全 文 ：第27卷 第4期
2015年4月
Vol. 27, No. 4
Apr., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)04-0417-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015054
收稿日期：2014-10-26； 修回日期：2014-11-16
基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金项
目(312222020)；国家自然科学基金面上项目(31170-
823)；中央高校基本科研业务费专项资金
*通信作者：E-mail: wanglie@zju.edu.cn
固有淋巴细胞的发育与功能
马若愚，郭　婧，汪　洌*
(浙江大学医学部免疫学研究所，杭州 310058)
摘　要：固有淋巴细胞 (innate lymphoid cells, ILC)是一种新近发现的具有获得性免疫功能的免疫细胞，它
作为辅助性 T细胞的“镜像细胞”而受到广泛关注。根据分泌细胞因子的不同，ILC被分为三个亚群，这
些亚群在不同组织的免疫反应中分别发挥重要作用，并与疾病起始和进程相关。就 ILC的命名分类、不同
亚群的功能和相关疾病以及其发育分化过程分别进行综述。
关键词：固有淋巴细胞；细胞因子；分化；发育
中图分类号：Q939.91；R392 文献标志码：A
The development and function of innate lymphoid cells
MA Ruo-Yu, GUO Jing, WANG Lie*
(Institute of Immunology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China)
Abstract: The newly identified innate lymphoid cells (ILCs) are a member of innate lymphocytes which can
function as adaptive T cell. As the “mirror image” of T helper cell, they are of high concern recently. ILCs are
divided into 3 subsets based on the secretion of distinct cytokines. These subgroups play important role in the
immune responses of different tissues respectively, and they are associated with several diseases. Here, we review
the classification of ILCs, the development and differentiation of ILCs, the functions of their distinct subgroups, and
also their relationship with diseases.
Key words: innate lymphoid cells; cytokine; development; differentiation
一般认为，在人体中存在着分工明确的两套免
疫系统。其中，固有免疫系统作用广泛，应答无特
异性，负责在病原微生物入侵后第一时间清除抗原；
获得性免疫系统具有高度特异性，但响应缓慢，主
要在免疫反应后期对特定抗原进行持续、有效、彻
底的清除。长期以来，人们认为这两种免疫系统间
存在着鲜明的界线。然而，固有免疫的响应高峰维
持时间较短，而获得性免疫却需要数天，甚至数周
才能完全响应，两者的切换过程中存在“空窗期”。
近期发现的固有淋巴细胞 (ILC)虽是一种固有免疫
细胞，却能够介导获得性免疫相关功能。这类介于
固有免疫和获得性免疫之间的细胞很有可能填补了
两系统间的空缺，进一步模糊了固有免疫与适应性
免疫之间的界线，并成为两套免疫系统间交流的重
要桥梁。因此，ILC细胞逐步受到重视，其相关研
究对重新认识免疫系统、构建免疫调控网络有非常
重要的意义。本文对 ILC的命名、分类、在各器官
中的分布、各亚群的功能及其与疾病的联系，以及
ILC的发育分化过程进行综述，以阐明其在免疫系
统中的作用和地位。
1　命名与分类
作为固有免疫细胞，ILC表面没有重排受体，
但也不具有髓系细胞、树突状细胞的表型标志和细
胞形态特征。由于 ILCs产生辅助性 T细胞 (helper
T cell, Th)相关的细胞因子，与 Th细胞在发育和功
能上也有很多相似之处，因而被认为是 Th细胞的
∙ 评述与综述 ∙
生命科学 第27卷418
“镜像细胞”。
根据目前较为公认的分类方法 [1]，ILCs可根
据分泌细胞因子的不同而分为 3个亚群：1类 ILC
以分泌 IFN-γ为标志，包括自然杀伤细胞 (nature
killer cell, NK)和 ILC1；2类 ILC以产生 IL-5、IL-9、
IL-13等 2类细胞因子为标志；3类 ILC则由淋巴
样组织诱导细胞 (lymphoid tissue inducer cell, LTi)
和 ILC3组成，以产生 IL-17、IL-22为标志 (表 1)。
其中，2类和 3类 ILC的研究较多，定义也较为明确，
而 1类 ILC的定义尚不明确。此外，由于 NK细胞
本身亦存在分类模糊的情况，因此，ILC1与 NK的
关系仍有待研究。
1.1　1类ILC
目前，1类 ILC被定义为可产生 IFN-γ，但不
能产生 Th2或 Th17相关细胞因子的固有淋巴细胞。
1类 ILC包括 NK细胞和 ILC1。目前属于这一类群
的细胞均受转录因子 T-bet的调控，并表达 NKp46。
此外，除胸腺NK细胞 (thymic NK cell, ThyNK)[2] 外，
所有 1类 ILC的发育都需要 IL-15。
NK细胞于 1975年首次发现 [3]，主要分布于次
级淋巴器官、血液和外周器官中。由于这种固有免
疫细胞对肿瘤细胞具有杀伤作用，因而被命名为自
然杀伤细胞。在后续研究中，发现其对病毒感染的
细胞也有杀伤作用。因此，NK被认为是一种重要
的固有杀伤性细胞。NK细胞可能存在多个亚群，
但由于缺乏特异性标志，目前没有统一的分类方法。
在小鼠中，常根据定居组织及表面标记不同分为
cNK (conventional NK，分布在脾脏内 )、ThyNK、
子宫NK细胞 (uterine NK, uNK)、肝脏NK细胞等 [4]。
除 NK细胞外，还存在其他能够产生 IFN-γ的
ILC。这些 ILC也表达 NKp46，但与 NK细胞不同，
它们表达 T-bet而不表达转录因子 Eomes，因此被
认为是独立的亚群。由于能产生 1类细胞因子，功
能也与 Th1相似，因而这群细胞被称为 ILC1。
ILC1主要分布于肝脏 [5]和肠道 [6]。由于肠道
寄居的 ILC1发育需要 Nfil3，而肝脏中 ILC1的发
育不依赖这一转录因子，因此，肝脏和肠道中的
ILC1被认为是两个不同的亚群 [7]。2014年在鼠中
报道了一种新的肠道 ILC1 (NKp46+ T-bet+ IL-7Rα+
RORγt−) [8]，在人体黏膜组织中也发现类似亚群。
同时，在人的扁桃体中也发现了 ILC1的亚群。除
表达 NK表面标志分子 CD56、NKp46、NKp44外，
该亚群还表达组织寄居型记忆 T细胞的标志分子
CD103、CD49a和 CD101。ILC1的相关研究较为
有限。由于缺乏标志分子，ILC1与 NK细胞间的关
系尚未明确。此外，ILC1各亚群之间的关系也较
为模糊。
1.2　2类ILC
2类 ILC是较早发现的一类固有淋巴细胞，最
早报道于 2002年 [9]，其特征是产生 2类细胞因子，
因而又被称为 ILC2。在确认为独立细胞群体前采
用了多种名称进行命名。在鼠中发现的自然辅助细
胞 (natural helper cell, NHCs)、2类固有辅助细胞
(innate helper 2 cell, IH2)、nuocytes均属于这一群体。
尽管这些 ILC2群体间的表面标志不尽相同，但相
互间的关系目前仍在探索中。
2 类 ILC 主要居于黏膜组织，尤其是肠道和
呼吸道中。在肠系膜淋巴结、派氏结、脾脏、肝
脏和皮肤 [10]中也有分布。在人体相应组织中也发
现了 ILC2 (LIN−IL-7R+CD45hi)，以表达 CD161和 ST2
(IL-33受体 )，高表达前列腺素 D2受体 CRTH2为
特征 [11]。
ILC2的定义较为明确，但其组织特异性仍待
进一步研究。
1.3　3类ILC
3类 ILC是一组产生 IL-22和 /或 IL-17，发育
依赖转录因子 RORγt的固有淋巴细胞。迄今为止，
共发现了三个 3类 ILC细胞的独立亚群。
其中，LTi是最早发现的 3类 ILC[12]。1996年，
在胚胎和新生儿淋巴结中发现了一群 CD45+CD4+
表1 小鼠的ILC各亚群表型及主调控因子
ILC亚群 标志 核心转录因子
I类 ILC1 Lin− CD45+NKp46+NK1.1+IL-12Rβ+Eomes− CD161+/− T-bet
II类 ILC2 Lin−CD45+CD117+CD127+CD25+Thy1.2+ST2+
KLRG1+ GATA3
III类 NCR+ ILC3 Lin−CD45+CD117+CD127+NKp46+NK1.1− NKG2D+ IL-23R+CCR6− RORγt
NCR− ILC3 Lin−CD45+CD117+CD127+NKp46−NK1.1−
LTi Lin−CD45+CD117+CD127+CD4+/−CCR6+/−
Lin: CD3ε、CD5、CD4、CD8a、CD11b、CD11c、CD19、Gr-1、B220、TCRb、Ter119
马若愚，等：固有淋巴细胞的发育与功能第4期 419
CD3−的细胞，这些细胞表达淋巴结和派氏结发育
所需的 LTβ和 IL-2Rγ，因而得名淋巴样组织诱导
细胞。后续研究表明，LTi在成体肠道和淋巴结内
也有分布。除 CD4+亚群外，在小鼠中 LTi也存在
CD4−的亚群，而在人体中目前仅发现了 CD4−的
LTi。
除 LTi外，其余 3类 ILC细胞被称为 ILC3。
ILC3主要居于黏膜组织，尤其是肠道。但在脾脏 [13]、
淋巴结、胸腺、扁桃体中也有报道存在。根据是
否表达 NKp46，可分为 NCR+ ILC3和 NCR− ILC3。
NCR+ ILC3产生 IL-22但不产生 IL-17，因此也被
称为 NK22细胞。在人类肠道中也发现了 NCR+
ILC3，但这群细胞表达 NKp44[14]而非 NKp46。而
NCR− ILC3则主要产生 IL-17。此外，在小鼠中，
大部分 NCR− ILC3表达 CCR6，因此，这一细胞群
体可能具有异质性。
ILC3的可塑性较高。体外实验发现，在 IL-12
和 IL-23的刺激下，可以产生一群下调 RORγt[15]、
可分泌 IFN-γ的类 ILC1细胞，但在体内尚未报道
这样的转化。此外，ILC3的可塑性受环境因素的
影响，并可能具有组织特异性。此外，在 Notch信
号 [16] 刺激下，NCR− ILC3 可分化为 NCR+ ILC3。
因此，仍需进行更多研究以探明 ILC3中各个亚群
之间的关系，并进一步明确 ILC3与 ILC1的定义，
以区分两个 ILC亚群。
2　功能
2.1　1类ILC
作为细胞毒性的免疫细胞，NK细胞分泌穿孔
素和颗粒酶杀伤靶细胞。由于其杀伤作用无MHC
限制，不依赖抗体，因而在早期快速免疫中发挥重
要作用。NK在抗病毒感染、抗肿瘤方面都是重要
的效应细胞。除直接杀伤靶细胞外，NK细胞也产
生 IFN-γ等促炎性因子，参与早期炎症反应 [17]，其
分泌的细胞因子或趋化因子可调节其他免疫细胞的
活性。
与 cNK不同，ILC1的细胞毒性较弱，以发挥
辅助作用为主。ILC1在肠道炎症中起重要作用。
在 CD40L诱导产生的小鼠结肠炎中，ILC1通过诱
导 Th1细胞反应促进组织损伤。而克罗恩氏病
(Crohn’s disease, CD)[18]患者的炎性肠道组织大量存
在 ILC1，其特征性细胞因子 IFN-γ在炎症性肠病
(inflammatory bowel disease, IBD)中起促进炎症发
展的作用。然而，除 ILC1外，肠道中的 Th1细胞、
部分 ILC3 (NCR− ILC3[19])、NK及 NK T细胞也可
产生 IFN-γ。由于目前 1类 ILC的研究较少，缺乏
有效的区分方法，IBD中产生的 IFN-γ的归属仍然
存在争议。因此，ILC1在 CD中的作用尚待评估。
除 IFN-γ外，ILC1还可产生 TNF，在抗胞内
感染方面也具有重要作用。有报道指出，弓形虫
(Toxoplasma gondii)感染中，ILC1是 IFN-γ和 TNF-α
主要的产生者 [7]，这些细胞因子能招募炎症性单核
细胞清除寄生虫。此外，体外实验表明，在 IL-12
和 IL-18的刺激下，ILC1可产生 IL-2、IL-4、GM-
CSF、TNF-α等多种细胞因子，这表明 ILC1可能
具有更多功能。
2.2　2类ILC
在各类炎症反应中，ILC2是 2类细胞因子重
要的早期来源。在木瓜蛋白酶诱导的气道超敏反应
模型中 [20]，鼻腔给药后，Rag1−/−小鼠肺内出现嗜
酸性粒细胞浸润，并大量产生黏液，而 ILC2敲除
的 Rag2−/−Il2rγ−/−小鼠中则没有这种现象。这一实验
表明，肺内气道高敏反应依赖 ILC2。这一作用主
要是通过 2类细胞因子实现的。其中，IL-5起招募
嗜酸性粒细胞的作用，而 IL-13控制气道重塑和黏
液分泌。病毒诱发 [21]的气道高敏反应也与 ILC2有
关。在流感 A病毒 (H3N1)诱导模型中，向不能发
生高敏反应的 Il13−/−小鼠回输 ILC2会导致病毒诱
导的气道高敏反应，这提示 ILC2在哮喘中可能具
有重要作用。
在肠道中，ILC2也有类似作用。在恶唑酮诱
导的结肠炎模型中 [22]，ILC2响应 IL-25，促进肠道
炎症的产生。在溃疡性结肠炎患者的肠道中也发现
了 ILC2，且 2类细胞因子 IL-4、IL-5和 IL-13与这
种炎症性肠病的严重程度有关 [23] 。以上结果初步
表明 ILC2在 IBD中有促进作用，但这一疾病同时
也是 Th2细胞介导的，因此，它在其中扮演的角色
仍需进一步探索。
有报道指出，ILC2在皮肤炎症中也起促进作
用 [24]。值得注意的是，这一反应不依赖获得性免疫。
此外，这一过程依赖胸腺基质淋巴细胞生成素
(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)而不依赖 ILC2
通常响应的 IL-25和 IL-33。ILC2在人体皮肤炎症
中的作用未见报道，但在特应性皮炎患者的皮肤中
有更多 ILC2的存在。
在激活 Th2细胞介导的过敏反应过程中，ILC2
也扮演着重要角色。一方面，ILC2在过敏反应早
期起重要作用。ILC2能快速响应 IL-25、IL-33、
生命科学 第27卷420
TSLP等上皮细胞分泌的因子，协同 Th2细胞产生
2类细胞因子，并招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、
肥大细胞以及产生 IgE的 B细胞，从而促进炎症。
另一方面，ILC2促进 Th细胞的激活。ILC2产生
的 IL-13虽不能直接激活 Th2，却可以通过促进肺
部激活的 DC进入引流淋巴结，使 naive T细胞向
Th2方向分化，从而产生获得性 Th2细胞免疫 [20]。
ILC2分泌的 IL-4可以直接促进 Th2的功能，其表
达的MHC II也有助于起始 Th细胞反应。
ILC2 在肠道抗寄生虫感染中可能有非常重
要的保护性免疫作用。在肠道巴西日圆线虫
(Nippostrongylus brasiliensis)感染模型中，IL-25诱
导 ILC2产生 IL-13并抵抗寄生虫感染。尽管在此
模型中 Th2也可分泌该细胞因子，但实验发现，对
缺乏 IL-4和 IL-13的 Rag2−/−小鼠过继回输野生型
的 CD4+T细胞后，感染不能被清除，这表明 IL-13
产生的主要来源是 ILC2而非 Th细胞 [24]。ILC2还
产生上皮生长因子家族的双调蛋白，在巴西日圆线
虫感染中，这一细胞因子招募嗜酸性粒细胞，替代
性激活巨噬细胞，在组织修复方面起到重要作用。
另一方面，有趣的是，这种 IL-25诱导的寄生虫驱
除过程不依赖获得性免疫 [25]。然而，ILC2在其他
寄生虫感染中的作用研究较少，因此，ILC2在抗
寄生虫免疫中的重要性仍需进一步评估。
2.3　3类ILC
在胚胎期，LTi产生淋巴毒素 α1β2，调控次级
淋巴器官淋巴结和派氏结的发育 [26]。同时，LTi通
过核因子 κB受体活化因子配体 (receptor activator
for nuclear factor-κB ligand, RANKL)诱导胸腺上皮
细胞表达自身免疫调节因子 (autoimmune regulator,
AIRE)，从而促进胚胎胸腺的发育。而在成体内，
LTi在淋巴组织的重建中起重要作用。在肠道炎症
中，LTi 促进产生独立的淋巴滤泡和淋巴滤泡前
体的发育；在病毒感染后，则促进外周淋巴结的重
建和脾脏结构的恢复。另一方面，LTi高表达的
CD30L和 OX40L是 CD4+记忆 T细胞的重要信号，
研究表明 LTi促进 CD4+记忆性 T细胞的记忆保持
和存活。此外，在肠道免疫中，LTi产生的 IL-17A
和 IL-22可能也有一定作用，但尚待进一步研究。
ILC3在肠道免疫中发挥着相当重要的作用。
一方面，在肠道稳态中，ILC3起保护肠道上皮、
抵抗感染的作用。在健康的哺乳动物中，肠道上皮
能将肠道中的大量共生菌限制在肠腔和上皮表面，
是重要的免疫屏障。ILC3产生的 IL-22可与肠上皮
细胞表达的受体结合，通过激活 JAK-STAT通路 [27]，
促进上皮细胞的维持和增殖，从而保持上皮屏障
的完整性。同时，IL-22可以诱导产生抗微生物因
子 RegIIIβ和 RegIIIγ，限制共生菌与上皮细胞的
接触，避免产生肠道炎症。这一作用已在白色念珠
菌 (Candida albicans)[28]和柠檬酸杆菌 (Citrobactor
Rodentium)[29]感染模型中得到验证。此外，NCR−
ILC3高表达MHC II [30]，可以向 CD4+ T细胞提呈
抗原。但 ILC3缺乏共刺激分子，因此能够抑制
CD4+ T细胞的响应，避免 T细胞与肠道共生菌之
间不恰当的免疫反应。在鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella
typhimurium)感染模型中，CCR6− T-bet+ ILC3还能
产生 IFN-γ，保护上皮屏障 [31]。除 T细胞外，ILC3
对固有免疫细胞也有调控作用。肠道 ILC3产生
GM-CSF，可维持结肠内 DC的数量，并促进其分
泌 IL-10，进而抑制肠道炎症 [32]。另一方面，与
Th17细胞相同，在肠道炎症中，ILC3起促炎症作用，
这一作用主要是通过其产生的 IL-17完成的。在肝
螺旋杆菌 (Helicobacter hepaticus)感染模型中，NCR−
ILC3是 IL-17A的重要来源，招募中性粒细胞，增
强炎症，摧毁肠道屏障，从而诱导肠道的急性感染
和自身免疫病。然而，ILC3的作用在炎症反应早
期较为明显，通过快速产生大量 IL-17起始反应，
而 Th17对于反应后期细胞因子水平的维持可能作
用更大。
这种双向调控在肠道疾病，尤其是 IBD相关
黏膜感染中也有体现。缺乏 IL-22的小鼠更易患
IBD [33]，而在抗 CD40抗体 [34]或肝螺旋杆菌 [20]诱
导的结肠炎模型中，产自 NCR− ILC3的 IL-17A起
到保持炎症的作用。在人体中，也发现了类似的现
象：在 IBD患者肠道中，IL-17表达水平增高；组
织检测则发现，克罗恩氏病患者的肠道中聚集大量
CD127+CD56− ILC3[31]，并是肠道 IL-17A的重要来
源。全基因组相关研究数据也显示，患者中存在
IL-23/IL-17通路相关的 IL-23R、IL12B、JAK2和
STAT3遗传易感性位点 [35]。这些结果表明，在 IBD
中，ILC3扮演非常重要的角色。尽管以往研究认
为在 IBD中 Th17是 IL-17/IL-22的主要来源，但不
能完全解释这些细胞因子的来源。因此，这种双向
调控为 IBD的机制提供了新的思路，但仍需要进一
步研究 Th17细胞与 ILC3在肠道疾病中功能的联系
与差异。
除炎症和免疫调节外，ILC3还具有辅助 B细
胞的作用。最近，在脾脏边缘区发现一类表型类似
马若愚，等：固有淋巴细胞的发育与功能第4期 421
NCR+ ILC3 的 ILC (Lin−CD127+NKp46+CD56+)。这
类 ILC3可以通过产生 BAFF、APRIL、CD40L和
DLL1激活边缘区 B细胞，并促进其向浆细胞分化。
同时，这群 ILC3还可释放 GM-CSF，招募中性粒
细胞，从而促进胸腺非依赖性抗体的产生 [13]。
3　ILC的发育与分化
3.1　ILC前体细胞的发育
与 T、B细胞相同，ILC也来源于共同淋巴样
祖细胞 (common lymphoid progenitor, CLP)，这一过
程需要 Notch通路的参与。ILC的发育地点目前尚
无专门的研究。但有研究指出，在无胸腺的 Foxn-1
裸鼠中 ILC2仍可正常发育。此外，进化研究表明，
类似胸腺的结构出现晚于类似 ILC的细胞。因此，
ILC前体的发育应该是在骨髓中完成的，而不需要
进入胸腺 [25]。
缺乏 Id2时，T、B细胞的发育可以继续，但
ILC的发育不能进行。Id2调控的 E蛋白决定前体
细胞发育为 ILC还是获得性淋巴细胞。有研究则提
出，NK细胞的发育可能不依赖这一转录因子，而
是 Id3的补偿机制 [36]。因此，NK的发育可能是独
立的。
NKP (NK progenitor)细胞的存在支持这一观
点。它是 NK细胞的独立前体，尚未有 NKP分化
发育为其他 ILC的报道。目前，对 CLP发育到
NKP的过程仍然知之甚少。此外，与其他 ILC不同，
NK细胞的发育场所并不局限于成体骨髓和胚肝。
体外分化实验表明，来自外周淋巴器官和非淋巴器
官的前体细胞均可分化为成熟的 NK细胞 [37]，这也
揭示了 NK细胞可能与 ILC1及其他辅助性 ILC亚
群细胞在发育上的关系较远。
辅助性 ILC的发育分化过程尚未明确，但已发
现的几种前体细胞为这个过程提供了重要线索。
在骨髓和胚肝中发现的辅助性 ILC共同前体
CHILP[8] (common helper ILC progenitor)是除 NK外
所有 ILC的前体细胞。这一细胞表达 CLP相关标
志分子 CD117、Sca-1和 CD27等，是由 CLP发育
形成的，且不表达成熟 ILC的特征性标志分子。分
化实验表明，CHILP不能分化为 T、B或 NK细胞，
但可分化为 ILC2的特异性前体 ILC2P以及所有其
他 ILC亚群。这一结果进一步表明，NK与 ILC1
之间的关系可能较远。
随后发现的 ILCP[38] (ILC progenitor)是一类高
表达转录因子 PLZF的 ILC前体细胞，该细胞存在
于胚肝和骨髓。单细胞培养表明 ILCP可生成多种
ILC1、2和 3，但不能分化为 NK和 LTi。此外，由
于 ILCP与 CHILP表达相同的标志分子，因此，
ILCP很有可能是由 CHILP分化形成的。同时，该
研究也指出，RORγthiPLZF−的细胞很可能是 LTi的
前体。这一结果也对 LTi与 ILC3的关系形成挑战。
ILC2P是 ILC2特有的前体细胞 [39]。这种前体
细胞发现于骨髓，持续性高表达 ILC2的特征性转
录因子 GATA3。在新生小鼠的肠道中只有少量
ILC，在出生 2个月内，ILC2的数目出现稳定增长，
表明 ILC2P存在从骨髓向肠道迁移并分化为成熟
ILC2的过程。这一过程伴随维甲酸相关孤核受体 α
(retinoid acid receptor related orphan receptor α,
RORα)表达升高，并需要趋化因子 CCR9，但研究
未指明 ILC2P与其他器官中 ILC2的关系。目前尚
未有证据表明 ILC1和 ILC3也具有种系特异性的前
体细胞，但这两个亚群可能也遵从这种发育模式。
上述前体细胞提示了一条从 CLP到 ILC的发
育途径 (详见图 )。然而，这几种 ILC前体细胞间
的关系还未得到详细证明。此外，目前在 CLP中
尚未发现 Id2表达的诱导信号，这一信号可能存在
于骨髓微环境中，但仍需要实验验证。
3.3　ILC的分化
当 ILC特异的前体细胞发育完成后，在转录因
子的调控下，ILC开始向各亚群分化，并获得相应
功能，最终成为成熟的 ILC。
这种分化受到内源的转录因子调控。其中，主
调控因子 (master regulator)起着至关重要的作用。
若敲除这些因子，则 ILC前体无法成为相应的成熟
ILC。同时，这些因子也是区分 ILC各亚群的重要
标志。有趣的是，这些主要转录因子与 Th细胞各
亚群的转录因子分别对应，这一现象为“镜像细胞”
理论提供了支持。其中，与 Th1相似，T-bet是 1
类 ILC的主调控因子，但也有观点认为 NK的主调
控因子是 Eomes [40]。2类 ILC与 Th2具有同样的主
调控因子 GATA3。3类 ILC则与 Th17具有共同的
主调控因子 RORγt。必须注意的是，主调控因子不
一定是亚群的特异性转录因子。例如，GATA3对
ILC3也有调控作用 [41]，而 T-bet被发现影响某些
ILC3的发育 (CCR6−RORγt+) [16]。
除调控发育外，这些主要转录因子对 ILC亚群
的功能也有一定调控作用。对于在 ILC1中，T-bet
与其产生 IFN-γ的能力相关。而在成熟的 ILC2中，
GATA3维持 2类细胞因子受体表达和相关细胞因
生命科学 第27卷422
子的产生。在 NCR− ILC3向类 ILC1转换的过程中，
出现了 RORγt的下调，这表明 RORγt与 3类 ILC
功能的维持相关。但这些功能调控的相关机制仍在
研究中。
除主调控因子外，还存在其他一些因子辅助调
控 ILC亚群分化，并可能影响其功能。已报道的调
控因子包括 Nfil3、TCF-1和 AhR。
其中，Nfil3对 NK 细胞、ILC2和 ILC3的分
化都十分重要。若敲除 Nfil3，则 CHILP大量减少，
ILC三个亚群的分化均受阻滞，并易发生肠道和肺
内感染 [42]。Tcf7编码的 TCF-1促进 ILC2的发育。
研究表明，敲除 TCF-1后，小鼠缺乏 ILC2；在体外，
TCF-1可通过 Notch通路促进前体细胞向 ILC2的
发育 [43]。另一研究则指出，这一转录因子与 ILC2
产生 2类细胞因子的能力也相关。此外，该研究也
发现，TCF-1对于 NCR+ ILC3的发育也有一定作
用 [44]。AhR (aryl hydrocarbon receptor)则促进 ILC3
的分化发育，并可阻止 IL-1R1hi的 ILC3向 NK发
育 [45]。
这些转录因子的发现对于研究 ILC相关功能分
化以及亚群区分方面有重要意义，但不同转录因子
选择性诱导不同 ILC亚群分化的机制仍然未知。此
外，目前的研究主要着眼于转录因子对 ILC前体细
胞发育的影响，对于功能相关的转录因子研究很少，
因此，ILC到底是如何发挥其功能还是一个谜。
另一方面，外源的环境信号对于 ILC亚群的分
化也起重要作用。研究表明，不同 ILC亚群的功能
依赖不同的细胞因子。ILC1产生 IFN-γ和 TNF分
别依赖 IL-15和 IL-12，ILC2的增殖和细胞因子产
生依赖 IL-25和 IL-33，而 IL-23和 IL-1β则对 ILC3
产生 IL-17A和 IL-22的能力至关重要。在特定 ILC
亚群的分化过程中，这些细胞因子的受体也明显高
表达，其共刺激因子和下游的 JAK/STAT通路和
Myd88通路可能也参与 ILC功能分化的调控 [46]。
此外，不同 ILC亚群具有不同的代谢调控机制。一
项研究表明，在缺乏维生素 A时，小鼠肠道内的
ILC3数量减少，IL-17和 IL-22分泌量下降，而
ILC2数量上升，相关细胞因子分泌增加 [47]。目前
这方面的研究尚处于起步阶段，需要更多数据以构
建调控网络。此外，在这一时期，ILC也完成了向
不同器官迁移，但对这一过程目前我们知之甚少。
迁移的具体时期、所需转录因子和调节信号均未知。
4　结语
作为具有获得性免疫相关功能的固有免疫细
胞，ILC受到了极大关注。这一领域的探索有助于
增加人们对获得性免疫和固有免疫的认识，并进一
步填补免疫调控网络的空白，其研究对于免疫学的
发展具有重要意义。并且，由于具有快速响应的能
力，ILC在免疫早期和免疫平衡中可能发挥着非常
重要的功能，这为疾病机制研究和治疗提供了新思
路。
然而，必须指出，ILC的研究存在很大的困难。
一方面，尽管已经发现了很多标志物，但 ILC亚群
图1 ILC的发育分化过程及主要调控因子
马若愚，等：固有淋巴细胞的发育与功能第4期 423
仍然缺乏有效的区分方法。ILC的组织特异性强，
对新发现的 ILC归类存在困难，其亚群之间的关系
也不明确。另一方面，ILC细胞数量很少，且没有
选择性剔除 ILC的方法，因此难以单独研究 ILC的
功能和作用机制。此外，由于 ILC与 Th细胞亚群
通过相同细胞因子发挥功能，因此，有必要区分
ILC和 Th细胞在免疫应答和感染过程中的不同作
用，以阐明两者的免疫学上的意义及调控细胞因子
的来源。未来的研究也需要更好地定义 ILC与适应
性免疫系统间的相互作用，从而使人们了解免疫应
答的整个过程。此外，调节性 ILC亚群在免疫后期
可能仍存在未发现的作用，因而需要进一步探索。
[参　考　文　献]
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