全 文 ：·综述与专论· 2016, 32(2):30-37
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
哺乳动物卵巢黄体在调控动物繁殖机能方面具
有至关重要的作用。动物未妊娠的情况下，卵巢黄
体即退化，新一轮的发情方可启动 ；而妊娠期间黄
体退化即可导致胚胎死亡或流产。长期以来，人们
围绕黄体退化现象展开了广泛的研究，试图解释黄
体退化的分子机制。目前普遍认为，黄体退化分为
功能性退化（孕酮水平下降）和结构性退化（细胞
程序性死亡）［1］。前列腺素 F2α（prostaglandin F2α，
PGF2α，PGF）作为哺乳动物的主要溶黄体因子，早
在 40 多年前即被发现，目前广泛应用于家畜的同期
发情、诱导分娩和繁殖障碍治疗等方面［2，3］。PGF
与其受体（prostaglandin F receptor，PTGFR）结合，
可诱导黄体组织多种基因包括早期反应、类固醇生
成、免疫和血管生成等相关基因的变化［4-8］，但其
溶解黄体的具体分子机制尚未完全明确。本文综述
了 PGF2α 的受体及 PGF2α 诱导的早期反应基因参与
黄体退化的分子机制研究进展，以期为进一步研究
卵巢黄体退化的分子机制提供理论依据。
1 PGF2α 受体对黄体退化的影响
PGF2α 需 与 PGF2α 受 体 结 合 才 能 调 节 黄 体 功
收稿日期 ：2015-04-10
基金项目 ：中央高校基本科研业务费专项资金
作者简介 ：茆达干，女，博士，副教授，研究方向 ：动物生殖生理与调控 ；E-mail ：maodagan@njau.edu.cn
PGF2α 诱导的早期反应基因参与黄体退化的研究进展
茆达干  郭南南  邝美倩
（南京农业大学动物科技学院，南京 210095）
摘 要 ： 哺乳动物卵巢黄体的存留对母畜生殖活动具有重要的作用。前列腺素 F2α（PGF2α）是哺乳动物的主要溶黄体因子，
通过与其受体结合，激活一系列早期反应基因，进而诱导黄体的功能性（孕酮水平下降）和结构性退化（细胞程序性死亡）。虽然
PGF2α 已被广泛应用于动物的同期发情、分娩控制和繁殖障碍治疗等方面，但其溶解黄体的分子机制尚未完全明确。综述了 PGF2α
受体及其诱导的早期反应基因参与卵巢黄体退化的研究进展，旨在为进一步研究 PGF2α 诱导黄体退化的分子机制提供理论依据。
关键词 ： PGF2α ；早期反应基因 ；黄体退化
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.02.001
The Research Progress of PGF2α Induced-Early Response Genes
Involved in Luteal Regression
MAO Da-gan GUO Nan-nan KUANG Mei-qian
（College of Animal Science and Technology，Nanjing Agricultural University，Nanjing 210095）
Abstract: The remaining mammalian corpus luteum plays an important role in female reproductive activities. Prostaglandin F2 alpha
（PGF2 alpha）, as a main luteolytic factor of the corpus luteum, through binding to its receptor, activates series of early response genes and
induces luteal functional（a decrease in the level of progesterone）and structural degradation （programmed cell death）. Although PGF2α
has been widely used in the control of animal synchronization, delivery control and reproductive barrier, the molecular mechanism in the
luteal regression is not yet clear. In this review, the advanced progress of PGF2α receptor and its induced early response genes in ovarian luteal
regression is summarized, which provides a theoretical basis to study the molecular mechanism of PGF2α-induced luteal regression.
Key words: PGF2α ；early response gene ；luteal regression
2016,32(2) 31茆达干等：PGF2α 诱导的早期反应基因参与黄体退化的研究进展
能。 PTGFR 是具有 7 个跨膜结构域的 G 蛋白 - 偶
联受体。假孕小鼠卵巢黄体在第 11 和 13 天出现细
胞凋亡现象，同时 PGF2α 受体 mRNA 水平也达到峰
值［9］。Rao 等［10］指出，牛在发情周期 d3-d13 期间，
PGF2α 以逐步增加的趋势结合到黄体细胞的细胞膜
上。猪的卵巢黄体在发情周期全期均存在 PTGFR，
尽 管 猪 的 黄 体 退 化 敏 感 性 或 溶 解 能 力（luteolytic
capacity）发生在发情周期的 13 d（相较于其他哺
乳动物较迟）以后，但在发情周期的第 5 天，卵巢
黄体上的 PTGFR 浓度就足以引起黄体细胞对 PGF
产 生 反 应［11］。Sakamoto 等［12］ 研 究 表 明， 在 牛 黄
体中 PTGFR 全长存在剪接变异体。这些 PTGFR 异
构 体 分 为 两 种 类 型，I 型 包 括 α、β 和 γ， 而 II 型
包括 δ、ε 和 ζ。I 型异构体具有完整的 7 个跨膜区
域，而 II 型异构体则是缺乏跨膜结构域 VII 和全
长 PTGFR 在细胞内可以抑制 C 末端活性的截短结
构。与全长 PTGFR mRNA 的表达相似，PTGFRα 和
PTGFRζ 的 mRNA 表达水平在黄体发育的早期和中
期上调，PTGFRζ mRNA 水平在黄体退化时降低，而
PTGFRα mRNA 并没有减少。在 PGF2α 诱导的黄体
溶解过程中，全长 PTGFR、PTGFRα 和 PTGFRζ 的
mRNA 水平迅速下调，而 PTGFR 蛋白则在 12 h 后
才减少。另外，由于环氧化酶是由花生四烯酸合成
PG 的限速酶，利用小分子 RNA 干扰技术沉默全长
PTGFR 能够抑制 PGF2α 刺激的环氧化酶 -2 mRNA 的
上调，从而抑制了孕酮的合成。研究表明，即使敲
除全长 PTGFR，PGF2α 也可以诱导血管内皮生长因
子 A（VEGFA）mRNA， 提 示 VEGFA 可 能 是 通 过
其他 PTGFR 亚型诱导的。也有研究认为 I 型受体，
如 PTGFRα，拥有完整的 7 个跨膜段，PGF2α 的信号
可能由 PTGFRα 转移从而诱导 VEGFAs［13］。然而，
PGF2α 能诱导转染全长 PTGFR 细胞中的蛋白激酶 C
活性，而在转染 PTGFRζ 细胞中没有检测到 PKC 活
性［11］，提示 PTGFR 的各亚型可能发挥不同的作用。
总之，在发情周期牛黄体细胞 PTGFR 蛋白不断的
表达，提示 PGF2α 可以在整个发情周期都发挥作用。
此外，在牛黄体中 PTGFR 的亚型均有表达，但是在
黄体溶解期间，PGF2α 是通过全长 PTGFR 还是通过
PTGFR 异构体对黄体产生影响仍然无全面研究。
关于 PTGFR 在黄体组织中的定位，已有的研
究结果显示 PTGFR 主要定位于黄体类固醇生成细
胞，但在血管内皮细胞中的研究结果则不尽相同。
Shirasun 等［14］研究显示在黄体内皮细胞中存在 PGF
受体的表达，Liptak 等［15］研究显示黄体内皮细胞中
不存在 PGF 受体的表达，Mao 等［6］利用牛的血管内
皮细胞系研究显示内皮细胞对 PGF 无反应性，因而
内皮细胞上可能没有 PTGFR 的表达。PTGFR 在内
皮细胞中的不同表达结果可能是缘于黄体中存在多
种类型的内皮细胞［16］。
2 PGF2α 诱导的早期反应基因参与黄体退化
的分子机制
黄体化的卵泡细胞获得对 PGF 的反应性通过
PTGFR 实现。在黄体中，PGF2α 与其同源受体结合后，
激活与膜结合的磷脂酶 -C（PLC），磷脂酰肌醇 -4，
5- 二磷酸（PIP2）在 PLC 作用下水解生成二酰基甘
油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。IP3 能够促进细胞
内 Ca2+ 的释放，在磷脂代谢中间产物 DAG 的作用
下，激活蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）。体
内外实验表明，PTGFR 激活可迅速诱导 Ca2+ 释放
和 PKC 及 Raf-MEK-Erk 的激活，这些早期事件可激
活 MAPK（mitogen-activated protein kinases） 信 号 通
路，包括 ERK1/2（extracellular-regulated kinases 1/2），
p38MAPK 和 JNK（c-JUN N terminal kinase）［17］，随
之激活多种转录因子，尤其是活化的 ERK 信号可
诱导早期反应基因如 FOS、JUN、NR4A1、EGR1 和
ATF3 的表达［18，19］。PGF 亦可通过活化 NF-κB（nuc-
lear factor-kappa B） 促 进 假 孕 大 鼠 黄 体 前 列 腺 素
合成酶 2 的表达，进而促进黄体细胞进一步合成
PGF［20］。 通 过 ERK 和 p70S6K 途 径，PGF 可 抑 制
IGF-1 诱导的 IRS1/PI3K/AKT 信号通路，从而降低牛
黄体细胞对 IGF-1 的反应性［21］。PGF 能增加牛黄体
eNOS 的生成，从而抑制孕酮的分泌［14，22］。黄体退
化的可能分子机制，见图 1。
2.1 EGR1
2.1.1 Egr1 的 结 构 早 期 生 长 反 应 基 因 1（early
growth response 1，EGR1）是早期生长反应基因家
族成员之一。该家族包括 4 个成员 ：EGR1（又称为
KROX-24、TIS8、ZIF268 和 NGFI-A）、EGR2（KR-
OX-24）、EGR3（PILOT）和 EGR4（NGF-IC），它们
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都含有 3 个特定的 Cys2-Hys2 锌指结构，可以识别
并结合富含 GC-DNA 的序列。Egr 家族基因的结构，
见图 2［23］。其中 Egr2 和 Egr3 最接近，其次是 Egr1，
而 Egr4 最远。锌指结构域在 4 个成员间最为保守，
两个基本结构域在前 3 个成员间保守，C 端的基本
结构域也存在 Egr4 中。互作结构域存在于前 3 个成
员中。Egr1 基因定位于 5p31，长 2.1 kb，编码 3.3
kb 成熟的 mRNA 和 543AA。
EGR1 通过影响细胞的增殖和凋亡参与诱导细胞的
转化和肿瘤的形成。EGR1 在雌性生殖系统中发挥
重要作用。利用 hCG 处理母牛，结果发现处理后
6 h 卵泡中的 Egr1 表达量明显上调，进一步利用
Forsklin 处理颗粒细胞，Egr1 表达显著升高，且过表
达 Egr1 可诱导 PGHS-2、PGES、PGE2 受体和 LHR
等转录水平上调，提示 EGR1 在排卵过程中具有潜
在作用［25］。作为早期反应基因，EGR1 的激活反应
涉及到 MAPK 家族中的 ERK1/2 及 JNK 和 p38MAPK
3 个成员，尤其是可被 ERK1/2 激活快速上调。
2.1.3 Egr1 在黄体中的表达 近期研究发现，EGR1
可被诱导在黄体组织中表达。Sayasith 等［25］ 利用
hCG 处理母牛，结果发现处理后 6 h 黄体组织中
的 Egr1 表达显著上调。Atli 等［26］利用 PGF 对牛进
行重复处理研究相关基因的表达模式，结果发现，
PGF 重复处理 4 次后的黄体和处理 2 次黄体退化者
的 Egr1 mRNA 水平上调 7 倍，而重复 2 次处理黄体
未退化者的 Egr1 mRNA 水平则平均上调 5 倍。Hou
等［18］利用 PGF 处理母牛的体内外实验发现，PGF
处理 1 h 后即诱导牛黄体组织 EGR1 蛋白表达的上
调，EGR1 蛋白主要定位于黄体细胞的核中，PMA
亦 可 诱 导 黄 体 细 胞 表 达 EGR1 蛋 白，PGF 诱 导 的
PGF2α LH
AC
PKAPKC
PLC
LHਇփPTGFR
Activated IKKK
IKK-β
NFκB CaMK JNK p38 ERK CREB
Ca2+
ATF3 CRE
ATF3
ᰙᵏ৽ᓄสഐ
CREᆅ䞞≤ᒣ㓶㜎߻ӑ
㓶㜎ഐᆀਇփ㓶㜎ഐᆀ
JUN, FOS, EGR1, NR4A1
图 1 卵巢黄体退化的分子机制示意图
A4A1 A2 R1 BD DBD BD
A1 A2 R1 BD DBD BD
A1
1
1
1Egr4
Egr3
Egr2
Egr1 1
A2 R1 BD DBD BD
DBD BD
486
387
476
543
A3
100 aa
A：◰⍫ฏ˗R：ӂ֌ฏ˗DBD：DNA㔃ਸฏ˗BD：สᵜ㔃ᶴฏ
图 2 Egr 的基因结构
2.1.2 Egr1 的生物学功能 EGR1 通过激活或是抑
制靶基因的表达实现其生物学功能，其活化的过程
是许多炎症相关性疾病的发生发展的重要环节［24］。
2016,32(2) 33茆达干等：PGF2α 诱导的早期反应基因参与黄体退化的研究进展
EGR1 表达依赖于钙离子和 PKC 路径，且 EGR1 的
表达受到 MEK1/ERK 的调控。为了进一步研究 Egr1
的作用，采用黄体细胞过表达 Egr1 和 PMA 处理，
结果发现，EGR1 可能是通过作用于转化生长因子
TGFB1 抑制 LH 介导的孕酮分泌。
2.2 ATF3
2.2.1 ATF3 的 结 构 激 活 转 录 因 子 3（activating
transcription factor 3，ATF3）是转录因子 ATF/CREB
家族成员之一，是 Hai 等［27］用 DNA 探针在血清诱
导的 HeLa 细胞 cDNA 库中首次分离出的，定位于
染色体 1q32.3，大约 56 kb，包含 6 个外显子（图
3）。体外实验表明人类 ATF3 基因具有两个启动子
（P1）［28］。ATF3 全长包括 181 个氨基酸，分子量为
22 kD［29］，其中 40-84 aa 肽段有转录抑制活性，碱
性亮氨酸拉链区（88-147 aa）是二聚物形成和特异
DNA 结合所必需的。尽管很多证据都表明应激会诱
导 ATF3 的迅速表达，但有关 ATF3 的作用机制了解
甚少。瞬时转染和体外转录分析表明，ATF3 同二聚
体会抑制转录 ；然而，ATF3 可以与 Gadd153 或其他
蛋白质形成异二聚体激活转录。ATF3 的长亚型最初
被认为会同型二聚体化从而抑制 ATF-结合元件启动
子的转录。ATF3 可以与其他 ATF/CREB 成员（AT-
F2、c-Jun、Jun B 和 Jun D）形成二聚体，这些异二
聚体既可以激活转录也可以抑制转录。ATF3∆Zip，
作为 ATF3 cDNA 的一个可变剪接体，编码一个缺乏
亮氨酸拉链二聚体化功能域的截短亚型。ATF3ΔZip
即使不结合 DNA 也会诱导转录，很可能是由于成功
抑制了抑制性辅助因子结合基因启动子所致。因此，
ATF3 基因的可变剪接体很可能对靶基因的调节具有
重要的生理学作用。
A-1
P1 P2
A B C C’ D’ E’ ED
全长 ATF3 产生两种转录产物（其外显子包括 A-1 或 A、B、C、D、E）：在
不同的启动子 P1 和 P2 作用下，分别由于外显子的 A-1 或 A 编码，其变化
仅在 5 翻译区。另外，ATF3 有 6 种可变剪接体 ：ATF3Δzip（其外显子包括
A、B、C、D、E）；ATF3Δzip2a（其外显子包括 A、B、C、D、D’、E’、E）；
ATF3Δzip2b（其外显子包括 A、B、C、D、D’、E’）；ATF3Δzip2c（其外显
子包括 A 和 B 的剪接片段、C、D、D’）；ATF3Δzip3（其外显子包括 A 和 B
的剪接片段、C、C’、D、D’）；ATF3b（其外显子包括 A 和 B 的剪接片段、C、E）
图 3 ATF3 的基因结构
2.2.2 ATF3 的生物学功能 ATF3 基因表达可以被
多种细胞外信号所诱导，包括炎症趋化因子类、生
长因子、激素、DNA 损伤、营养缺失、细胞因子类、
缺氧及内质网应激。尽管 ATF3 早就被认为是应激
反应基因，最近一些报道揭示了 ATF3 参与到更广
泛的适应性反应中，如环境、情绪和营养的改变［30］。
在静息状态下，ATF3 在大部分健康组织中均有低水
平的表达，并可被一系列应激信号快速诱导，它的
异常表达可能会参与炎性疾病、免疫性疾病和癌症
的发生［31，32］。另外，ATF3 可以调节并控制细胞的
增殖、凋亡及发病相关的下游基因。已有研究表明，
ATF3 的启动子区存在众多的转录因子结合位点，如
AP-1、ATF/CRE、NFκB、E2F、MYC/MAX、EGR1、
C/EBP 和 SMAD 蛋 白， 激 活 MAPK 通 路 亦 可 诱 导
ATF3 的表达。Lu 等［32］发现在茴香霉素作用下 p38
信号通路具有促凋亡作用，而 ATF3 是其功能上的
重要靶标，但其中的作用机制还未明确。
2.2.3 ATF3 在黄体中的表达 近来，有研究表明
ATF3 在卵巢黄体上可被诱导表达。Mondal 等［4］应
用 PGF2α 对处于发情周期第 4 天（早期）和第 11 天
（中期）的肉牛进行处理。尽管在早期和中期，PGF
处理均引起 ATF3 mRNA 水平的上调，但只有在发
情周期中期处理 PGF2α 时，ATF3 蛋白水平才明显上
调，提示 ATF3 有可能参与卵巢黄体退化。
随后，Mao 等［6］通过体内外实验相对更深入
的研究了 ATF3 在牛黄体退化中的作用。应用 PGF
处理发情周期中期的肉牛，结果处理 2 h 后的 ATF3
蛋白水平明显上调，且表达至少持续至处理后 4 h，
ATF3 主要定位于大黄体细胞的细胞核内。为了研究
ATF3 在黄体退化中的可能作用，对黄体组织进行细
胞分离，而后利用 PGF 和 TNFα 分别处理黄体类固
醇生成细胞和血管内皮细胞系，结果发现 PGF 处理
仅在大黄体细胞中诱导了 ATF3 的表达，而 TNFα 处
理则在大、小黄体细胞和内皮细胞中均诱导了 ATF3
的表达。与体内实验一致，细胞免疫荧光显示 ATF3
定位于黄体细胞的细胞核中。由于 ATF3 在大、小
黄体细胞中均有表达，因此应用 ATF3 过表达大、
小黄体细胞，结果过表达 ATF3 抑制了 LH 介导的
孕酮分泌水平和 CRE 介导的启动子的转录活性，而
对 LH 刺激 4 h 的孕酮合成通路的关键调节因子如
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.234
StAR、P450scc 和 HSD3B 及细胞凋亡则无影响。因
此，ATF3 可能在 PKA 信号通路的下游，在胆固醇
转化为孕酮之前影响促性腺激素诱导的孕酮分泌。
Guo 等［19］利用假孕大鼠研究发现，与牛黄体
ATF3 表达有所不同的是，虽然 PGF 处理 2 h 后也诱
导了大鼠黄体组织 ATF3 的表达，但 PGF 诱导的大
鼠黄体组织 ATF3 似乎在大、小黄体细胞的核上均
有表达。究其原因可能由于牛和大鼠的黄体细胞对
PGF 的反应性不同，且大鼠和牛黄体组织中大、小
黄体细胞的来源和比例不同造成。Nelson 等［33］研
究发现大鼠黄体组织的大、小黄体细胞数量基本相
等，而 OShea 等［34］研究发现牛的大、小黄体细胞
的数量之比则高达到 1∶8。
同样，PGF 诱导的牛大黄体细胞 ATF3 的表达
受 到 MAPK 的 调 控， 因 为 MAPK 通 路（ERK1/2、
JNK 和 p38）抑制剂两两联合处理可显著抑制 ATF3
的 表 达［6］。 尽 管 MAPK 通 路（ERK1/2、JNK 和
p38）抑制剂单独处理牛体外黄体细胞没有引起显著
的抑制效应，但 PGF 处理引起了牛黄体细胞 MAPK
通路的 3 个成员的强表达，而体内处理大鼠引起了
ERK1/2 和 JNK 的表达，但与 ATF3 表达的关系还
不甚清楚，因为免疫组织化学结果显示 ATF3 均匀
地表达于黄体组织的外周和中心区域，而磷酸化的
ERK1/2 表达则是从黄体的外周向中心逐渐减弱，这
或许是由于检测（处理后 30 min 的 ERK1/2 和 2 h
的 ATF3）或因子活性作用的时间点不同，但也进一
步提示 MAPK 通路可能通过作用于其他的下游因子
（如 Nur77）等发挥溶解黄体的作用。然而，PGF 诱
导的 ATF3 在黄体细胞中的作用也有可能通过其它
通路，如细胞因子 TNFα 诱导而参与卵巢黄体的退化
过程。
2.3 NR4A1
2.3.1 NR4A1 的结构 核受体 NR4A1（Nuclear rec-
eptor subfamily 4，group A，member 1， 又 称 为 Nur-
77，NGFI-B），属于类固醇 / 甲状腺素受体超家族的
一员，最初在嗜铬细胞瘤细胞和成纤维细胞中，神
经生长因子及血清能够快速激活该基因表达。后来
的研究发现，在成年啮齿动物的肾上腺、甲状腺、
垂体、卵巢等多种器官均有 NR4A1 的表达。Liu 等［35］
克隆了猪的 NR4A1 基因，该基因包含 6 个外显子和
5 个内含子，初步研究表明内含子 5 的 A/G 突变与
窝产仔数有关，且该基因在猪卵巢、子宫、肾脏和
心脏中呈现高表达。
NR4A1 是核受体 4A 家族成员之一。该家族包
括 3 个 成 员 ：NR4A1、NR4A2（Nurr1） 和 NR4A3
（NOR-1）。它们拥有十分相似的基因组结构，均有 3
个基本的功能结构域 ：C 末端的配体结合域（LBD）
（同源性 60%）、中间的 DNA 结合域（DBD）（同源
性 91%-95%）和 N 末端的转录激活域（AF-1）（同
源 性 20%-30%）。 作 为 转 录 因 子， 它 们 可 作 为 单
体 结 合 到 DNA 中 的 NBREs（NGFI-B 反 应 元 件 ：
AAAGGTCA）上，也可以以同二聚体的形式结合到
NurRE（Nur 反应元件）（TGATATTTX6AAATGCCA）
上。 而 Nur77 和 Nurr1（ 但 不 是 NOR-1） 可 以 与
RXR 结合以异二聚体的形式结合到 DR5 元件（GG-
TTCAX5AGGTCA）调节维甲酸信号通路。已有报道，
Nur77 可以结合并激活 NBRE 和 NurRE 序列报告基
因的转录，而不需要额外信号输入。由于 NR4A 蛋
白没有已知的配体，故被归类为孤儿受体，并且现
在有很多证据表明，它们参与生理功能并不需要配
体的结合，是真正的孤儿受体。Nur77 的配体结合
结构域的功能目前还不清楚，但可能涉及二聚化或
辅因子的募集。由于 NR4A 核受体家族并不依赖于
配体发挥作用，故体内 NR4A 转录或翻译后修饰等
受到控制是可能存在的。例如，磷酸化 ERK1/2 会
影响 Nur77 的定位，而在 Nur77 中丝氨酸 Ser350 的
磷酸化则会抑制 Nur77 的转录活性。
2.3.2 NR4A1 的生物学功能 作为早期反应基因，
NR4A1 具有对细胞环境感知和迅速反应的能力，其
表达可被寒冷、生长因子、钙离子、细胞因子、肽
类激素、脂肪酸、神经递质及物理刺激等快速诱导，
与炎症反应、动脉粥样硬化、糖脂代谢、类固醇生
成及细胞凋亡等密切相关［36-40］。在类似的刺激下，
Nurr1 和 NOR-1 的转录也可以像 Nur77 一样上调。
NR4A1 作为关键的转录因子对性腺甾体激素生成酶
基因具有重要的调控作用。NR4A1 可以激活睾丸间
质细胞相关基因，如人 HSD3B2、大鼠 Cyp17 及小
鼠 Star 基因等雄激素合成基因表达［41］，从而促进
雄激素的合成 ；抑制人卵巢颗粒细胞芳香化酶基因
2016,32(2) 35茆达干等：PGF2α 诱导的早期反应基因参与黄体退化的研究进展
CYP19A1 的转录［42］，导致雌激素合成下降 ；刺激人
排卵时颗粒细胞 HSD3B2 转录，导致孕酮的合成增
加［43］；刺激小鼠卵泡膜细胞 Star、Cyp11a1、Cyp17
和 Hsd3b2 的 表 达， 促 进 睾 酮 的 分 泌［44］。NR4A1
作为早期反应基因，还参与细胞的有丝分裂过程，
在细胞存活和凋亡中亦发挥重要作用。已经证实
NR4A1 是一种前存活蛋白（pro-survival），但 NR4A1
也可引起细胞的凋亡。产生这两种后果的原因是或
激活存活和凋亡基因，或越位至细胞质，作用于线
粒体，与 Bcl-2 结合引起凋亡［45］。因此，NR4A1 控
制癌细胞的存活决定于其亚细胞定位。NR4A 家族
定位在细胞核中发挥转录活性，定位于线粒体中可
以通过更直接的机制诱导凋亡［46］。
2.3.3 NR4A1 在黄体中的表达 研究发现人和大鼠
卵巢卵泡和黄体中均有 NR4A1 的表达［43］。大鼠卵
巢 NR4A1 主要表达于卵泡膜细胞和黄体细胞的胞质
中，且成熟卵泡表达量高于生长卵泡，新鲜黄体细
胞表达量最高，提示核受体 NR4A1 与卵泡的发育、
成熟、闭锁、黄体的萎缩相关。亦有研究表明，卵
巢黄体 NR4A1 可被 PGF 诱导上调。Atli 等［26］利用
PGF 重复处理母牛研究相关基因的表达模式，结果
PGF 重复处理 4 次后的黄体组织 NR4A1 上调 16 倍
之多，PGF 处理 2 次黄体退化者的则上调 16 倍左
右，而处理 2 次黄体未退化者则上调 7 倍。Stocco
等［47］ 利用 PGF 处理妊娠末期大鼠，结果诱导了
NR4A1 表达，促进了大鼠 20α 类固醇脱氢酶的转
录，进而使孕酮代谢为 20α 二氢孕酮。进一步研究
发现，NR4A1 作用于大鼠黄体细胞 20α-HSD 启动
子上游 -1599/-1606 处。同样，Sudeshna 等［48］对水
牛的实验表明，PGF2α 处理诱导了 NR4A1 的表达，
但并没有引起 20α 类固醇脱氢酶表达的上调，推测
NR4A1 可能通过引起细胞凋亡而促进水牛黄体的结
构性退化。
3 总结
雌性动物的繁殖机能受到环境、营养和遗传等
因素的影响，这些因素从不同角度影响机体的内分
泌，从而对卵巢黄体的形成、发育和退化产生影响。
黄体的存留对母畜生殖活动的调控具有重要的作用，
黄体退化需要一系列细胞信号级联事件应对黄体功
能和形态的改变。而早期反应基因是联系细胞生化
改变与细胞最终对刺激发生特异性反应的中介物，
其不仅参与细胞的正常生长、分化过程，而且也参
与细胞内信息传递过程和细胞的能量代谢过程，因
此在母畜卵巢黄体退化过程中起着极为重要的作用。
研究早期反应基因的功能有助于揭示黄体退化的分
子机制，深入了解母畜性腺机能的调控机理，对提
高母畜繁殖力，促进可持续发展具有重要意义。
参 考 文 献
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（责任编辑 狄艳红）