全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2009年第 4期
细菌群体感应系统的研究
崔艳华1 曲晓军 2 董爱军 1 丁忠庆 1
( 1 哈尔滨工业大学食品科学与工程学院,哈尔滨 150090; 2 黑龙江省科学院应用微生物研究所,哈尔滨 150010)
摘 要: 群体感应是细菌根据细胞密度变化进行基因表达调控的一种生理行为。细菌通过群体感应与周围环境进行
信息交流, 参与多种生理过程。就细菌群体感应系统的组成、作用机制、类型、特点及细菌中群体感应的最新进展作以综述。
关键词: 群体感应系统 自诱导肽 双组分系统
Advances on Quorum Sensing Systems of Bacteria
CuiYanhua
1 Qu X iao jun2 Dong A ijun1 Ding Zhongqing1
(
1
School of Food Science and Engineer ing, H arbin Institute of T echnology, H arbin 150090;
2
Institute of App lied M icrobiology, H eilongjiang ScienceA cademy, H arb in 150010)
Abstrac:t Quorum sensing has been w ide ly em ployed by a var iety o f bacter ia l spec ies to coo rd ina te comm unal behav ior Bacter ia
use quorum sens ing to alte r behav ior on a popu la tionw ide sca le in response to changes of env ironm ents The com postion, mechan ism,
types, and specia lty of quorum sens ing system in bac teria were rev iewed
Key words: Quo rum sensing sy stem s Autoinduc ing peptides Two component system
收稿日期: 20081014
基金项目:哈尔滨工业大学优秀青年教师培养计划 ( H ITQN JS200736 ) ,哈尔滨工业大学科研创新基金 (H ITNSR IF200819)
作者简介:崔艳华 ( 1978) ,女,博士,讲师,研究方向:食品微生物学; Te:l 045186282910, Em ai:l yhcu@i h it edu cn
细菌通过分泌一种或者几种小分子量的化学信
号分子相互交流,协调群体行为,这一现象被称为群
体感应 ( Quorum Sensing, QS)。细菌利用信号分子
感知周围环境中自身或其它细菌的细胞群体密度的
变化, 并且信号分子随着群体密度的增加而增加。
当群体密度达到一定阈值时,信号分子将启动菌体
中特定基因的表达,改变和协调细胞之间的行为,呈
现某种生理特性,从而实现单个细菌无法完成的某
些生理功能和调节机制 [ 1, 2]。
群体感应参与调控细菌的多种生活习性以及各
种生理过程,如生物发光、质粒的接合转移、生物膜
与孢子形成、细胞分化、运动性、胞外多糖形成
等 [ 1, 3] ,尤其致病菌的毒力因子的诱导、细菌与真核
生物的共生、抗生素与细菌素合成等与人类关系密
切的细菌生理特性相关。因此, 细菌 QS系统研究,
深受医学、生物工程、农业和环境工程、食品科学等
领域研究者广泛关注。当前, 对致病菌的 QS系统
及以其为靶点的新型疗法和抗菌药物研究、根瘤菌
QS系统及其在根瘤菌与植物互作中的作用研究、植
物病原菌 QS系统及寻找生物技术防治细菌病害的
新靶点研究较为深入 [ 3~ 6]。
1 群体感应系统的发现
长期以来,人们一直认为仅在多细胞生物中存在
着细胞与细胞之间的信息交流,细菌则是单纯地以单
个细胞的生存方式存在于环境中。20世纪 70年代,
研究者在海洋细菌费氏弧菌 (Photobacterium f ischeri,
曾用名 Vibro f iseheri)和夏威夷弧菌 ( Vibro havery i )中
发现了由群体感应控制的生物发光现象 [ 7]。
费氏弧菌 (P f ischeri )与一些海洋鱼类 (如 Eu
prymna scolopes、Monocentris jap onicus)共生, 为它们
提供光亮。光线的强度与动物发光组织中 P f isch
eri的群体密度密切相关, 即该生物发光现象由 QS
系统调控,且仅出现在细菌处于高密度生长的情况
下。在实验室诱导的细菌发光实验过程中, 通过增
加液体培养基降低细菌的细胞密度可终止细菌发
光。信号分子调控 P f ischeri的密度依赖型发光过
2009年第 4期 崔艳华等:细菌群体感应系统的研究
程仅在鱼类的特定发光器官中发光, 而在海洋中游
离的 P f ischeri中却不发光。究其原因主要有两
点, 一是宿主发光器官丰富的营养促进了 P f isch
eri高密度生长,二是细菌分泌的信号分子在狭小的
宿主发光器官中达到了一定的浓度, 足以达到细菌
检测能力水平 [ 8]。随后研究证实在细菌中, 无论革
兰氏阳性菌 ( G + )还是阴性菌 ( G - ) ,都存在着细胞
与细胞之间的信息交流 [ 1~ 4, 6]。
群体感应混淆了真核生物和原核生物间的差
异,它使细菌以多细胞生物的行为方式进行信息传
递,从而完成单个个体无法实现的某种生理过程。
细菌以整体形式协调行动有明显的优势, 利于寻找
更适宜的生活环境和更好的营养供给, 采取新的生
长模式,远离有害环境 [ 6]。
2 群体感应系统的类型
QS系统是细胞与细胞在种内或者种间,通过化
学信号分子彼此感知、交流、相互协调的机制, 包括
信号产生、信号识别、信号传递和信号响应等环节。
G
+菌与 G菌的 QS系统差异很大。首先信号分子
不同, G菌通常使用一类脂类化合物 N酰基高
丝氨酸内酯类化合物 ( Nacy l homoser ine lactones,
AHLs)作为信号分子, 而 G+ 菌则是利用寡肽类物
质 自诱导肽 ( Au toinducing peptides, A IPs)感知
环境中自身数量的变化。细菌种间的交流则是利用
呋喃酰硼酸二酯类化合物 ( A I2), 此类信号分子在
G
+菌和 G菌中均可存在。目前已在沙门氏菌属
(Salmonella )、欧文氏菌属 ( Erw inia )、埃希氏菌属
(E scherichia)等 40余种的 G+菌与 G-菌中发现该
类信号分子, 是细菌的 !通用语言 ∀ [ 2, 9, 10 ]。其次,
G
+细菌与 G-细菌信号响应的方式也不同, 前者由
双组分信号转导系统来进行信号的识别和传递,后
者则是以受体蛋白来传递和响应信号。
21 革兰氏阴性菌的群体感应系统
Pf ischeri中由 Lux ILuxR蛋白调控的 QS系统
是发现最早的细菌 QS系统。之后, 陆续在 20余种
G
-菌中发现了与之类似的 QS系统, 其中包括肠道
细菌属 ( Enterobacter )、假单胞菌属 (P seudomonas )、
根瘤菌属 (Rh izobium )和耶尔森氏菌属 ( Yersinia )
等 [ 6, 11] ,研究者将此类 QS系统称为 LuxILuxR型
QS系统。LuxILuxR型 QS系统是最典型且研究最
深入的 QS系统, 该系统由信号分子、LuxI和 LuxR
蛋白 3部分组成 (图 1)。
图 1 革兰氏阴性菌群体感应系统模式图 [ 1~ 3]
G
-细菌的信号分子通常由 AHLs充当。AHLs
是一类水溶性、膜透过性的两亲性化合物,可以自由
穿越或通过特定的转运机制透过细胞膜,并在环境
中累积。当细胞处于低浓度时, AHLs沿着浓度梯
度被动扩散,而细胞处于高浓度时,细胞内外浓度相
同。当 AHLs达到一定的浓度值时, 能与胞内相应
受体蛋白的氨基端结合,形成特定的构象,受体蛋白
羧基端与靶 DNA序列相结合, 从而调控某些功能基
因的表达 [ 2, 12]。
AHLs由一个疏水性的保守高丝氨酸内酯环的
头部和一个亲水性的可变的酰胺侧链的尾部组成。
可变的酰基链的尾部决定了 AHLs多样性, 目前已
经在细菌中发现了近 50余种 AHLs信号分子 [ 12]。
AHLs间的差异主要体现在酰胺基侧链的有无和长
短、酰胺链上的第 3位碳原子上的取代基团差异
(氢基、羟基或羰基 )以及侧链有无一个或多个不饱
和键 [ 6]。如 P f ischeri控制生物发光的信号分子 N
( 3氧代 己酰 )高丝氨酸内酯 ( 3OxoC6HSL)的酰
胺链长度为 6个碳,且第 3位上取代基为羰基,无不
饱和键。AHLs差异是在其合成过程中, 即是由高
丝氨酸结合了不同的酰基 酰基载体蛋白的酰基侧
链形成的。另外, 在 G菌中也发现了 2庚基 3羟
基4喹啉、三羟棕榈酸甲酯、丁酸内酯、cis11
methy l2dodecenoic ac id等信号分子。
Lux I型蛋白是最广泛的一类 AHLs合成酶,目前
已经在 50余种 G细菌中发现 LuxI型蛋白,其中涵盖
了 、 、变形菌亚门 ( proteobacteria)细菌 [ 6]。LuxI
型蛋白的氨基端保守性残基为酶活性中心,而羰基端
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保守性氨基酸序列为合成反应中底物酰基载体蛋白
( acy1ACP)的特异结合位点 [ 13]。LuxI型蛋白以 S腺
苷甲硫氨酸 ( Sadenosy lmethionin, SAM )和酰基化酰基
载体蛋白 ( acy lcarrier proteins, ACP)携带的不同长度
酰基侧链为原料,催化二者形成氨基键的形成 ( am ide
bond format ion ), 中间产物内酯化, 伴随甲硫腺苷
(MTA)的释放,合成 AHL。合成酶对酰基链长度的特
异性因菌株而异。不同细菌的 AHLs的酰基链长度不
同,而一种细菌也可产生酰基链长度不同的 AHLs。因
此细菌通常有多种 AHL合成酶,每种合成酶负责一定
长度范围的 AHLs的合成 [ 14]。
同时在其它细菌中还发现了与 LuxI蛋白承担
相同功能的 LuxM /A inS 类蛋白和 H tdS 类蛋白
等 [ 15, 16 ]。LuxM /A inS类蛋白与 Lux I蛋白最显著的
差异是可利用 acylACP或 acy lCoA作为酰基供体
合成 AHLs。H tdS类蛋白与 Lux I蛋白和 LuxM /A inS
类蛋白无同源性,属于酰基转移酶 ( lysophosphatid ic
acid acyltransferase fam ily ), 将酰基转移到底物 (如
SAM )上产生 AHLs。
LuxR型蛋白位于细胞质中,负责识别信号分子
并进而激活下游的靶基因的转录。 LuxR型蛋白约
250个氨基酸, 含有两个功能域, 氨基端为信号分子
AHLs的结合区域, 占整个蛋白的三分之二区域;羰
基端含有保守的螺旋转角 螺旋 ( he lixtrunhe lix,
HTH )结构和 DNA结合位点, 调控基因的转录。目
标基因上与 LuxR结合的特异位点称为 ! lux box∀,
该位点位于目标基因的转录起始位点的上游,为 20
bp的反向重复序列 [ 17]。P f ischeri中 LuxR调控着
荧光素酶操纵子 ( lux ICDABE) ,进而发光。
在细菌生长初期, LuxI蛋白以 SAM和 acy lACP
为底物合成自身诱导物 AHLs。随着细菌群体密度
的增加, AHLs浓度逐渐增大。AHLs自由穿越或通
过特定的转运机制透过细胞膜,在细胞外积累到一
定浓度 (通常达到微摩 )时, AHLs进入细胞与 LuxR
蛋白结合。 LuxRAHLs复合物结合到目标基因启
动子上, 激活其转录, 从而引发相应的生物表型
产生。
22 革兰氏阳性菌的群体感应系统
G
+菌的 QS系统与 G菌不同, 通过分泌修饰后
的寡肽类物质作为信号分子感应菌群密度和环境因
子的变化,并将环境信息传递给双组分信号转导系统
( two component system, TCS ),后者再调控相关基因
的表达。信号因子被称为自诱导肽 ( auto inducing
peptides, AIPs), A IP与 TCS组成的群体感应系统也
被称为三组分系统 (图 2) [ 18]。三组分系统参与多种
生理过程,如枯草芽孢杆菌 (Bacillus subtilis)和肺炎
链球菌 (S trep tococcus pneumoniae)的遗传竞争能力;粪
肠球菌 (Enterococcus faecalis)质粒接合转移能力; 金
黄色葡萄球菌 ( Staphy lococcus aureus)和变异链球菌
( Strep tococcusmutans)的生物膜形成和致病力; 栖鱼
肉杆菌 ( Carnobacterium p iscicola )、屎肠球菌 (Entero
coccus feacium )、乳酸乳球菌 (Lactococcus lactis)、植物
乳酸菌 (Lactobacillus p lantarum )、沙克乳杆菌 (Lacto
bacillus sakei)等调控细菌素合成 [ 1, 2, 19]。
图 2 革兰氏阳性菌群体感应系统模式图 [ 18]
一些 A IP的前体肽首先在 G+菌的核糖体中合
成, 在向外运输的过程中,经过一次或多次特殊的转
录后修饰与加工, 整合内酯环、硫醇内酯环、羊毛硫
氨酸、异戊二烯基团等不同结构,成为稳定的、具有
活性的寡肽信号分子。这些寡肽结构多变, 但分子
量都较小, 在 5~ 17个氨基酸残基之间。不同菌中
前体肽的长度及组成差异较大, 转录后加工增加了
A IP的稳定性、特异性和功能性。A IP之间的细微
差别提供了信号的特异性。A IP不能自由穿透细胞
壁, 需要 ABC转运系统 ( ATPb ind ingcassettle)或其
它膜通道蛋白作用达到胞外行使功能。AIP分子的
浓度随细菌密度的增大而增加,当达到临界浓度时,
AIP分子激活位于细胞膜上的双组分信号转导系统中
的组氨酸蛋白激酶, 进而导致调控目标基因的表
达 [ 18, 20]。G+的 QS系统通过 TCS识别信号分子并进而
激活下游的靶基因的转录。TCS是细菌对各种环境信
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号作出反应的一个重要机制,调控细菌的多种生理生
化过程,例如,环境的 pH、温度的变化,化学趋向性、孢
子形成、宿主识别、好氧性、群体感应等 [ 21]。双组分系
统由组氨酸激酶感应蛋白 ( H istidine protein k inase,
HPK)和应答调节蛋白 (Response regulator prote in, RR)
两部分组成。
组氨酸蛋白激酶由氨基端的传感器区域 ( sen
sor reg ion)和羰端的激酶核心区域 ( k inase core do
ma in)组成,前者感受环境的变化, 后者具有保守的
ATP结合区域,含有接受磷酸基团的保守的组氨酸
残基位点,是 ATP结合和自我磷酸化的作用部位。
激酶核心区域约由 250个氨基酸残基组成, 磷酸化
的位点一般是保守的组氨酸 ( H is, H )残基。激酶核
心区域序列高度保守, 存在 5个由 5~ 10个氨基酸
组成的保守区域,分别为 H、N、G、F、Gbox, H、N、G、
F、Gbox,这些区域通常是连续的, 但是各个保守区
域之间的间隔稍有不同。这些高度保守的氨基酸残
基在底物结合、催化、结构上具有重要作用。根据这
些保守区域之间的变化, HPK分为 11个亚族 [ 22, 23]。
QS系统中的 HPK通常属于 HPK 10亚族 [ 23, 24 ] ,
具有以下特征: ( 1) HPK10亚族的 HPK在蛋白氨基
端具有 5~ 7个跨膜区域。Hbox中, 在保守的组氨
酸残基 (H ist idine, H )下游隔 1个氨基酸残基为酪氨
酸残基 ( Tyrosine, Y ), 在下游第 5氨基酸的位置缺
乏保守的脯氨酸残基, 即特征模块为 F + HDYxN;
( 2) Xbox区域为保守的疏水性区域; ( 3) Nbox中
仅含有一个保守的天冬酰胺残基 ( A sparag ine, N ) ,
特征模块为 DNA IE; ( 4) Gbox区域在磷酸基团转移
中具有重要作用, 其特征模块为 FSTKGxGxGLGL;
( 5) Dbox区域通常充当核酸的结合区域,而 HPK10
亚族中缺乏此区域 [ 24]。目前为止,惟一例外不具有
以上特点的 QS系统发现在 Bsubtilis中,该菌 ComP
QS系统中 HPK属于 HPK7亚族 [ 25]。
应答调节蛋白位于细胞质中, 由氨基端的接受
区 ( rece iver doma in)和羰基端的输出区域组成 ( out
put domain)。接受区域约 110个氨基酸,含有一个
保守的天冬氨酸残基 ( Asp, D ), 该残基是接受磷酸
化位点。大多数应答调节蛋白含有输出区域。通常
输出区域是 DNA结合模件, 充当转录因子, 具有典
型的 HTH结构。QS系统中的 RR,属于 RR10亚族,
通常含有 RD /ComE区域或者 HTH _LytTR DNA结
合区域,但并不绝对, 因此不能以此作为预测的标
准 [ 24]。推测 TCS是否为 QS的组成部分,通常根据
HPK进行判断。
G
+细菌的 QS系统中, A IP由 ABC转运系统
( ATPb ind ingcassettle)运送到细胞外,当其浓度达到
阈值时, A IP通过结合 HPK的氨基端传感器区域,启
动 HPK。HPK感知外界环境变化, 使羰基端所含的
一个保守的组氨酸位点发生自我磷酸化。接着,将磷
酸基团转移至 RR信号输出区域的保守天冬氨酸残
基位点,使其发生磷酸化。磷酸化的 RR具有转录激
活活性,激活目的基因的转录。
3 细菌群体感应系统的特点
QS系统广泛分布于细菌中, 呈现出两个非常显
著的特点即多样性和复杂性。
31 多样性
细菌 QS系统的信号产生、信号释放、信号识别
和信号响应等各个环节均呈现多样性,主要表现在以
下几个方面 [ 2, 6, 26] : ( 1)分布的多样性在细菌种内、种
间都存在 QS系统,细菌与植物、动物间也存在此类系
统,进行信息的交流; ( 2)信号分子的多样性不但 G+
菌与 G菌的信号分子不同, 呈多样性。就某种细菌
而言,通常产生不止一种类型的 AHLs。如豌豆根瘤
菌蚕豆生物型 (Rhizobium egum inosarum bv. viciae )至
少能产生 6种不同的 AHLs, 包括一种特殊的 C7
HSL。在奇异变形杆菌 (Proteus m irabilis)、弗氏柠檬
酸杆菌 (C itrobacter freundii)、成团肠杆菌 (Enterobacter
agglomerans)、荧光假单胞菌 ( P seudomonas f luores
cens)等细菌中发现了 d iketopiperazines ( DKPs)。固
氮菌大豆慢生根瘤菌 (Bradyrhizobium japonicum )中发
现了与铁载体具有类似结构的信号分子 bradyoxetin。
致病菌铜绿假单胞杆菌 (P seudomonas aerug inosa )中
发现了与生物膜形成相关的信号分子 PQS,其化学本
质是 2庚基 3羟基4对苯二酚。 ( 3)信号分子产生
机制的多样性 G-菌和 G +菌信号分子产生的机制不
同,前者是由信号分子合成酶来完成, 而后者则是先
生成前体,经蛋白酶切割后获得成熟的信号分子; ( 4)
信号分子运输的多样性 G+菌和 G -菌信号分子运输
机制不同,前者需要专有的 ABC转运系统,而后者则
可直接透过细胞膜。 ( 5)信号响应的多样性 G+菌以
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双组分信号转导系统感应信号分子, 将信号传递; G -
菌则通过受体蛋白识别信号分子,传递信号。
32 复杂性
321 信号分子功能的复杂性 有的 QS系统中
的信号分子不仅作为环境信号,而且具有其它功能,
如某些乳酸菌中的 QS系统的信号分子具有抗菌活
性, P aerug inosa中信号分子 N3氧 高丝氨酸内酯
参与金属离子的运输等。不同细菌能产生相同的信
号分子, 但是信号分子调节的生理功能不同。如
Pf ischeri产生的 3OxoC6HSL参与生物发光, 而斯
氏欧文氏菌 (E rw inia stewartii)中则调控胞外多糖的
产生。不同细菌产生相同的信号分子, 有利于不同
细菌之间的信息交流, 以确保其自身在某一生态区
系中占据特定的生态位置。另外, 不同的信号分子
可调控相同的生理功能, 如夏威夷弧菌和费氏弧菌
调节生物发光的信号分子就不相同。
322 系统组成的复杂性 在 V. harvey i中发现了
一个与众不同的 QS系统,该系统信号分子产生系统
与 G -菌相似,而信号分子的识别则与 G +菌相似。
323 不同 QS系统之间关系的复杂性 有的细
菌含有不止一套 QS系统,多种 QS系统构成复杂的
调控网络,调节多种生理反应, 以适应环境变化。例
如豌豆根瘤菌共有 4个 QS系统。有的 QS系统之
间具有等级调控效应。P aerug inosa中含有两个 QS
系统, 即 LasI/LasR信号系统和 Rh lI /Rh lR信号系
统,前者调控致病因子的生物合成, 并产生大量的
AHLs, 进而诱导 Rh lI/RhlR信号系统 [ 3, 27, 28]。
4 展望
QS系统是细菌与环境交互的重要调控机制。目
前,有关病原菌、生防菌的群体感应系统较为广泛和
深入。对于与人类关系密切的乳酸菌,主要集中在与
细菌素形成相关的 QS系统研究,而乳酸菌中其它 QS
系统研究仅仅是冰山一角,有待深入研究。近年乳酸
菌基因组研究广泛开展,为人们在分子水平上系统阐
述乳酸菌的生理及代谢机制提供了可能。通过生物
信息学手段,对已知乳酸菌的基因组进行预测和分
析, 在 Lactobacillus acidophilus NCFM, Ljohnsonii
NCC533, Lsalivarius subsp, salivarius UCC118,
Ldelbrueckii subsp及 bulgaricus ATCC BAA365等
乳酸菌中均发现了 QS系统 [ 28 ]。但大多数研究处在
基因序列预测阶段,极少 QS系统经实验证实其功能。
乳酸菌 QS系统的深入研究,对于阐明其耐酸机制和
适应其它环境因素的机制,提高乳酸菌在发酵制品以
及胃肠道内中的耐酸能力和生存能力,进而高效发挥
乳酸菌的益生功能,具有重大意义。
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