煎煮至沸腾后
30 min→过滤→残渣加水 3 200 mL→煎煮至沸腾后 20 min→过
滤→残渣加水 1 600 mL→煎煮至沸腾后 20 min 合并滤液→浓
缩至 800 mL，得到甘遂水提取液的浓度为 1 g /mL。置于 4 ℃
条件下保存，备用。
1． 6 动物分组和给药剂量
18 只雄性大鼠，体质量为 180 ～ 220 g，按随机数字表法分
为 3 个实验组，每组 6 只，大鼠自由饮水、摄取食物。经过适应
饲养 1周后，对甘遂组大鼠给予为期 14 d的甘遂喂食，每天灌胃
1 次，根据临床剂量和我们前期的实验结果［7］，灌胃剂量分别为
7． 875 g /kg和 15． 75 g /kg;对照组给予相应体积的纯净水。
1． 7 血浆的收集、数据采集和处理
在给予甘遂 14 d后，对每组大鼠实施 10%水合氯醛麻醉，
摘眼球取血，并用肝素抗凝，进行离心处理得到血浆，于
－ 80 ℃ 冰箱保存，备用。NMＲ 测定前的血浆处理:血浆常温
解冻后，离心(14 000 × g，10 min，4 ℃)，取上清液，加入 100 μL
的重水，转入 5 mm 核磁管。混匀，于 4℃冰箱保存，备用。血
浆测定使用 Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz超低温探头核磁共振
仪，调用 Carr-Purcell-Mei boom-Gill［recycle delay-90°-(τ-180°-
τ)n-acquisition］脉冲序列。NMＲ测定相关参数如下:回波时间
1 ms，谱宽 10 000 Hz，采样点数 64 k，采样累加次数 128 次，温
度 298 K。自由感应衰减(free induction decay，FID)信号经过
32 k傅立叶变换转为 NMＲ 谱图，后根据 COSY 和 HSQC 二维
NMＲ谱和查阅文献［9 － 10］对 NMＲ谱图中的各代谢物进行峰
归属。将图谱文件夹导入 Topspin (Version2． 0，Bruker Biospin)，
以乳酸峰(δ1． 33)为化学位移参考峰，对图谱进行手动相位校
正和基线校正并对所有的1 H CPMG 谱用 AMIX (Version2． 0，
Bruker Biospin，Germany)进行自动积分，积分区间 δ 0. 5 ～ 9． 0，
积分间隔 0． 005 ppm。为了消除剩余水峰引起的影响，将积分
区间 δ 4． 7 ～ 5． 2 的积分值设为零。对产生的所有积分数据
进行归一化处理，以 Excel 文件格式保存，用于进行模式识别
分析。
1． 8 模式识别分析
将归一化后的数值导入 SIMCA-P + 12． 0 软件(Umetrics，
Sweden)进行 OPLS-DA的模式识别分析。分析结果用得分图
(score plot)和载荷图(loading plot)表示。Score 图可以直观地
给出各样本在空间上的位置，loading图给出两类间的代谢物变
化。本研究采用了 correlation coefficient coded-loading 相关图，
将 OPLS-DA模型中 loading和 correlation coefficient值直接导入
本实验室编写的 MATLAB(The MathWorks，Inc，USA)脚本进行
处理，得到相应的相关图。
1． 9 统计学分析
采用 SPSS 16． 0 软件对正常鼠和甘遂喂养鼠的血浆 NMＲ
1H谱的归一化积分值做 t检验。
2 结果
2． 1 大鼠血浆的1H NMＲ图谱
从图 1 可以看到，大鼠血浆中主要有乳酸、葡萄糖、脂类物
质、氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸)等代谢物。与
对照组比较，可以观察到甘遂组大鼠血浆中乳酸含量升高，而
α和 β葡萄糖的含量降低。为了进一步具体的分析大鼠血浆
中代谢物的变化情况，我们采用模式识别方法进行分析。
2． 2 血浆代谢谱的模式识别分析
2． 2． 1 剂量-毒效的 OPLS-DA分析 血浆代谢产物剂量-毒
效的 OPLS-DA分析见图 2，从图中可以看到各实验组区分明
显，同时随着给予甘遂剂量的增加，相应的样本与对照组相距
越远，说明分组趋势和剂量成正比关系。
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Vol． 36，No． 1
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髿鬀
鬁
6.0 5.6 5.2 4.6 4.2 3.8 3.4 3.0 2.6 2.2 1.8 1.4 1.0 0.6
ppm
A:15． 75 g /kg 甘遂组;B:7． 875 g /kg 甘遂组;C:对照组;1:脂类物
质;2:亮氨酸;3:异亮氨酸;4:缬氨酸;5:3-羟丁酸盐;6:乳酸;7:丙
氨酸;8:乙酸;9:N-乙酰糖蛋白;10:O-乙酰糖蛋白;11:乙酰乙酸;
12:丙酮酸;13:2-氧化戊二酸;14:二甲胺;15:肌酸;16:肌酸酐;
17:胆碱;18:磷酸胆碱;19:甘油磷酸胆碱;20:氧化三甲胺;21:甜
菜碱;22:牛磺酸;23:丙三醇;24:葡萄糖和氨基酸;25:β-葡萄糖;
26:α-葡萄糖;27:不饱和的脂类物质;28:糖原
图 1 给予甘遂 14 d对照组、7． 875 g /kg 甘遂组和 15． 75 g /kg甘遂组
大鼠血浆的典型核磁图谱
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
t[2
]O
正
交
成
分
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40
t[1]p预测成分
○:对照组;●:7． 875 g /kg甘遂组;◆:15． 75 g /kg甘遂组
图 2 给予甘遂第 14 天各组大鼠血浆 OPLS-DA分析
2． 2． 2 代谢产物变化的分析 由于各实验组能够在 t1 维得
到显著的区分，所以我们建立 coefficient-coded loading负载图来
表现代谢物的变化，可以更直观的识别与各个组别高度相关的
代谢物，即造成 2 组样品差异的代谢物，从而对代谢变化进行
解释。根据 OPLS-DA 得分图中各实验组的分组情况可知;负
载图中正峰代表在给予甘遂后代谢物的含量升高，而负峰则说
明在给予甘遂后代谢物的含量降低。颜色编码的相关系数值
表示代谢物变化的显著性，颜色越靠近红色表示贡献率越大，
即此物质在 2 组之间的差异越显著;颜色越靠近蓝色表示贡献
率越小，对应的物质在 2 组之间的差异不显著。在本实验中，
样本数为 6，查阅相关系数临界表得到相关系数为 0． 707，则相
关系数绝对值大于 0． 707 这一临界值时代表该代谢物的变化
具有显著性差异。给予甘遂 14 d 后大鼠血浆中小分子代谢物
的变化情况见图 3 ～ 5。
图 3 显示，通过 7． 875 g /kg 甘遂组与对照组的比较，代谢
物乳酸和肌酸 /肌酐在 7． 875 g /kg甘遂组中是增加的，而脂质、
3-羟丁酸盐、牛磺酸、葡萄糖和不饱和脂肪酸是降低的。
图 4显示，通过 15． 75 g /kg甘遂组与对照组的比较，上述代谢
物有进一步的变化，其变化的程度均比图 3 负载图中更加显著。
此外，还发现丙氨酸、O-乙酰糖蛋白和氧化三甲胺含量升高。
图 5是 7． 875 g /kg 甘遂组和 15． 75 g /kg 甘遂组比较的结
果，从图中可以看到在 15． 75 g /kg 甘遂组中，丙氨酸、肌酸 /肌
酐、葡萄糖、牛磺酸和乳酸显著升高。此外，3-羟丁酸盐是降低的。
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
载
荷
值
0.04
0.02
0
-0.02
-0.04
t[2
]O
正
交
成
分
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
相
关
系
数
5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
化学位移（ppm）
-0.06 -0.04 -0.02 0 0.02 0.04 0.06
t[1]p预测成分
髿 鬀
A:得分图 ○:对照组;●:7． 875 g /kg甘遂组;B:7． 857 g /kg甘遂
组中代谢产物的变化
图 3 给予甘遂 14 d对照组和 7． 875 g /kg甘遂组大鼠血浆
OPLS-DA分析
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
载
荷
值
0.04
0.02
0
-0.02
-0.04t[
2]
O
正
交
成
分
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
相
关
系
数
5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
化学位移（ppm）
-0.06 -0.02 0 0.02 0.06
t[1]p预测成分
髿
鬀
A:得分图 ○:对照组;◆:15． 75 g /kg甘遂组;B:15． 75 g /kg甘遂
组中代谢产物的变化
图 4 给予甘遂 14 d对照组和 15． 75 g /kg甘遂组大鼠血浆
OPLS-DA分析
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
载
荷
值
0.04
0.02
0
-0.02
-0.04
t[2
]O
正
交
成
分
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
相
关
系
数
5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
化学位移（ppm）
-0.03 -0.01 0 0.01 0.03
t[1]p预测成分
髿 鬀
A:得分图 ●:7． 875 g /kg 甘遂组;◆:15． 75 g /kg 甘遂组;B:15．
75 g /kg甘遂组中代谢产物的变化
图 5 给予甘遂 14 d 7． 875 g /kg甘遂组和 15． 75 g /kg甘遂组
大鼠血浆 OPLS-DA分析
2． 3 归一化面积统计分析
对 OPLS-DA分析中有较大变化的代谢物进行了统计学分
析(表 1) ，与对照组相比，7． 875 g /kg甘遂组中具有统计性变化
的代谢物是乳酸、肌酸、脂质、3-羟丁酸盐、葡萄糖和牛磺酸
(P ＜ 0． 05);此外，丙氨酸、O-乙酰糖蛋白、氧化三甲胺和不饱和
脂肪酸在 15． 75 g /kg甘遂组也具有显著性变化(P ＜ 0． 05)。
表 1 对照组与甘遂组血浆代谢组归一化面积统计分析
代谢物 化学位移 T1 T2
脂质 0． 88(t) ↓a ↓a
3-羟丁酸盐 1． 26(d) ↓a ↓a
乳酸 1． 33(d) ↑a ↑a
4． 11(q)
丙氨酸 1． 47(d) － ↑a
O-乙酰糖蛋白 2． 14(s) － ↑a
肌酸 /肌酸酐 3． 03(s) ↑a ↑a
3． 93(s)
氧化三甲胺 3． 26(s) － ↑a
葡萄糖 3． 40 ～ 3． 90 ↓a －
牛磺酸 3． 27(t) ↓a －
3． 42(t)
不饱和脂肪酸 5． 30(m) － ↓a
a:P ＜0． 05;T1:7． 875 g /kg 甘遂组与对照组比较;T2:15． 75 g /kg 甘
遂组与对照组比较;↑代表升高，↓代表降低，－代表无显著变化
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3 讨论
邓毅等［11］通过甘遂对小鼠血清 GPT、GOT、LDH
影响的实验研究，发现甘遂对小鼠肝脏产生明显损伤;
对大鼠连续甘遂灌胃 7 d，发现甘遂能够引起心肌酶谱
中肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、γ-羟丁酸脱氢酶等的显
著变化，表明甘遂引起心肌毒性［12］;本课题组前期研
究表明，甘遂灌胃 14 d能够明显引起肝脏和肾脏的组
织形态学改变［7］。因此，前人从细胞水平上［13］和动物
水平上［11 － 12］都已经证实了甘遂具有明显的致炎、致
泻、皮肤和胃黏膜刺激、损伤心肝肾等毒性。本研究是
在前期研究基础上，应用基于磁共振波谱的代谢组学
技术来研究甘遂对生物体整体代谢网络的干预，阐明
甘遂毒性的代谢调控机制。
由上述分析得到:脂质、羟丁酸盐、乳酸、丙氨酸、
O-乙酰糖蛋白、肌酸、氧化三甲胺、葡萄糖、牛磺酸和不
饱和脂肪酸的变化最为显著，其中乳酸、丙氨酸、O-乙酰
糖蛋白、肌酸和氧化三甲胺呈明显增加，而其他代谢产
物则是显著性降低的，且甘遂的毒性与剂量呈正相关性。
线粒体的氧化磷酸化和胞质中的糖酵解是产生
ATP的两种主要途径，当线粒体呼吸链功能遭受破坏
时，会促使细胞通过糖酵解产生能量来维持正常的细
胞功能。由于氧化磷酸化产能的效率远远大于糖酵
解，所以，呼吸链功能极小的损失都需要极大的提高糖
酵解的产能活性来弥补，从而维持能量平衡。本实验
中给予甘遂喂食后大鼠血浆中葡萄糖的含量显著降
低，同时血浆中乳酸含量的变化证实了糖酵解的加速
作用，也说明了机体能量代谢的变化。乳酸是参与能
量代谢和糖酵解过程的主要代谢物，它在给予甘遂组
大鼠血浆中含量的显著增高表明了三羧酸循环的抑制
和糖酵解作用的增强，说明机体能量代谢可能发生了
紊乱［14］。线粒体作为三羧酸循环的主要场所，三羧酸
循环的调控会使线粒体呼吸链功能受到影响。
给予甘遂后大鼠血浆中血脂蛋白和羟丁酸盐等物
质含量的降低和乳酸含量的增加提示机体脂肪代谢障
碍，并且随着甘遂剂量的增加，变化更加明显。而血浆
中丙氨酸浓度的变化则可能是由于肝脏中氨基酸的代
谢紊乱引起的。这是由于肝脏是体内氨基酸代谢的主
要场所，当肝脏产生损伤时，可引起体内复杂的代谢紊
乱，肝细胞内氨基酸代谢降低，进而导致血中氨基酸浓
度增高。
糖蛋白与感染、肿瘤、心血管病、肝病、肾病、糖尿
病以及某些遗传性疾病的发生和发展有关。细胞表面
的糖蛋白可“脱落”到周围环境或进入血循环，它们可
以作为异常的标志为临床诊断提供信息。从实验结果
中可以看出，15． 75 g /kg甘遂的大鼠血浆中的 O-乙酰
糖蛋白升高，可能是由于组织损伤而使 O-乙酰糖蛋白
合成增加，而 O-乙酰糖蛋白在 7. 875 g /kg甘遂大鼠血
浆中变化不明显，说明甘遂对大鼠肝脏的影响与剂量
呈正相关。
肌酸酐是肌酸的代谢产物，含量基本恒定，大部分
是从肾小球滤过，不被肾小管吸收，其变化主要反映肾
小球的滤过功能。本实验中肌酸酐在甘遂给药组血浆
中含量明显升高，且给予甘遂的剂量越高，肌酸酐升高
越显著。肌酸酐的清除率在甘遂给药鼠肾脏中降低，
说明甘遂使其肾小球的滤过功能降低，肾脏毒性明显。
综上所述，以代谢组学为核心技术，通过模式识别
和多元统计分析，得到甘遂给药引起了大鼠血浆代谢
物的显著变化，筛选出相关代谢标志物。从分子水平
上更好地认识了甘遂对代谢网络的干预，为今后甘遂
毒性的代谢调控机制研究奠定了基础。
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(收稿:2013-07-12;修回:2013-09-23)
(编辑 张 维)
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第 36 卷第 1 期
2014 年 1 月 15 日
第 三 军 医 大 学 学 报
J Third Mil Med Univ
Vol． 36，No． 1
Jan． 15 2014