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生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011 年第 8 期
MNDA及 MNDA-HIN200 片段在
大肠杆菌中克隆、表达及纯化
李智1，2 刘勇2 郑晓峰2 张飞云1
(1首都师范大学生命科学学院，北京 100048;2北京大学生命科学学院，北京 100871)
摘 要: MNDA蛋白是与免疫反应相关的 HIN-200 家族成员之一，可作为模式识别受体来识别外源性双链 DNA，它在
人类免疫性疾病中发挥重要作用。通过 PCR扩增获得的 MNDA全长 cDNA和 MNDA-HIN200 基因片段克隆到原核表达载体
pET-28a中，使其 N端带有一个 His标签，将重组质粒转化到大肠杆菌 BL21(DE3)表达菌株，经 IPTG诱导后，分别经过亲和层
析和分子筛层析对 MNDA和 MNDA-HIN200 进行纯化。DNA测序表明，构建的重组质粒正确，筛选了蛋白最适表达菌株 BL21
(DE3) ;由于 PYD(88 aa)结构域之间的相互作用影响 MNDA 的表达量及聚集状态，因此设计了 PYD 缺失的只含有 HIN-200
结构域的突变体 MNDA-HIN200，最终获得了大量的、均一性好、高纯度的 MNDA-HIN200 蛋白，为 MNDA的蛋白的晶体筛选和
结构解析奠定基础。
关键词: MNDA HIN-200 基因克隆 原核表达 纯化
Cloning，Expression and Purification of MNDA and
MNDA-HIN200 Truncation in E． coli
Li Zhi1，2 Liu Yong2 Zheng Xiaofeng2 Zhang Feiyun1
(1College of Life Sciences，Capital Normal University，Beijing 100048;2College of Life Sciences，Peking University，Beijing 100871)
Abstract: MNDA is a member of the interferon (IFN)-regulated 200 families of genes (HIN-200)． HIN-200 proteins can act as
pattern recognition receptors mediating response to cytoplasmic dsDNAwhich has important effect in immunity disease． The cDNA se-
quences of MNDA and MNDA-HIN200 domain were amplified by PCR cloned into the prokaryotic expression vector pET-28a，and then
transformed into E． coli BL21(DE3)strain． The fusion proteins with his-tag were induced by IPTG，purified by affinity chromatography
and size exclusion chromatography，and examined by SDS-PAGE． DNA sequencing of recombinant plasmids demonstrated that the ex-
pression vectors were successfully constructed． E． coli BL21was chosed as the most suitable expression strain after screening expression
strains． Because the interactions of PYD among different molecules affect the expression and accumulation of MNDA，we therefore de-
signed and constructed PYD-deleted constructs of MNDA protein，MNDA-HIN200 (196 － 394)． Near homogenous purified MNDA-
HIN200 was obtained，which is essential for the further structural and functional studies．
Key words: MNDA HIN-200 Gene cloning Prokaryotic expression Purification
收稿日期:2011-01-07
作者简介:李智，女，硕士研究生，研究方向:生物化学与分子生物学;E-mail:li_zhi_04@ 163． com
通讯作者:张飞云，副教授，硕士生导师，研究方向:植物病毒学;E-mail:feiyun39@ 126． com
MNDA(myeloid cell nuclear differentiation anti-
gen)为免疫相关的 HIN-200(hematopoietic IFN-in-
ducible nuclear protein containing a 200-amino-acid
repeat)家族成员，可作为模式识别受体来识别外源
性双链 DNA［1］。澳大利亚昆士兰大学的 Takaoka
等［2］发现细胞质中 HIN-200 蛋白家族的成员，可以
与进入到细胞质的外源性双链 DNA结合，主要识别
病毒和细菌的核酸。来源于体外双链 DNA进入细胞
后都可激发先天免疫系统。目前已鉴定出人的 4 种
HIN200 成员，分别为 IFI16、MNDA、AIM2 和 IFIX。
HIN200家族成员均含有 HIN-200 结构域和 PYD 结
构域，HIN-200结构域可以与双链 DNA结合，PYD结
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
构域约有 200 个碱基序列，属于信号转导结构域，它
介导了与接头蛋白 ASC 的结合，激活蛋白酶激酶 1。
同时也有研究报道，MNDA与淋巴结边缘区淋巴瘤疾
病有关［3］。MNDA由 407个氨基酸组成，与该家族中
的 IFI16分子相同，65． 2%都位于细胞核内［4］，同样
MNDA拥有 HIN-200蛋白家族的两个典型结构域(图
1)。
图 1 IFI16、MNDA、AIM2 和 IFIX的结构
MNDA 的 N 端为高度螺旋的热蛋白结构域
(pyrin domain，PYD) ，PYD 属于进化上高度保守的
死亡结构域蛋白超家族 4 个亚家族之一，其他 3 个
为死亡结构域、死亡效应结构域和胱天蛋白酶招募
结构域(caspase recruitment domain，CARD)。这些
结构域之间可相互作用，从而激活多种效应蛋白，如
胱天蛋白酶和转录因子等，在先天免疫、炎症、分化、
凋亡和癌症等过程中均发挥重要作用［5］。MNDA
的 C端含有两个相邻的寡核苷酸 /寡糖结合结构域
(oligonucleotide /oligosaccharide-binding domain，OB) ，
此结构域与核酸识别相关，具有这种结构特征的蛋
白质涉及 DNA 复制、重组、修复及端粒保持等过
程［6］。所以，MNDA主要是通过影响免疫系统而参
与自身免疫系统疾病［7，8］。
目前对 HIN-200 成员 MNDA 的结构解析还不
是很多，通过对 MNDA全长蛋白进行纯化和结晶的
过程发现，PYD 结构域之间容易发生相互作用，致
使全长的 MNDA片段聚集状态不均一，主要以多聚
状态存在，蛋白的表达量相对较低，蛋白晶体很难生
长。为了获得高表达量、聚集状态均一的 MNDA 蛋
白，根据 MNDA 蛋白序列特点和功能域划分，设计
出 PYD 结构域缺失的突变体 MNDA-HIN200，构建
目的蛋白的表达载体 pET28a-MNDA 和 pET28a-
MNDA-HIN200，并分别转入大肠杆菌 BL21 (DE3)、
Rosetta (DE3)、BL21(DE3)plysS，筛选目的蛋白的高
表达菌株 BL21 (DE3) ，将高表达的目的蛋白分别进
行亲和层析和分子筛纯化，旨在获得大量、状态均一、
纯度较高的目的蛋白 MNDA-HIN200，为 MNDA 蛋白
质晶体结构的解析及了解其在免疫性疾病中的作用
的分子机制奠定了基础，具有重要的意义。
1 材料与方法
1． 1 材料
1． 1． 1 质粒与菌株 表达质粒 pET-28a 和表达菌
株大肠杆菌 DH5α、大肠杆菌 BL21 (DE3) ，大肠杆
菌 Rosetta (DE3) ，大肠杆菌 BL21 (DE3)plysS为北
京大学郑晓峰实验室保存。
1． 1. 2 酶及主要试剂 NdeⅠ限制性内切酶、Sal
Ⅰ限制性内切酶、XhoⅠ限制性内切酶、T4 DNA 连接
酶购自 TaKaRa 公司;2 × Taq PCR StarMix、2 × Pfu
PCR StarMix、质粒小提试剂盒、快捷型琼脂糖凝胶
DNA回收试剂盒购自 Genstar。DL2000 ladder 片段
大小为 100、250、500、750、1 000 和 2 000 bp。
1． 1． 3 主要仪器 PCR 热循环仪(Eppendorf)、
DYCP-31B型琼脂糖凝胶电泳槽(北京市六一仪器
厂)、HH-6 数显恒温水浴锅(金坛市丹阳门石英玻
璃厂)、J2-MC 型高速离心机(BECKMAN)、White /
Ultraviolet Transilluminator凝胶成像系统、PYX-DHS-
40X50 恒温培养箱(恒宇)。KTA 快速液相色谱仪
(Amersham)、SEKO pH 计(武汉中核)、5810R 型离
心机摇(Eppendorf)、J6-MI 落地式离心机(BECK-
MAN)、Ultrospec 2100 紫外可见分光光度计(Amer-
sham)、BIO-RAD POWER PAC 2000 电泳仪及配套
电泳槽、S-450D型超声破碎仪(SONICS)、琼脂糖凝
胶电泳仪、JY92-D超声波细胞破碎仪为宁波新芝生
物有限公司产品。
1． 2 方法
1． 2． 1 PYD 缺失突变体 MNDA-HIN200 片段的设
计 MNDA蛋白全长 407 个氨基酸，PYD 缺失突变
体片段 MNDA-HIN200 对应蛋白位置及大小见图 2。
图 2 MNDA、MNDA-HIN200 蛋白片段示意图
1． 2． 2 MNDA 和 MNDA-HIN200 基因的扩增 根
据 GenBank 中 MNDA 基因序列(碱基序列号:
P41218)设计引物。MNDA 的上游引物序列:5端:
GAATTCCATATGGTGAATGAATACAAG，3端:ACG-
CGTCGACTCAATTAACATTCATTGG，其中 5端加入
NdeⅠ酶切位点与保护碱基，3端将加入 SalⅠ酶切
281
2011 年第 8 期 李智等:MNDA及 MNDA-HIN200 片段在大肠杆菌中克隆、表达及纯化
位点与保护碱基(下划线部分)。
MNDA-HIN200上游引物序列:5端:GGAATTC-
CATATGGCCCAACGGCAGGTGG，3端 MNDA-HIN200
CCGCTCGAGCATGATGACCTTGATGAAG。其中 5端
并加入 NdeⅠ酶切位点与保护碱基，3端加入 XhoⅠ
酶切位点与保护碱基(下划线部分)。
MNDA和 MNDA-HIN200 引物序列均由北京奥
科技术服务有限公司合成。以含 MNDA 蛋白序列
的 pET21b-MNDA 为模板分别扩增 2 条 DNA 线性
片段。反应体系为 50 μL，反应程序:94℃ 1． 5 min;
94℃ 30 s，56℃ 30 s，72℃ 2 min，32 个循环;72℃延
伸 4． 5 min。反应结束后，PCR 反应产物用胶回收
试剂盒回收。
1． 2． 3 MNDA和 MNDA-HIN-200基因的原核表达载
体的构建与鉴定 NdeⅠ/SalⅠ双酶切合成的 MNDA
基因片段，与经过同样酶处理的 pET-28a 载体连接，
构建表达载体 pET28a-MNDA，同样方法构建双酶切
位点为 NdeⅠ/XhoⅠ的 pET28a-HIN200表达载体，并转
化 DH5α，筛选阳性克隆，进行酶切和测序鉴定。
1． 2． 4 MNDA 和 MNDA-HIN200 的表达检测和高
表达菌株的选择 将测序结果正确的重组质粒
pET28a-MNDA 和 pET28a-MNDA-HIN200 分别转入
大肠杆菌 BL21 (DE3)、Rosetta (DE3)和 BL21
(DE3)plysS 三种表达菌株，在含有卡那霉素的平
板生长。分别挑 1 个健壮阳性单克隆，转接于含卡
那霉素(50 μg /mL)的 2 mL LB培养基中，在 37℃条
件下，220 r /min摇床振荡培养 7 h至 OD600为 0． 6 左
右，分别取 1 mL 菌液为对照组 4℃保存，试管剩余
菌液添加 0． 5 mmol /L IPTG，18℃条件下，220 r /min
摇床培养 20 h 诱导表达。对照组与试验组各取
1 mL菌液，13 000 r /min 高速离心 5 min 收集菌体，
添加 40 μL SDS 上样缓冲液，混匀后 96℃加热 15
min，13 000 r /min 离心 15 min，各取样 10 μL 进行
15%的 SDS-PAGE电泳检测，选取高表达菌株。
1． 2． 5 MNDA 和 MNDA-HIN200 蛋白表达纯化与
检测 选取高表达的菌株，留 1 mL 菌液制备甘油
菌，按 1∶ 1 000 比例将甘油菌接种 100 mL含卡那霉
素的小摇瓶 LB培养液 37℃、220 r /min 摇床过夜培
养，然后 1∶ 20 扩培至大摇瓶含卡那霉素的 LB 培养
液，37℃ 培养约 2 h 至 OD600 为 0． 6 左右，添加
0． 5 mmol /L终浓度诱导剂，18℃温度下，220 r /min
摇床培养 20 h诱导表达。
诱导结束，5 000 r /min 离心 15 min 收集菌体，
用镍柱缓冲液 A(500 mmol /L NaCl、50 mmol /L
HEPES、5 mmol /L 咪唑，pH7． 5)重悬至 35 mL /管。
冰上超声破碎约 25 min(功率 250 W，10 s /次，间隔
5 s，99 次)。4℃，18 000 r /min离心 30 min取上清，
用注射器 0． 22 μm滤膜过滤上清制得待纯化样品。
用蠕动泵进行镍柱处理，先用超纯水洗镍柱，再用洗
脱缓冲液(500 mmol /L NaCl、100 mmol /L EDTA、20
mmol /L Tris-HCl，pH7． 5)洗残余镍离子及杂蛋白，
用超纯水洗掉缓冲液后用 15 mL 镍溶液装柱，静置
5 min待镍离子结合稳定，用超纯水清洗未结合镍
离子。用处理好的镍柱亲和纯化待纯化样品。
镍柱洗脱时，流速为 5 mL /min，镍柱缓冲液 B
(500 mmol /L NaCl、50 mmol /L HEPES、500 mmol /L
咪唑，pH7． 5)在镍柱缓冲液 A 和 B 进线后混合洗
脱液中的浓度依次调整为 0、10%、20%和 100%，分
离时注意收集 100%的洗脱组分，镍柱洗脱的样品
加入浓缩管，4℃约 3 000 × g离心 20 min /次，离心数
次浓缩至终体积约 1． 5 mL，浓缩完后的蛋白经过
4℃，13 000 r /min 离心 15 min 后取上清，再高速短
暂离心去掉气泡，获得分子筛纯化样品，将样品通过
用 S75 缓冲液 (500 mmol /L NaCl、10 mmol /L
HEPES，pH7． 5)平衡好的分子筛，对应峰值收取相
应的目的蛋白并进一步浓缩，最后配制 15%的 SDS-
PAGE胶检测浓缩后的目的蛋白。
2 结果与分析
2． 1 MNDA原核表达载体的构建与鉴定
通过 PCR反应从重组质粒 pET28a-MNDA中扩
增得到目的条带(图 3-A) ，1%琼脂糖凝胶电泳检测
目的条带约 1 200 bp，与预期 cDNA 产物片段大小
相符。将构建的 MNDA 表达载体 pET28a-MNDA转
入大肠杆菌 DH5α，重组质粒经 Nde Ⅰ /Sal Ⅰ酶切后
产生一条与 MNDA 基因片段大小一致的条带(图
3-B)测序结果表明此片段与设计的 MNDA 基因序
列完全相同，并且阅读框正确。
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
M1． Ladder DNA Marker;1． MNDA PCR 产物;M2． DNA分子
量标准(DL2000) ;2． pET28a-MNDA /Nde I + Sal I
图 3 PCR产物的琼脂糖凝胶电泳图(A)和
重组质粒酶切验证图(B)
2． 2 pET28a-MNDA最优表达菌株的选择和 MNDA
蛋白的表达纯化
将 pET28a-MNDA转入大肠杆菌 BL21 (DE3) ，
收集 IPTG诱导后菌体蛋白，通过 15%的 SDS-PAGE
胶检测。结果(图 4-A，泳道 4、5、6 箭头所示)显示，
IPTG诱导后，重组蛋白 MNDA 得到显著表达，目的
蛋白分子量约为 55 kD。BL21 (DE3)菌株中的目的
蛋白表达量最高(图 4-A，泳道 4) ，选取 BL21
(DE3)菌株作为目的蛋白 MNDA 的最优表达菌株。
大量表达的 MNDA 蛋白经 0． 22 μm 滤膜过滤后依
次通过镍柱 分子筛两步纯化法进行纯化(图4-B)。
蛋白 MNDA 的 S200 的分子筛图显示多个峰值，并
且在 40 － 60 之间出现最大的峰值，峰值大约为
250。表明 MNDA 蛋白聚集状态不均一，多为多聚
体形式，表达量较小，很难得到蛋白晶体。为了进一
步得到聚集状态均一的高纯度表达的蛋白，按照
1． 2． 1所述方法构建 PYD 结构域缺失的 MNDA-
HIN200 重组表达质粒。
A:M．蛋白分子量标准;1 － 3．大肠杆菌 BL21(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3)plysS诱导前菌体总蛋白;4 － 6．
大肠杆菌 BL21(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3) ，大肠杆菌 BL21(DE3)plysS诱导后菌体总蛋白，箭头所指为目的蛋白条带;B:* 为分
子筛纯化后的目的蛋白峰
图 4 蛋白MNDA的 SDS-PAGE结果(A)和 S200 分子筛纯化结果(B)
2． 3 pET28a-MNDA-HIN200原核表达载体的构建与
鉴定
通过 PCR反应从重组质粒 pET28a-MNDA中扩
增得到目的条带，1%琼脂糖凝胶电泳检测扩增的
PCR产物大小 600 bp，获得了与预期片段大小相符
的 cDNA 产物(图 5-A)。所构建的 MNDA-HIN200
原核表达载体 pET28a-MNDA-HIN200 转入大肠杆
菌 DH5α，经 NdeⅠ /SalⅠ酶切重组质粒产生一条
约 600 bp与 MNDA-HIN200 基因片段大小一致的
条带(图 5-B)。测序结果表明此片段与设计的
MNDA-HIN200 基因序列完全相同，并且阅读框
正确。
2． 4 pET28a-MNDA-HIN200最优表达菌株的选择和
目的蛋白的表达纯化
将重组质粒 pET28a-MNDA-HIN200 分别转入
大肠杆菌 BL21 (DE3)、Rosetta (DE3) ，BL21
(DE3)plysS 中，经 IPTG 诱导后收集菌体，15%的
SDS-PAGE 检测结果(图 6-A)显示，MNDA-HIN200
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2011 年第 8 期 李智等:MNDA及 MNDA-HIN200 片段在大肠杆菌中克隆、表达及纯化
蛋白大小大约为 28 kD，大肠杆菌 BL21 (DE3)中的
蛋白表达量最高。选择 BL21 (DE3)菌株大量表达
目的蛋白，收取菌体蛋白经过镍柱和 S75 分子筛两
步纯化(图 6-B)。纯化的最大峰值在 500 左右，峰
比较单一，主峰在 70 － 75 区间出现，这表明目的蛋
白表达量约为全长 MNDA 蛋白表达量的 2 倍，状态
均一多以单体的形态出现，纯度高达 95%，由分子
筛图分析可知 PYD 影响全长 MNDA 蛋白的聚集
状态。PYD 缺失的 MNDA-HIN200 蛋白多以单体
的形态存在，这为进一步蛋白晶体的生长奠定
基础。
M1． Ladder DNA marker;1． MNDA-HIN200 PCR产物;M2． DNA
分子量标准(DL2000);2． pET28a-MNDA-HIN200 /Nde I +Xho I
图 5 MNDA-HIN200 的琼脂糖凝胶电泳结果(A)和
酶切验证结果(B)
A:M．蛋白分子量标准;1 － 3．大肠杆菌 BL21(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3)plysS诱导前菌体总蛋白;4 － 6．
大肠杆菌 BL21(DE3) ，大肠杆菌 Rosetta(DE3) ，大肠杆菌 BL21(DE3)plysS诱导后菌体总蛋白，箭头所指为目的蛋白条带;B:* 分子
筛纯化后的目的蛋白峰
图 6 蛋白MNDA-HIN200 的 SDS-PAGE结果(A)和 S75 分子筛纯化结果(B)
2． 5 SDS-PAGE 检测纯化后的 MNDA与 MNDA-
HIN200
收集通过镍柱―分子筛两步纯化法纯化后的目
的蛋白，通过 15%的 SDS-PAGE 检测，上样量均为
10 μL(图 7)。MNDA-HIN200 蛋白(图 7，第 3 泳
道)表达量约为全长蛋白 MNDA(图 7，第 1、2 泳道)
表达量的 2 倍，条带比较单一，纯度在 95%，这说明
缺失 PYD结构域的MNDA-HIN200 蛋白表达量要比
全长的 MNDA蛋白表达量要大，这与两个蛋白分子
筛纯化图分析的结果一致。
3 讨论
BL21 (DE3)、Rosetta (DE3)都缺乏纯化过程中
降解蛋白的 lon蛋白酶及 ompT外膜蛋白酶。因此，
目的蛋白在这些菌株中的稳定性要高于带有这些蛋
M．蛋白分子量标准(DL116) ;1，2． MNDA(55 kD) ;3． MNDA-
HIN200(28 kD)
图 7 纯化产物MNDA和MNDA-HIN200 的
SDS-PAGE电泳结果
白酶的菌株。BL21 (DE3)是用得最多的表达菌。
Rosetta (DE3)菌株是经过修饰，专用于带有大肠杆
菌稀有密码子的真核蛋白表达的菌株。经提高稀有
tRNA 水平，这些蛋白的表达会大幅度提高。Rosetta
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
菌株能够由一种氯霉素抗性的、与 pET 相容的质粒
提供 AUA、AGG、AGA、CUA、CCC 和 GGA，所以这类
菌株能够明显改善大肠杆菌中由于稀有密码子造成
的表达限制，这些 tRNA 基因有自身启动子。BL21
(DE3)pLysS菌株其稀有密码子的 tRNA 基因在同
类质粒上，这些质粒分别带有 T7 溶菌酶和 lac 抑制
因子基因，所以会影响蛋白的表达，筛选结果发现
BL21 (DE3)菌株为目的蛋白的最优表达菌株。
在大肠杆菌 BL21 (DE3)菌株中重组质粒经
IPTG诱导后大量表达的目的蛋白也经常以聚集的
形式表达，被称作包涵体。即使在形成包涵体时，还
是有一部分目的蛋白是溶解的。在通常情况下，降
低蛋白合成速率，如降低诱导培养温度及在基本培
养基中生长都会使目的蛋白的可溶性增加，37℃
生长常常会使一些蛋白累积形成包涵体，而低温
18℃延长诱导时间可以使溶解性蛋白的产量达到
最大［9］。本试验采用了低温 18℃诱导的方式实现
增加蛋白 MNDA和 MNDA-HIN200 的表达量，同时
结果也表明 PYD(88 aa)之间的相互作用对全长
的 MNDA的表达和聚集状态有一定的影响。所以
设计了 PYD 缺失的 MNDA-HIN200 片段，最终获
得表达量高，组分单一，纯度高的 MNDA-HIN200
蛋白。
本试验通过构建 PYD缺失的MNDA-HIN200 蛋
白片段的表达载体，筛选高表达菌株，通过低温诱导
表达，最终得到高纯度的、成分单一的 MNDA-
HIN200 蛋白，为今后全长 MNDA 蛋白结构解析与
功能的研究奠定了基础。
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(责任编辑 李楠)
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