全 文 ：广 东 化 工 2015年 第 15期
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轮环藤宁合产工艺改进
罗波*
(贵州理工学院 制药工程学院 贵州 贵阳 550003)

[摘 要]通过对轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)以Richman-Atkins合成工艺中原料成本分析，以碳酸二甲酯替换N,N-二甲基甲酰胺(DMF)
这一成本价格约占 43.2 %的反应溶剂，不仅可以降低原料成本，还可以提高反应效率。文章从反应溶剂的选择来进行工艺改进，获得了低成本
和高效率两方面的好处。
[关键词]轮环藤宁；碳酸二甲酯；N,N-二甲基甲酰胺；工艺改进
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2015)15-0286-02

The Synthesis Process Improvement of Cyclen

Luo Bo*
(School of Pharmaceutical Engineering, Guizhou Institute of Technology, Guiyang 550003, China)

Abstract: Based on to the cost of raw materials for cyclen (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane) in the synthesis process of Richman-Atkins analysis, replacement
of N,N-dimethyl formamide (DMF), which is costed about 43.2 % of whole raw material as reaction solvent, with dimethyl carbonate, not only can reduce the cost of
raw materials, but also can improve the efficiency of the reaction. In the paper, the selection of the reaction solvent for process improvement, access to the low cost
and high efficiency.
Keywords: cyclen；dimethyl carbonate；N,N-dimethyl formamide；process Improvement

轮环藤宁 1(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断
试剂和治疗药物的中间体。具有广泛的用途如：用于清除人体内
结石，抑制心肌缺血性再灌注引起的损失，尤其是在制造核磁共
振成像(MRI)、X射线 CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以
及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示
出极其重要的应用价值[1]。而其作为合成金属离子的大环螯合剂
的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，特别是与顺磁性金属
离子，如与钆离子形成的络合物应用于医学诊断领域，不会出现
自由离子导致的高毒性，是其所具有的安全特性[2]。
由于轮环藤宁在应用领域收到的青睐，商业需求不断增加。
目前合成轮环藤宁的方法主要有 Stetter 合成法、Richman-Atkins
合成法、Weisman合成法以及其他方法[3-6]。生产上主要是采用经
典的、高收率的 Richman-Atkins合成法，以二乙三胺和二乙醇胺
分别经对甲苯磺酰化、关环、脱保护基、成盐和碱化游离等 5步
制成。其合成路线图 1。



图 1 Richman-Atkins合成法
Fig.1 Richman-Atkins synthesis route

我们按 Richman-Atkins合成法对轮环藤宁生产工艺进行了公
斤级合成研究，原料成本组成统计于表 1。从原料成本百分比例，
我们可以清楚的发现，合成化合物 4 时，使用的反应溶剂 N,N-
二甲基甲酰胺占原料成本的 43.2 %。这一数据引起了我们对于改
进工艺的思考。经从反应溶剂经济性和溶解性的角度，我们选用
了甲苯、乙酸乙酯和碳酸二甲酯替换 N,N-二甲基甲酰胺，研究对
化合物 4合成反应速度和收率的影响。


1 实验部分
1.1 试验主要试剂与仪器
各原料试剂均为国内工业级从上海鄂豫化工科技公司购买。
AM-400型核磁共振仪(CDCl3作溶剂，TMS内标；德国 Bruker
公司)。

表 1 轮环藤宁合成原料成本统计表
Tab.1 Raw Material Statistics Cost of Cyclen
序号 原料名称 投料量/kg 单耗 /(Kg·Kg-1)
原料成本
百分比/%
1 二乙三胺 8 1.74 1.2
2 碳酸钾 32 11.3 6.5
3 对甲苯磺酰氯 100 27 17.5
4 丙酮 27 5.6 1.8
5 二氯甲烷 97 32 5.7
6 二乙醇胺 8 2.8 1.2
7 三乙胺 29 9.5 5.0
8 乙醇 190 93.6 13.5
9 N,N-二甲基甲酰胺 260 153 43.2
10 硫酸 62 36.5 2.5
11 活性碳 1 0.6 0.4
12 盐酸 25 14.7 1.0
13 氢氧化钠 8 4.7 0.5

1.2 实验步骤
1.2.1 化合物 2的制备
于 200 L GL反应釜中依次加入水 80公斤、碳酸钾 20公斤、
丙酮 27公斤、二乙三胺 8公斤，混合均匀，分批投入对甲苯磺酰
氯 50公斤，反应 4小时，出料，离心，50 L水洗涤 3次，收集
固体产物，干燥箱 80 ℃鼓风干燥，得到白色化合物 2粗品 50公
斤，收率 85 %。
1.2.2 化合物 3的制备
于 200 L GL反应釜中依次加入二氯甲烷 80公斤、对甲苯磺
酰氯 50公斤、三乙胺 29公斤，混合均匀，滴加二乙醇胺 8公斤，
滴毕反应 3小时，加水 60 L分液萃取，收集有机相，减压浓缩，
以乙醇 40公斤每次，进行重结晶两次，离心，收集固体产物，干
燥箱 50 ℃鼓风干燥，得到白色化合物 3粗品 33公斤，收率 85 %。
1.2.3 化合物 4的制备
方法 A，于 200 L GL反应釜中依次加入 N,N-二甲基甲酰胺
260公斤、18公斤化合物 2、碳酸钾 12公斤，混合均匀，升温到
[收稿日期] 2015-07-29
[作者简介] 罗波(1976-)，男，贵阳人，博士研究生，主要研究方向为有机化学。*为通讯作者。
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75 ℃，加入 18.2公斤化合物 3，升温到 80 ℃反应 12小时，停止
反应，降温至室温，出料，收集反应液，减压浓缩，以乙醇 55
公斤，进行重结晶，离心，收集固体产物，干燥箱 50℃鼓风干燥，
得到白色化合物 4粗品 16公斤，收率 70 %。
方法 B，于 5 L玻璃反应瓶中分别加入 N,N-二甲基甲酰胺、
甲苯、乙酸乙酯或碳酸二甲酯 2 L，在分别依次加入 18克化合物
2、碳酸钾 12克，混合均匀，升温到 75 ℃，加入 18.2克化合物 3，
升温到回流分水反应数小时，停止反应，降温至室温，过滤，收
集反应液，减压浓缩，以乙醇 50 mL，进行重结晶，过滤心，收
集固体产物，干燥箱 50 ℃鼓风干燥，得到白色化合物 4。
1.2.4 化合物 5的制备
于 50 L GL反应釜中依次加入水 100 L、硫酸 62公斤、16公
斤化合物 4，升温到 80 ℃，反应 24小时，降温至室温，转入 200
L GL反应釜，加入乙醇 65公斤，析晶，出料，离心，收集固体
产物，投入 200 L GL反应釜，再加入水 22 L，活性炭 1公斤，搅
拌脱色 4小时，出料，离心，收集滤液，加入盐酸 25公斤，成盐
析晶，出料，离心，收集固体产物，干燥箱 50 ℃鼓风干燥，得到
白色化合物 5粗品 5公斤，收率 50 %。
1.2.5 轮环藤宁的制备
于 50 L玻璃反应釜中依次加入水 5 L、5公斤化合物 5、50 %
氢氧化钠 8公斤，搅拌析晶，出料，离心，收集固体产物，得到
轮环藤宁粗品 1.5公斤，以甲苯-水萃取纯化，收集有机相，减压
浓缩，收集白色固体，50 ℃减压干燥，得到轮环藤宁 1公斤，收
率 73 %。1HNMR(CDCl3)，2.54 ppm；13C NMR(CDCl3)，45.8 ppm。
2 结果与讨论
反应溶剂对关环反应制备化合物 4反应速度和收率的影响见
表二，由表二可以看出碳酸二甲酯的反应时间和收率均优于甲苯
和乙酸乙酯。与 N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂作比较，两者产
率相近，但碳酸二甲酯作为反应溶剂的反应的时间大大缩短。碳
酸二甲酯相较于甲苯和乙酸乙酯对关环反应制备化合物 4反应速
度和收率影响上的差别可能是因为溶剂的极性大，有利于碳酸钾
参与反应，而反应温度同样也是一个促进关环反应的因素。碳酸
二甲酯的极性大于甲苯，小于乙酸乙酯。而碳酸二甲酯的沸点(bp：
90 ℃)又高于乙酸乙酯(bp：77.2 ℃)。这就使其综合的促进反应的
能力优于甲苯和乙酸乙酯。而对于 N,N-二甲基甲酰胺的比较，根
据对 N,N-二甲基甲酰胺含水量的监控，我们发现用含水量高于
2 %的 N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，反应的速度和收率都会收到
较大的负面影响。这提示我们水分对于该反应是不利的。市售碳
酸二甲酯中的含水量通常低于 0.1 %，对于其它原料中的水分，可
以通过回流分水的方法来减少水分对反应的影响。而 N,N-二甲基
甲酰胺与水混溶的性质，不易降低水分的影响。因而，碳酸二甲
酯可以通过回流分水的方法使反应速度加快，并达到 N,N-二甲基
甲酰胺作为溶剂的收率。我们通过工艺改进使用碳酸二甲酯替换
N,N-二甲基甲酰胺作为制备化合物 4的反应溶剂可以使表一中第
九项成本比例从 43.2 %降到 26.0 %，原料成本在原来的基础上每
公斤降低近 500元。

表 2 反应溶剂对关环反应制备化合物 4反应速度和收率的影响
Tab.2 Effect of reaction solvent on the reaction rate and yield of
compound 4 in the ring-close reaction
序号 反应溶剂 反应时间/h 收率/%
1 乙酸乙酯 4 25
2 碳酸二甲酯 4 66
3 甲苯 4 15
4 N,N-二甲基甲酰胺 4 48
5 乙酸乙酯 12 29
6 甲苯 12 17
7 N,N-二甲基甲酰胺 12 72

3 结论
碳酸二甲酯作为溶剂所具有的优势在于其是一种无毒、环保
性能优异的化学物质，具有使用安全、方便、污染少、容易运输
等特点。目前被广泛作为“绿色”化学溶剂应用于替换精细化工
合成中一些污染大、有害的溶剂来进行工艺改进。本文所做的试
验很好地实现了这一目的，不仅减少了有害溶剂 N,N-二甲基甲酰
胺在轮环藤宁合成工艺中的应用，同时降低了成本，也提高了反
应效率。

参考文献
[1]魏俊发，卓仁禧，鄢国平，等．1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成研究[J]．高
等学校化学学报，1997，18(4)：658-660．
[2]M 阿格瑟，G 曼夫莱迪，F 瑞巴斯特，等．1,4,7,10-四氮杂环十二烷的
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[4]Richman J E，Atkins T J．Nitrogen analogs of crown ethers[J]．J Am Chem
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[5]Weisman G R ， Reed D P ． A New Synthesis of Cyclen
(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane)[J]．J Org Chem，1996，61：5186-87．
[6]Phillip S A ， Garry E K ． A New ， Facile Synthesis of
1,4,7,10-Tetraazacyclododecane：Cyclen[J]．J Org Chem，2002，67(12)：
4081-4085．

(本文文献格式：罗波．轮环藤宁合产工艺改进[J]．广东化工，
2015，42(15)：286-287)

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