全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010年第 4期
GLP1及其受体激动剂 Exendin4临床适应症的扩展
王晓婧 赵丽艳 孟婧垚 李品颖 邹卫
(石药集团中奇制药技术有限公司,石家庄 050051)
摘 要: GLP1及其受体激动剂 Exend in4是治疗糖尿病的一种理想药物, 是近年来新的研究热点之一。近年发现,该
类药物可从多个生理角度发挥功能,揭示其临床适应症可能有进一步的扩展空间。对 GLP1及 Exendin4的各种已知和潜在
的临床适应症进行了概述,这些适应症除了各型糖尿病外, 还包括肥胖症、神经系统和心脏的疾病以及其他各种潜在适应症。
关键词: GLP1 Exend in4 临床适应症 糖尿病 潜在适应症
Expanding the Clinical Indications of GLP1 and Its
Receptor Agonist Exendin4
W ang X iaojing Zhao L iyan M eng Jingyao L iP inying ZouW ei
(CSPC Zhongq iPharmaceuticalT echnology Co. Ltd. , Shijiazhuang 050051)
Abstrac:t GLP1 and its receptor agonist Exendin4 arem ore idea l drug s for treating d iabetic. They exert its function from d iffe r
ent physio log ica l ang les, that revea led the possibility o f new clinica l indications. A com prehensive rev iew was m ade about the clin ica l
ind ication o fGLP1 and Exendin4, inc lud ing som e type d iabe tic, obesity, nervous system diseases, pro tection of heart and poten tia l
ind ications.
Key words: GLP1 Exendin4 C lin ica l ind ication D iabetic Po tential indications
收稿日期: 20091231
作者简介:王晓婧,女,硕士,研究方向:生物制药; Ema i:l w angxiaoj ing@ m ai.l ecspc. com
通讯作者:邹卫, Em ai:l zouw e@i m ai.l ecspc. com
早在 1906年, M oore等 [ 1]发现十二指肠液提取
物对糖尿病患者有降糖作用,现在发挥作用的主要
成分是被称为肠促胰岛素的胰高血糖素样肽1
( G lucanlike pept ide1, GLP1)。GLP1是由末端空
肠、回肠和结肠的 Langerhans细胞分泌的一种多肽
激素, 主要生理功能包括葡萄糖依赖性的促进胰岛
素分泌和生物合成,抑制胰高血糖素的分泌,促进胰
岛 细胞增殖,抑制胰岛 细胞凋亡, 保存 细胞
对血糖的敏感性,抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,延迟
胃排空等 [ 2]。各种试验数据显示, 其在糖尿病治疗
方面有很好的作用。可是由于 GLP1在人体内半
衰期短, 可被二肽酶 ( DPP )快速降解而失去活
性,其生物学效应受到很大限制 [ 3]。
近年来, 科学家们从毒蜥唾液中分离得到一种
多肽类物质 Exend in4, 它与 GLP1有 53%的同源
性, N端的同源性更是高达 80%。该多肽与GLP1
有同样的促胰岛素分泌的作用, 且稳定性远远高于
GLP1。Exend in4N端的第二个氨基酸为甘氨酸,
不会被血浆中的 DPP 分解, C端比 GLP1多 9个
氨基酸, 不易被肽链内切酶降解, 血浆半衰期更
长 [ 4] , 在临床应用上有更大的空间。
GLP1及其受体激动剂 Exend in4都是通过与
胰岛 细胞上 GLP1受体 ( GLP1R )特异性结合而
发挥作用的。近年来发现, GLP1R不仅存在于胰岛
细胞中,在肾脏、心脏、胃、肺和周围及中枢神经系统
区域等都有 GLP1R的表达 [ 5]。GLP1R分布的广
泛性决定了 GLP1作用的多样性, 提示其在心脏、
脑内等部位可能有其它的生理功能。目前, 人们对
GLP1及其受体激动剂 Exend in4的研究多集中于
它在糖尿病的临床治疗及作用机制上,加强该类药
物在其他组织中的作用的研究, 可扩展其临床应用
范围,为其他疾病的治疗带来新的方向和希望。
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 4期
1 GLP1及其受体激动剂 Exendin4对糖
尿病的治疗作用
1. 1 GLP1及其受体激动剂 Exendin4对各型糖尿
病的治疗作用
GLP1及其受体激动剂 Exendin4在临床上的
主要作用是明显降低了患者的餐后高血糖, 不仅可
以使初治的 II型糖尿病 ( type 2 diabetes me llitus,
T2DM )患者的血糖恢复正常, 而且对磺脲类药物治
疗失效者也有降低血糖作用。与其它类似促胰岛素
分泌的药物相比,该类药物还可增加对葡萄糖敏感
的 细胞的数量, 改善患者对胰岛素的敏感性, 而
且其促分泌作用是血糖依赖的避免了低血糖现象的
发生 [ 6]。以上显著优势使其成为治疗 T2DM的一种
备受瞩目的新型药物。
GLP1及其受体激动剂 Exendin4可直接降低
血糖, 对完全丧失胰岛素分泌功能的 I型糖尿病
( type 1d iabetes mellitus, T1DM )患者也有治疗作
用 [ 7]。这种作用主要是通过提高胰岛素分泌量、延
迟胃排空、抑制胰高血糖素的分泌来实现的,而没有
改变胰腺外的葡萄糖代谢 [ 8 ]。近来还发现, GLP1
还可用作 T1DM患者胰岛移植后的辅助治疗, 增强
胰岛的存活能力和功能 [ 9]。
H iles等 [ 10]在一项专利中提到,在 Exendin4单
独给药或联合其它药物给药时,均可以降低妊娠糖
尿病 ( gestational d iabe tes me llitus, GDM )患者的血
糖水平。
人工合成的 Exend in4 ( exenatide, 商品名为
Byetta)是首个获准上市的 GLP1受体激动剂, 主要
用于改善二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的
T2DM患者的血糖控制。 2007年, 其适应症扩大到
作为噻唑烷二酮类辅药用于那些未能有效地控制血
糖水平的 T2DM患者。 GLP1及其受体激动剂 Ex
end in4是治疗各型糖尿病的一种理想药物。
1. 2 GLP1及其受体激动剂 Exendin4对糖尿病并
发症的治疗作用
糖尿病患者比正常人更易发生各种并发症,如
大血管病变和微血管受损等,严重影响患者的生活
质量, 而微循环障碍和内皮功能紊乱则是血管病变
的机制之一。研究发现, GLP1具有舒张血管、降压
及内皮保护功能。有报道证实, GLP1改善了合并
冠脉病变的 T2DM患者的血管内皮功能 [ 11]。动物
试验发现, GLP1能舒张大鼠股动脉环,且不依赖血
管内皮和一氧化氮,这种独立于代谢控制的血管调
节功能无疑为 T2DM大血管病变的防治展现了一个
美好的前景 [ 12]。微血管受损也是糖尿病时广泛发
生在全身重要器官的特征性的病理变化。汤秀英
等 [ 13]报道, GLP1能通过对自发性 II型糖尿病
OLETF大鼠胰腺的保护作用,减轻 OLETF大鼠肺泡
毛细血管基板的损伤, 保护肺组织的微血管。糖尿
病性视网膜病变 ( d iabet ic retinopathy, DR )也是一
种最常见的糖尿病微血管病变,在 T2DM患者中 DR
的发病率为 334%。张瑜等 [ 14]的研究结果证实,
Exendin4类似物可显著改善糖尿病鼠的 ERG (闪
光视网膜电图 )表现,可能具有视网膜保护作用。
1. 3 GLP1及其受体激动剂 Exend in4在胰岛移植
中的作用
近年来发现, 移植胰岛细胞是一种有效治疗
T1DM和部分 T2DM 的方法, 但供体组织来源的缺
乏限制了该方法的广泛应用。已有试验证明,
GLP1及其受体激动剂 Exendin4可将一些细胞定
向分化为胰岛素分泌细胞。Yue等 [ 15]应用GLP1将
胚胎干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞,并形成胰
岛样细胞团 ( ICCS)。 ICCS表达包括胰岛素在内的
许多 细胞系的基因, 同时胰岛素蛋白表达、胰岛
素 /C肽共表达和依赖葡萄糖的胰岛素释放都明显
增加。除了干细胞, GLP1及其受体激动剂 Ex
endin4还可将其他体细胞转化为分泌胰岛素的胰
岛样细胞, 这些研究主要集中在胰腺细胞。 Suzuk i
等 [ 16]报道, 在 GLP1的诱导下, 小鼠小肠上皮细胞
能够分化为分泌胰岛素的细胞, 将其移植到体内能
够降低动物模型的高血糖。可是目前该领域大部分
研究仍处于试验阶段, 其具体作用机制还不是很
清楚。
2 GLP1及其受体激动剂 Exendin4对减
肥及肥胖症的治疗作用
GLP1及其受体激动剂 Exend in4可延迟胃的
排空,引起胞胀感的产生并抑制食物的摄取,它们没
有副作用和不良反应,今后可能作为一种厌食因子
应用到减肥及肥胖症中。外周循环的 GLP1可经
特定的转运体转运或经内皮渗漏进入中枢神经系
44
2010年第 4期 王晓婧等: GLP1及其受体激动剂 Exendin4临床适应症的扩展
统,与中枢神经系统中的 GLP1R结合后引发相应
的生理反应。GLP1也可能刺激外周迷走传入神经
纤维来调节饮食行为,抑制摄食中枢活性,减慢营养
物质进入小肠的速度从而抑制食物的吸收 [ 17] , 这对
于减肥及肥胖症有重要的应用价值。
1992年 Sch ich等 [ 18] 报道, 在小鼠脑内注射
GLP1后引起对食物需求的大幅度降低, 表明 GLP
1及其受体在中枢神经系统的作用是调节食欲和饱
胀感以减少对食物的摄取,从此引发了对 GLP1这
一生理功能深入研究的热潮。 Exendin4作为 GLP
1受体激动剂也可以抑制食物摄取并减轻体重。
Y oung等 [ 19]将 Zucker小鼠分成 4组,分别每日 2次
给予 0. 1、1、10和 100 g的 Exend in4, 持续 6周。
结果表明,用药小鼠的食物摄取呈剂量依赖性减少,
减食范围在 13% - 30% ,且小鼠体重也有所减轻。
统计分析表明, Exend in4对小鼠摄食量减少的半数
有效剂量 ( ED50 )值为 0. 14 g, 对减轻体重的 ED50
值为 0. 42,用药剂量为 100 g组的小鼠减重最多。
上述药物 Byetta作为治疗肥胖症的药物已进入
I期临床研究, 可用于单一疗法和联合用药对肥胖
进行治疗。
3 GLP1及其受体激动剂 Exendin4在神
经系统疾病中的应用
GLP1及其受体激动剂 Exendin4对神经细胞
有促增殖再生和抗凋亡的保护作用, 可对抗多种因
素引起的神经元氧化损伤, 提示其将来的适应症可
扩展到用于治疗包括 A lzhe imer病和 Park inson病等
的相关神经病变。有报道 Exend in4能够诱导大鼠
嗜铬神经瘤 PC12细胞分化,刺激神经触突生长,增
强神经生长因子介导的分化,改善去掉神经生长因
子后的细胞存活 [ 20]。A lvarez等 [ 21]发现, 在大鼠海
马脑区也有 GLP1R基因的合成和表达, GLP1R及
其介导的信号通路在中枢特别是海马中参与学习记
忆形成的过程,并具有神经保护作用。张蕾等 [ 22]试
验证实了 GLP1对微波暴露所致的学习记忆功能
损伤具有拮抗作用。微波暴露可导致大鼠学习记忆
能力下降, 血浆中 GLP1浓度降低, 海马组织 GLP
1R mRNA表达下降,海马脑区神经细胞凋亡。暴露
前给予 GLP1可改善微波暴露所致的学习记忆功
能损伤,保护神经细胞,降低海马神经细胞凋亡率。
L i等 [ 23]通过啮齿类大脑中动脉阻塞性中风模型试
验的结果证实, Exendin4可以降低脑部损伤, 改善
其功能,为其在治疗脑中风等疾病提供理论依据。
4 GLP1及其受体激动剂 Exendin4在保
护心脏中的应用
GLP1R在心脏区域也有表达 [ 5] , 提示其在心
脏也可能发挥某些生理功能。N iko laidi等 [ 24]研究
发现给予患有扩张性心肌病的清醒的狗 GLP1后,
心肌细胞对葡萄糖的摄取和左心室的收缩功能均有
明显的改善。GLP1也可以改善心肌梗塞患者的全
心功能以及血管成形术后严重的左心室收缩功能不
良。此外, Zhao等 [ 25]通过对大鼠离体正常心脏和
心脏缺血 /再灌注模型进行研究发现, GLP1可以直
接作用于心脏,除降低心肌收缩力、增加左心室形成
压外, GLP1还通过增加一氧化氮的合成显著增加
心肌葡萄糖的摄取和葡萄糖转运体 1的易位; GLP
1还加快了缺血 30 m in后心脏功能的恢复, 尤其是
使左心室舒张末期压力得到了显著改善。周雪
等 [ 26]也通过体外试验证实了 GLP1可以直接作用
于心肌细胞,对缺氧 /复氧诱导的心肌细胞损伤产生
一定的保护作用, 其保护作用可能主要是通过抑制
心肌细胞的凋亡而产生, 并且 GLP1对凋亡的抑制
作用可能与其对 caspase3相关凋亡或抗凋亡途径
的调节有关。目前关于 GLP1对心肌保护作用的
具体机制还未阐明,鉴于多项研究己证实 GLP1可
以对抗胰腺 细胞的凋亡, 而 GLPIR不仅存在于
胰岛细胞,还广泛存在于心肌细胞, 由此推测, GLP
1对于心肌的保护作用可能与其抑制心肌细胞凋亡
有关。目前对于 GLP1对心肌缺血损伤后的恢复
和梗死面积的作用以及相关机制的研究报道仍存在
争议,关于 GLP1对心肌是否存在保护作用及其具
体的机制如何仍有待于进一步研究。
5 GLP1及其受体激动剂 Exendin4的其
它潜在适应症
除上述适应症外, GLP1及其受体激动剂 Ex
endin4能够降低或抑制胰高血糖素的分泌, 所以它
们可以用于治疗高胰高血糖素血症以及坏死性游走
性红斑,高血糖素瘤疾病等 [ 27 ]。另外, 在一项专利
中提到, GLP1及其类似物可消除外科手术后的分
45
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 4期
解代谢改变。外科手术和所有创伤一样, 可引发明
显的代谢改变,而胰岛素治疗对创伤性分解代谢病
人有明显的好处,但是胰岛素的有益作用常常被胰
岛素敏感性降低而抵消, 这种创伤后胰岛素敏感性
降低的机制还不清楚。GLP1及其类似物在促胰岛
素分泌的同时,可增强胰岛素敏感性,降低外科手术
后的分解代谢改变 [ 28]。其次, GLP1及其受体激动
剂 Exend in4能抑制胃酸分泌和保护修复胃上皮,
对胃肠上皮具有保护作用,可用于防止胃溃疡,在保
护人与动物的胃肠道健康方面具有广阔的应用研究
前景 [ 29]。而其可以调节胃排空速率和进食量的作
用, 除了可用于治疗肥胖症外, 还可治疗摄食毒
素 [ 30] ,有效预防或减少胃内容物传递至肠道,治疗
方法为给予一定量的 Exend in4,然后抽吸出胃内容
物以减少毒素的吸收。
综上所述, GLP1及其受体激动剂 Exendin4作
为一种新型药物,除可以治疗各型糖尿病外,在其他
疾病的治疗上也有很大的潜力,其中关于肥胖症的
治疗已经处于临床试验阶段。随着该类药物作用机
制和临床应用的深入研究, 其临床适用范围必会有
进一步的扩展。
参 考 文 献
[ 1] M oore B, Ed ie ES, Ab ram JH. On th e treatm ent ofd iabetesm ellitus
by acid extract of duodenalm ucous m emb rane. B iochem J, 1906,
1: 2838.
[ 2] 曹洁,张韬威,胡昭宇. 2型糖尿病患者血清 GLP1与 C肽、血
糖的相关性研究. 贵州医药, 2008, 32( 11 ): 975977.
[ 3] G reen BD, Flatt PR, B ailey C J. D ipep tidy lp ept idase IV( DPP IV)
inh ib itors: A new ly em erging drug class for th e treatm en t of type 2
d iab etes. D iab V asc D isRes, 2006, 3 ( 3) : 159165.
[ 4] H ansen L, Deacon CF, O rskov C, et a.l G lucagon- l ike pept ide1
( 736 ) am ide is trans form ed to g lucagonlike p ept ide1( 936 )
am ide by d ipeptidyl pep tidase IV in th e cap illaries supp ly ing th e L
cells of porcin e intes tine. Endocrinology, 1999, 140 ( 11) : 5356.
[ 5] T ib adu iza EC, Ch enC, BeinbornM. A sm allm olecu le ligand of the
glu cagon like pep tid e 1 receptor targets its am inoterm in al horm one
b ind ing dom ain. J B iolC hem, 2001, 276( 41 ) : 3778737793.
[ 6] Doyle ME, Egan JM. M echan ism s of act ion of glu cagon like pept ide
1 in th e pancreas. Pharm acolTher, 2007, 113 ( 3) : 546593.
[ 7] Creutz feldtWO, K leine N, W illm s B, et a.l G lucagonostatic actions
and reduction of fasting hyperglycem ia by exogenou s glucagon like
pep tide 1 ( 736 ) am id e in typ e I d iabet ic patients. D iabetes Care,
1996, 19 ( 6) : 580586.
[ 8] FungM, Thom pson DM, Shap iro RJ, et a.l E ffect of glucagonlike
p ept ide1 ( 737) on betacel l fun ct ion after islet transp lan tat ion in
type 1 diabetes. D iab Res C lin P ract, 2006, 74( 2) : 189193.
[ 9] W idem an RD, Yu IL, Webb er TD, et a.l Im proving function and
su rvival of pan creat ic islets by endogen ous p roduction of g lucagon
l ike pep tide 1 ( GLP1) . PNAS, 2006, 103 ( 36) : 1346813473.
[ 10] Am yl in Pharm aceu ticals Inc. U se of exendins and agon ists thereof
for th e treatm en t of gestat ional d iabetes m ellitus[ P] . US6506724
B1. 20030114.
[ 11] N yst rom T, Gu tn iakMK, Zhang Q, et a.l E f fects of glucagonlike
p ept ide1 on endothelia l fun ct ion in type 2 d iabetes pat ien ts w ith
stab le coron ary artery d isease. Am J Physiol Endocrinol M etab,
2004, 287( 6) : 12091215.
[ 12] Nystrom T, GononAT, S joh olm A, et a.l G lu cagonl ike pept ide1
relaxes rat condu it arteries via an endothel iumindep end entm echa
n ism. Regu l Pep t, 2005, 125 ( 13) : 173177.
[ 13] 汤秀英,王昱,郭晓蕙,等. 胰高血糖素样多肽 1对 OLETF大
鼠肺泡毛细血管基板的影响. 北京大学学报 (医学版 ) , 2008,
40( 2) : 178180.
[ 14] 张瑜,张敬法, 雷霞, 等. Exend in4类似物对糖尿病大鼠视网
膜电图的保护作用 2008. 国际眼科杂志, 2008, 8 ( 8 ):
15731575.
[ 15] Y ue FM, Cu i L. G lu cagonl ike pep tide1d ifferen tiat ion of prim ate
emb ryon ic stem cells in to in su lin produ cing. CellsT issue Eng ineer
ing, 2006, 12 ( 8) : 21052116.
[ 16] Su zuk iA, Nakau ch iH, Tan iguch iH. G lucagonlik e pept ide 1( 1
37) converts in test inal epithelia l cells in to in su linproducing cells.
PNAS, 2003, 100 ( 9) : 50345039.
[ 17] Me ier JJ, Gallw itzB, Schm idtWE, et a.l G lucagonlike pep tid e 1
as a regu lator of food in take and body w eigh t: therapeu t ic persp ec
tives. Eur J Pharm aco,l 2002, 440 ( 23 ): 269279.
[ 18 ] S ch ick RR, Z imm erm ann JP, Vorm WT, et a.l G lu cagon like
p ept ide ( GLP) 1 ( 736) am ide: a central suppressor of food in
take in fasted rats. G astroen terology, 1992, 102: A750.
[ 19] Young AA, Gendu lin BR, Bhavsar S, et a.l Glu coselowering and in
su linsen sitiz ing acitons of exend in4: stud ies in obese diab etic( ob /
ob, db /db)m ice, d iabetic fatty Zucker rats, and diabet ic rhesusmon
keys (Macaca mu latta). D iabetes, 1999, 48( 5): 10261034.
[ 20] Perry T, Lah iriDK, Chen D, et a.l A novel neurotroph ic property
of glu cagonl ike pep tid e 1: a p rom oter of nerve grow th factorm ed i
ated d ifferen t iation in PC12 cells. J Ph arm acol E xp Ther, 2002,
300( 3) : 958966.
[ 21] A lvarezE, Roncero I, Chow en JA, et a.l E xpress ion of the glu ca
gon like pep tide1 receptor gen e in rat b rain. J Neu roch em, 1996,
66( 3) : 920927.
(下转第 74页 )
46
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 4期
进化关系中的应用. 生物学通报, 2008, 43 ( 11) : 46.
[ 31 ] MuyzerG, Sm allaK. App licat ion of denatu ring grad ien t gel electro
phores is ( DGGE ) and temp erature grad ien t gel electrophoresis
( TGGE ) in m icrob ial ecology. Anton ie van Leeuw enhoek, 1998, 73
( 1) : 127141.
[ 32] M uyzer G. DGGE /TGGE: a m ethod for ident ify ing gen es from nat
ural ecosystem s. C urr Opin M icrob io,l 1999, 2( 3) : 317322.
[ 33 ] 滕齐辉, 曹慧, 崔中利,等. 太湖地区典型菜地土壤微生物 16S
rDNA的 PCRRFLP分析. 生物多样性, 2006, 14( 4 ) : 345351.
[ 34 ] 张振冬, 王淑芬, 曹宇峰. DGGE技术及其在海洋环境微生物
多样性研究中的应用. 海洋环境科学, 2008, 27 ( 3) : 297300.
[ 35 ] 殷峻,陈英旭,刘和. 应用 PCRDGGE技术研究处理含氨废气
的生物滤塔中微生物多样性.环境科学, 2004, 25( 6 ): 1115.
[ 36] 张香美, 贾月梅,薛胜平,等. DGGE指纹技术在传统发酵食品
开发中的应用. 食品研究与开发, 2008, 29( 5) : 167171.
[ 37] 马万里.土壤微生物多样性研究的新方法.土壤学报, 2004, 41
( 1) : 103107.
[ 38] 宋琳玲,曾光明,陈耀宁,等.荧光原位杂交技术在环境微生物
生态学中的应用研究.微生物学杂志, 2007, 27 ( 1) : 4044.
[ 39] 夏铁骑.荧光原位杂交技术及其在微生物生态学中的应用.新
乡学院学报 (自然科学版 ) , 2009, 26( 2) : 5254.
[ 40] W attM, H ugenholtzP, Wh ite R. Num bers and locations ofn at ive
b acteria on fieldgrown wh eat roots quant ified by fluorescence in s itu
hybrid izat ion ( F ISH ) . Env ironM icrob io, 2006, 8( 5) : 871884.
[ 41] 呼庆, 齐鸿雁, 张洪勋. 荧光原位杂交技术及其在微生物生态
学中的应用.生态学报, 2004, 24 ( 5) : 10481054.
(上接第 46页 )
[ 22] 张蕾,周舟,张广斌. 微波暴露对大鼠 GLP1及其受体表达的影
响及与学习记忆功能损伤的关系. 辐射研究与辐射工艺学报,
2007, 25( 3 ): 180184.
[ 23 ] L iY, Perry T, K indy M, et a.l GLP1 receptor stim u lation p re
serves p rimary cort ical and dopam in ergic neurons in cel lu lar and ro
dent models of stroke and p ark in son ism. PNAS, 2009, 106 ( 4 ):
12851290.
[ 24 ] N iko laid is LA, Mank ad S, Sokos GG, et a.l E ffects of g lucagon
like pep tide1 in patients w ith acu te m yocard ial in farct ion and left
ventricular dysfun ct ion after successfu l reperfus ion. C ircu lat ion,
2004, 109 ( 8) : 962965.
[ 25 ] Zhao T, Parikh P, Bhasyam S, et a.l Th e d irect effect of g lucagon
like pep tide1 on m yocard ial cont racti lity and glu cose uptake in
nom al and postischem ic isolated rat h earts. Pharm acol E xp Ther,
2006, 317 ( 3) : 11061113.
[ 26 ] 周雪. 胰高血糖素样肽 1对缺氧 /复氧诱导的心肌细胞损伤的
影响 [ D] .天津:天津医科大学, 2007.
[ 27 ] 安米林药品公司.抑制胰高血糖素的方法 [ P] .中国发明专利,
CN1347327A. 20020501.
[ 28 ] 伊莱利利公司.应用类胰高血糖素肽1 (GLP1)或类似物消除外
科手术后的分解代谢改变 [ P ]. 中国发明专利, CN1235611A.
19991117.
[ 29 ] 唐胜球,董小英. 胃肠激素 GLP1对动物生理功能的调控. 中
国畜牧杂志, 2008, 44( 07 ): 5155.
[ 30 ] 安米林药品公司.修饰的 exend in和 exend in激动剂 [ P] .中国发
明专利, CN1372570A. 20021002.
74