全 文 ：中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(8) · ·547
L-副刀豆氨酸(1)，即L-2-氨基-4-(氨基氧基)
丁酸，是一种烷氧基胺类新型抗肿瘤非蛋白质氨基
酸，其NH2-O键易与含B6酶的吡哆醛磷酸盐作用，
形成带有共用电子对的肟从而使酶钝化，抑制肿
瘤细胞的生长[1]。1也可用于合成烷氧基胺类医药
和农药[2,3]，是新型抗代谢药物L-刀豆氨酸的关键
中间体[4]。本研究参考文献[5-8]，以N-苄氧羰基-L-
高丝氨酸内酯(2)为原料，羧基保护得L-2-[(苄氧
L-副刀豆氨酸的制备
张小林1，胡延雷2，高 艳2
(1. 南昌大学基础化学实验中心；2. 南昌大学环境科学与工程学院，江西南昌 330031)
摘要：N-苄氧羰基-L-高丝氨酸内酯经羧基保护、溴化、缩合、水解等反应制得烷氧基胺类抗肿瘤物质L-副刀豆氨酸，总
收率约62％。
关键词：L-副刀豆氨酸；烷氧基胺；抗肿瘤物质；中间体；合成
中图分类号：O623.736 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)08-0547-02
收稿日期：2007-05-15
作者简介：张小林(1962)，男，教授，博士，从事精细化工及药物
中间体合成。
Tel：0791-3969496，013870885964
E-mail：zhxlin962@163.net
Preparation of L-Canaline
ZHANG Xiao-lin1, HU Yan-lei 2, GAO Yan2
(1. Basic Chemistry Experimental Centre; 2. College of Environmental Science and Engineering, Nanchang University, Nanchang 330031)
ABSTRACT: L-Canaline, an O-substituted hydroxylamino anticancer agent, was prepared from N-Cbz-L-
homoseine lactone by carboxylic protection, bromination, condensation and then hydrolysis with an overall yield of about
62％.
Key Words: L-canaline; O-substituted hydroxylammonium; anticancer; intermediate; synthesis
羰基)氨基]-4-羟基丁酸丙酯(3)；溴代引入Br－离
去基(文献[5]为引入磺酰基)得L-2-[(苄氧羰基)氨
基]-4-溴丁酸丙酯(4)；用N-羟基邻苯二甲酰亚胺
代替文献[5]中价昂且不稳定、难脱除的苯甲醛肟与
4缩合，得L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-邻苯二甲酰胺
基氧基丁酸丙酯(5)，水解即可得1(图1)。此法条
件较温和，易于后处理，适合放大制备，总收率为
61.9％(文献[5]：51.3％)。
图1 1的合成路线
O
OH
O
NHCbz
O
NHCbz
O C3H7 O
Br
O
NHCbz
O
O
NHCbz
HO
O
O
NH2
NH2
C3H7
C3H7
N
O
O
O
2 3
5 1
n-PrBr
DMF
DMF
PBr3
CH2Cl2
Et3N
4
HCl
EtOH
实验部分
L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-羟基丁酸丙酯(3)
2(1.2g，5.1mmol)溶于乙醇(17ml)中，加入
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2mol/L氢氧化钠溶液(2.5ml)，29℃搅拌45min，
固体全溶后蒸除溶剂，剩余物减压干燥，溶于
DMF(5ml)中，避光下搅拌滴加正丙基溴(0.6g，
6mmol)，滴毕60℃避光反应40h，TLC检测(展
开剂：乙酸乙酯-正己烷，3∶2)，加入乙酸乙酯
(50ml)稀释，依次用水(20ml×3)、饱和碳酸氢钠
溶液(20ml×2)和饱和盐水(20ml×2)洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经柱色谱
分离(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，3∶2)，得无色
油状3(1.41g，94％)，直接用于下步反应。冰箱静
置过夜，凝固成白色固体，取少量用乙酸乙酯-正
己烷(3∶2)重结晶，得白色晶体3，mp 58～60℃
(文献[5]：mp 58～64℃)。
L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-溴丁酸丙酯(4)
3(1.05g，3.56mmol)加至装有温度计、恒压滴
液漏斗、球形冷凝管的50ml三颈瓶中，加入二氯甲
烷(12ml)，搅拌下升温至30℃，剧烈搅拌下缓慢滴
加PBr3(0.2ml，1.42mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)，
滴毕升温至40℃保持微沸反应5h，TLC检测(展开
剂：乙酸乙酯-正己烷，1∶1)，所得橙黄色液体用
乙酸乙酯(15ml×3)萃取，萃取相合并，依次经饱
和碳酸氢钠溶液(15ml×2)、饱和盐水(15ml×2)洗
涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除乙酸乙酯，
得黄色透明液体4(1g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ:
7.38～7.25(m, 5H, C6H5), 5.11(s, 1H, NHCO), 4.48(s,
2H, CH2Ph), 4.11(t, 2H, J=7.3Hz, CH2O), 3.41(t,
1H, J=8.8Hz, CHCH2), 2.15～2.03(m, 2H, CH2Br),
1.34～1.24(m, 4H, CH2CH3, CHCH2), 0.93(m, 3H,
CH3)。
L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-邻苯二甲酰胺基氧基
丁酸丙酯(5)
N -羟基邻苯二甲酰亚胺(0 .98g，6mmol)和
DMF(3ml)加至单颈瓶中，30～40℃搅拌至溶液
澄清。加入4(1.87g，5mmol)，搅拌下滴加三乙
胺(1ml)，溶液立即变成红棕色，滴毕升温至80℃
搅拌1 0 h。冷却至室温，过滤，滤液倒入适量碎
冰中，析出固体，搅拌至冰融化，过滤，滤饼水
洗，干燥得灰白色固体5(1.91g，87％)，mp 109～
113℃。1HNMR(CDCl3)δ: 7.8～7.73(6, 4H, C6H4),
7.54(b, 1H, NH), 7.41～7.37(m, 5H, C6H5), 5.22(s,
2H, CH2Ph), 4.51～4.48(m, 1H, CHNH), 4.07(t, 2H,
J=8.8Hz, CH2O), 3.51(b, 2H, CH2ON), 1.63～1.61(m,
2H, CHCH2), 1.25～1.21(m, 2H, CH2CH3), 0.96～
0.85(m, 3H, CH3)。
L-副刀豆氨酸(1)
5(1.84g，4.2mmol)加至EtOH-浓盐酸(1∶
1，30ml)溶液中回流4h，蒸除溶剂，加入5mol/L
盐酸(30ml)，回流6h后蒸除溶剂，剩余物溶于水
(5ml)，用乙醚萃取(20ml×2)，萃取相合并，蒸去
溶剂，剩余物溶于热无水乙醇(5ml)中，缓慢加入
无水三乙胺调至pH 7，有大量白色晶体析出，过
滤，滤饼用无水乙醇(15ml×2)洗涤，减压干燥，
得白色晶体1(0.48g，85％)，mp 191～193℃(文
献[5]：192～194℃)。1HNMR(CDCl3)δ: 5.61(s, 2H,
ONH2), 3.74～3.68(m, 2H, CH2O), 3.51～3.46(m,
1H, CH), 2.04～2.01(m, 2H, CHCH2), 1.23～1.22(m,
2H, CHNH2)。
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