全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2009年第 4期
病毒末端结合蛋白 VPg的功能研究进展
梁越 张飞云
(首都师范大学生命科学学院,北京 100048 )
摘 要: 病毒的末端结合蛋白 VPg( V iral Prote in Genom elinked)是一种多功能蛋白, 存在于多种病毒中, 与病毒基因组
RNA 5 末端共价连接,在病毒的生命周期中以不同的剪切形式存在并行使不同的功能, 参与病毒的复制、翻译等基本的生命
活动。主要对目前关于 VPg如何参与病毒的复制和翻译过程,以及在病毒蛋白质成熟和病毒移动过程中如何发挥作用的研
究结果进行了综述。
关键词: VPg 病毒的复制 eIF4E s 不依赖于帽子结构的翻译 病毒的移动
Study on the Function of V iral Protein Genomelinked
L iang Yue Zhang Feiyun
(College of Life Sciences, Cap italN ormal University, B eijing 100048)
Abstrac:t VPg( V iral P rote in Genom elinked) ex ists in a lo t of v iruses wh ich cova lently linked to 5 term inal of the v ira lRNA. It
is am ultifunctional pro te in w hich invo lves in alm ost a ll the essential activ ities in a v iral life cycle, such as rep lication and transla tion
prog resses. VPg ex ists in var ious form s to fu lfill specific functions during a v iral life cyc le. The role o f VPg in v ira l replication, v ira l
translation, v iral pro te in m atur ing and v iral movem ent w ere rev iew ed in th is paper.
Key words: VPg V ira l rep lication eIF4E s Capindependen t trans lation V rial movem ent
收稿日期: 20081016
基金项目:国家自然科学基金面上项目 ( 30571010)
作者简介:梁越 ( 1984) ,女,在读硕士生,主要从事植物分子病毒学的研究; Te:l 01068902044, Em ai:l y liang2022@ 163. com
通讯作者:张飞云 ( 1958) ,女,副教授,博士,主要从事植物分子病毒学的研究; Em ai:l feiyun39@ 126. com
VPg ( V iral Prote in G enomelinked)是与病毒基
因组 RNA 5 末端共价连接的病毒蛋白质, 存在许
多动物和植物病毒中 [ 1, 2] , 如小儿麻痹病毒属 ( Po
liov irus)、小核糖核酸病毒属 ( P icronav irus)、马铃薯
Y病毒科 ( Potyv iridae)、豇豆花叶病毒科 ( Comov iri
dae)、伴生病毒科 ( Sequ ivir idae )、黄症病毒科
( Luteoviridae)的马铃薯卷叶病毒属 ( Polerv irus)和
耳突花叶病毒属 ( Lenamov irus)等。其中马铃薯 Y
病毒科病毒与小核糖核酸病毒属和小儿麻痹病毒属
病毒相比,其 VPg要大许多倍,而其 5 末端序列长
度要短许多倍且结构更加简单 [ 3] ; 而黄症病毒科病
毒基因组中蛋白的排列顺序 (蛋白酶: VPg: RdRp)
与在小 RNA样病毒 ( p icornalike v iruses)中的排列
顺序 ( VPg: 蛋白酶: RdRp)不同 [ 2]。VPg作为病毒
基因组的末端蛋白, 功能并不仅是稳定病毒基因组
结构, 并且和它的前体 N Ia在细胞中具有明显的核
定位性 [ 4~ 6]。大量的研究发现, 该蛋白在病毒的侵
染过程中具有多种不同的功能, 并且其功能的发挥
与其剪切形式有关。例如, 在马铃薯 Y病毒属病毒
中, 常见的存在形式有 VPg、VPgPro、6KVPgPro
等 [ 7] ; 有时也通过其前体形式 N Ia (马铃薯 Y病毒
属 )、3AB (小儿麻痹病毒属 )来发挥作用 [ 8, 9]。从最
早发现 VPg到现在, 对 VPg的研究已经进行了 30
多年,但目前对于 VPg的研究仍不够充分, 许多功
能仍然有待发现; 对于已发现的功能并不能在分子
生物学和细胞生物学上对其进行完整的解释; 而以
VPg为标靶在抗病毒工程上的应用仍是空白。
1 VPg参与病毒的复制
11 VPg被 RdRp尿苷酸化后作为 RNA合成的引物
小儿麻痹病毒 ( Po liov irus, PV )是一种典型的
单链正义 RNA病毒,其基因组 RNA的 3 末端有一
个 po ly(A )尾巴,而在 5 末端共价结合有一个末端
2009年第 4期 梁越等:病毒末端结合蛋白 VPg的功能研究进展
蛋白 (VPg) ,在末端蛋白上还连接有一段发卡结构
的 RNA! ! ! cre( 2C)发卡结构 [ 10~ 12]。PV RNA复制
起始于 VPg第 3位酪氨酸的尿苷酸化, 且体外试验
中证实 VPg可以被病毒的复制酶尿苷酸化 [ 13~ 16 ] ,
该反应的在体内底物是其前体 3AB,其中 VPg的酪
氨酸 Y3无论以 VPg形式还是 3AB形式都对病毒基
因组的复制有着关键的作用 [ 8 ]。并且对于以 VPg
为引物进行负链 RNA的合成机制已经形成了 2种
不同的模式: ( 1)VPg的尿苷酸化是在病毒 RNA 3
末端 po ly(A )尾巴处进行, 随后即作为负链 RNA合
成的引物 [ 13] ; ( 2) VPg的尿苷酸化是在病毒的 cre
( 2C )发卡结构上进行,然后被转移到 3 末端的 po ly
(A )尾巴处作为引物起始负链的合成 [ 14]。Morasco
等 [ 17]的研究结果支持了第一种模式, 即作为负链合
成引物的 VPgpUpU是在 3 末端 poly( A )尾巴处合
成的。研究结果还显示在 cre( 2C )发卡结构处合成
的 VPgpU pU可能参与到正链 RNA的合成过程中,
这些 VPgpUpU形成了一个 VPgpUpU库, 以负链 3
末端 AA顺序为模板作为正链合成的引物。
烟草脉斑驳病毒 ( Tobacco vein mottling virus,
TVMV )的 VPg通过第 60位的酪氨酸 Y ( 60)与病毒
RNA相连,当 Y ( 60)突变成丙氨酸时,病毒无法在原生
质体中进行复制 [ 18, 19]。将其他马铃薯 Y病毒属病毒如
烟草蚀纹病毒 ( TEV)的 VPg中起连接作用的酪氨酸替
换为丙氨酸同样会引起病毒的扩增受阻 [ 6]。核内含体
蛋白 b (N Ib)是一个以 RNA为模板的 RNA聚合酶
(RNAdependent RNA polymerase, RdRp),它是马铃薯
Y病毒属病毒的复制酶 [ 20] ,含有一个氨基酸三联体
GlyAspA sp,这个三联体是 RdRps所共有的保守顺
序 [ 21]。当 TEV的N Ib基因序列发生突变时,病毒将无
法复制 [ 22]。TEV的 N Ib与 N Ia中起蛋白酶作用的部分
存在特异性的相互作用 [ 23] , 而 TVMV的 N Ib与 N Ia
VPg在体外试验 [ 24]和体内酵母双杂交试验 [ 25]中均存
在相互作用。这些发现都暗示, VPg在马铃薯 Y病毒
属病毒复制时也充当复制酶的引物而参与病毒基因组
的复制, Puustinen和 Makinen[ 26]的工作证明了这种猜
想。然而,目前对于植物病毒中 VPg作为引物参与病
毒基因复制这一模式的研究与动物病毒相比仍不
完全。
12 VPg诱导膜泡结构的形成
当单链正义 RNA病毒进入细胞脱去衣壳之后,
其基因组开始翻译病毒蛋白, 随后某些病毒蛋白开
始诱导胞质膜泡的生成 [ 27, 28 ] , 而这些膜泡成熟之
后,病毒 RNA复制复合体便定位在这些膜泡结构中
进行病毒 RNA的复制 [ 29]。 Beauchem in等 [ 30] 发现
芜菁花叶病毒 ( Turnip mosaic v irus, TuMV )的 VPg
的一种存在形式 6KVPgPro定位于来源于内质网
的膜泡结构中,并且多数情况下其膜泡结构与细胞
核周围的内质网相连 [ 7]。TEV6KVPgPro的 6K是
一个膜结合蛋白,其构成是病毒 RNA复制相关的内
质网膜泡结构所不可缺少的 [ 27]。由 TuMV的 6K
VPgPro所诱导的膜泡结构与 TEV复制复合体所在
的膜泡结构的发生大小以及都非常相似 [ 7]。 6K
VPgPro不仅诱导与复制相关的膜泡结构的产生,
还可以与真核翻译因子 eIF ( iso) 4E结合, 其结合位
点就在由 6KVPgPro诱导产生的内质网膜泡上 [ 7]。
6KVPgPro与 RdRp之间也存在相互作用, 并很有
可能是复制复合体的组成成分之一 [ 31]。 6KVPg
Pro通过与翻译因子和 RdRps的互作而将病毒的翻
译和复制两个过程偶联起来, 但翻译与复制是否同
时进行目前还不可知 [ 7]。
2 VPg与真核细胞翻译因子 eIF4E s相互
作用
真核细胞翻译的起始步骤之一是真核翻译因子
eIF4F招募 mRNAs,从而确定翻译的模板 [ 32]。在植物细
胞中, eIF4F由 eIF4G和 eIF4E两个蛋白组成 [ 33]。 eIF4E
是帽子结合蛋白 ( capb inding protein ), 具有 eIF4E、
eIF4A、eIF3和 po ly (A )结合蛋白 ( PABP)的结合位点。
eIF4F通过 eIF4E与 mRNA的帽子结构结合,通过 eIF4G
与核糖体结合因子 eIF3结合,因此 eIF4F在 mRNA与核
糖体的互作过程中起枢纽作用。在植物中还存在另外一
种帽子结合复合体 ( capbinding complex) eIF ( iso) 4F[34] ,
它由 eIF( iso) 4E和 eIF( iso) 4G两个蛋白组成,分别对应
于 eIF4F中的 eIF4E和 eIF4G。这两个复合物在翻译过
程中起着同样的关键作用,但它们对不同 mRNA的亲和
性不同,可能参与不同的细胞事件 [ 35]。
酵母双杂交试验证明拟南芥 (Arabidop sis thali
ana )与 TuMV的 VPg存在相互作用 [ 36]。这种相互
作用在感染的细胞中也有发现 [ 37, 38]。同样的相互
17
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2009年第 4期
作用存在于其他马铃薯 Y病毒属病毒的 VPg和 eIF
( iso) 4E或 eIF4E之间 [ 39]。此外, 小鼠、猫和人类萼
状病毒 ( Calic iv irus)的 VPgs也能与 eIF4E直接相互
作用 [ 40]。
21 参与病毒不依赖于帽子结构的翻译
对 mRNA 5 末端帽子结构的识别是翻译起始
的关键步骤, 而病毒 RNA在没有 5 末端帽子结构
时需要越过宿主细胞正常的翻译机制而进行翻译,
因此, 许多病毒采用不依赖于帽子结构的翻译机制
( capindependent translation )作为基因表达的策
略 [ 3]。在这种机制中 VPg可能作为帽子类似物而
募集翻译起始复合物到病毒 RNA上, 从而起始病毒
复制。但是,马铃薯 Y病毒基因组的 5 非翻译区可
以通过一个内部核糖体进入位点 ( interna l ribosome
entry site, IRES)进行内部起始 [ 41, 42] ,因此, VPg的这
种作用并不是绝对必需的。
22 干扰细胞的正常功能
VPg和 m7GTP在翻译起始因子 eIF ( iso ) 4E或
eIF4E上的结合位点不同,当 eIF ( iso) 4E或 eIF4E被
VPg结合后, 会降低其对 m7GTP的亲和力 [ 37, 43, 44]。
VPg通过与 m7GTP竞争结合翻译起始因子而阻止细
胞 mRNA的正常翻译。虽然正义 RNA病毒复制在胞
质中进行,但仍有病毒蛋白出现在细胞核中 [ 45, 46] , 这
些病毒蛋白可以干扰细胞核的正常功能并阻止细胞
的抗病反应 [ 47]。在哺乳动物细胞中有很多翻译因子
定位于细胞核中,如 eIF4E[ 48 ]通过对 mRNA出核的调
控而对某些生长因子的表达进行控制 [ 49, 50]。此外,
细胞核内的 eIF4E可能参与细胞核内的翻译过程, 尤
其是在转录子出核之前的校对 [ 51 ]。因此, VPgPro蛋
白和 eIF4E的相互作用明显地扰乱了细胞核的正常
功能。更有意思的是, VPgPro还具有 DN ase和
RNA se活性 [ 52, 53]。VPgPro与 eIF ( iso ) 4E的结合可
能将 VPgPro定位到某些敏感区域从而导致 DNA和
RNA的降解,这一假设可能可以解释豌豆种传花叶
病毒 ( pea seedbornemosa ic v irus, PSbMV )侵染的细胞
中宿主基因的关闭现象 [ 54]。
23 植物的隐性抗病基因
隐性抗病基因引起的抗病反应是植物抵抗病毒入
侵的主要方式。典型的植物病毒只编码很少的蛋白
(约 4~ 10个 ),它们在入侵植物细胞时需要用到更多
的植物自身的成分。Fraser[ 55]在一篇综述中提到抗性
基因与病毒生命周期中所需要的宿主成分的缺失和突
变有关。虽然有许多宿主因子参与了病毒的入侵,但
对隐性抗病的分析表明。仅有一组与翻译相关的蛋白
可能与隐性抗病有关。隐性抗病在植物与马铃薯 Y病
毒属病毒的相互作用中尤为典型,有一半以上抗马铃
薯 Y病毒属病毒的抗性基因为隐性表达,而其他植物
病毒仅有约 20%左右的隐性抗病基因 [ 56]。正如前文
所提到的,许多马铃薯 Y病毒属病毒的 VPg或者它的
前体 N Ia可以与 eIF4E或 eIF ( iso) 4E结合,这个结合
作用对病毒的生命周期有关键性的作用。当对某种病
毒的 VPg进行突变而导致其不能与 eIF4E或 eIF ( iso)
4E结合时,该病毒的侵染能力会显著下降 [ 57]。这些现
象使得人们开始关注作物中隐性抗病基因与 eIF4E基
因家族之间发生上与图位上的联系。VPg除了可以结
合 eIF4Es之外,在许多由 eIF4E介导抗性的植物! ! !
马铃薯 Y病毒属病毒对中, VPg也作为毒力决定子而
存在 [ 58, 59]。
24 参与基因组复制
VPgeIF4E的相互作用可能在病毒基因组的复
制中起作用。在类小核糖核酸病毒 ( p icornalike vi
rus)的复制模型中,尿苷酸化的 VPg( VPgpUpU )作为
引物参与负链的合成。 eIF4E通过 eIF4G的桥连作
用而与 PABP在空间上十分接近, 因此, 与 eIF4E相
结合的 VPg引物可能在空间上接近病毒基因组的
po ly(A)尾巴,从而为病毒复制的起始提供空间上的
便利 [ 60]。病毒复制酶 NIb对 VPg的尿苷酸化作用的
证实 [ 26] ,以及包含有 VPg、N Ib、eIF4E和 PABP的复
合物的发现 [ 61, 62]都为这一模型提供了依据。
3 VPg在病毒蛋白成熟过程中起作用
为了从单一的开放阅读框获得更多的蛋白质,
许多动物病毒和植物病毒选择多聚蛋白质的剪切作
为它们的基因组策略。研究发现, 多聚蛋白质中所
有的剪切位点并不是同时按照同样的肽链长度全部
切割完成 [ 63 ~ 65 ] ,而是随着病毒周期的变化而释放出
不同的多聚蛋白前体。田菁花叶病毒 ( Sesbania mo
sa ic v irus, SeMV )的 VPg呈现出的是一种非折叠状
态, 单独的蛋白酶无法对底物进行反式剪切, 而与
VPg融合后的蛋白酶则可以对底物进行有效地剪
切 [ 65] , 当从多聚蛋白上去除掉 VPg结构域后, 蛋白
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2009年第 4期 梁越等:病毒末端结合蛋白 VPg的功能研究进展
酶便失去作用。说明在 SeMV中, VPg结构域的存
在对于蛋白酶的顺式和反式剪切作用都是必须的,
并且天然未折叠的 VPg的存在使得多聚蛋白质的
结构发生变化,这种变化对蛋白酶行驶何种剪切起
到了控制作用。但是, VPg对蛋白酶活性影响的具
体机制仍有待研究, 推测 VPg和蛋白酶的相互作用
可以使剪切位点与蛋白酶的活性口袋处于最佳的空
间位置。
4 VPg参与与病毒的移动
在对豌豆种传花叶病毒 PSbMV的隐形抗性基
因 sbm 的研究中发现, 功能互补使得 eIF4E感病等
位基因恢复表达后,不仅使病毒的增殖得到了恢复,
也使病毒在细胞间的移动得到了恢复 [ 67]。还有更
多研究指出, VPg与病毒在宿主内的移动有关, 即间
接参与病毒通过胞间连丝进行的细胞到细胞 ( ce ll
to cell)的移动,并且通过基因突变 ( mu tagenesis)直
接参与病毒的远程转移 [ 68~ 72]。
5 问题与展望
病毒基因组的末端结合蛋白 VPg是一个多功
能蛋白,直接通过各种不同的剪切形式几乎参与到
了病毒侵染的每一个关键过程,这反映出病毒在病
毒周期的不同阶段从多聚蛋白质中释放出不同的多
聚蛋白质前体以更好地在细胞内生存和增殖的一个
普遍策略。随着该蛋白功能的逐步阐明, 必将对揭
示病毒整个生命过程的细胞生物学机制有重要的促
进作用,并且为抗病毒工程提供参考。对于 VPg的
研究还是不够完全, 并且受制于整个病毒细胞生物
学的研究不够完善, VPg的许多功能仍没有阐明,未
来还需要对 VPg及其前体的关系以及它们在病毒
增殖各个阶段以何种状态如何发挥其功能做更深入
的研究。
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