全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0582-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015078
收稿日期：2014-11-07； 修回日期：2015-01-14
基金项目：国家自然科学基金项目(81360102)；云南
省卫生厅人才培养计划项目(D-201203)；云南省科技
厅后备人才培养计划项目(2013HB084)
*通信作者：E-mail: ts902@126.com
巴德-毕氏综合征有关致病基因与病理的研究进展
陈　晓1,2，沈　涛2*
(1 昆明理工大学医学院，昆明 650504；2 云南省第一人民医院，云南省临床基础
医学研究所，云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，昆明 650032)
摘　要：巴德 -毕氏综合征 (Bardet-Biedl syndrome, BBS)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，具有高度的
遗传异质性。迄今为止，已发现 18个 BBS基因，其突变均可导致 BBS表型。已有研究发现，BBS是一种
与纤毛相关的疾病。BBS基因的突变或缺陷可能影响纤毛结构或功能，从而导致 BBS表型。现就主要针对
纤毛的结构、形成过程进行解析，探讨纤毛缺陷和 BBS基因、蛋白之间的相互关系，试图更全面地阐述
BBS与纤毛缺陷之间的关系。
关键词：巴德 -毕氏综合征；纤毛缺陷；BBS基因
中图分类号：Q344；R394；R596 文献标志码：A
Advance in BBS related genes and pathology
CHEN Xiao1,2, SHEN Tao2*
(1 College of Medicine, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650504, China;
2 Provincial Key Laboratory for Birth Defects and Genetic Diseases, Institute of Basic Medical Sciences,
The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)
Abstract: Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a rare autosomal recessive hereditary disease with high genetic
heterogeneity. So far, 18 BBS genes have been found and mutations of these genes will cause BBS. Previous
researches revealed that BBS is a cilia-related disease. Mutations of BBS genes may affect cilia structure or
function, resulting in BBS phenotypes. This review mainly describes the structure and formation process of cilia
and discusses the relationship between cilia defects and BBS genes to better understand the pathology of BBS.
Key words: Bardet-Biedl syndrome; cilia defect; BBS gene
巴德 -毕氏综合征 (Bardet-Biedl syndrome, BBS)
是一种在遗传学上具有高异质性的常染色体隐性遗
传疾病，Bardet 和 Biedl 分别在 1920 年和 1922 年
首次阐述了 BBS 的 5大主要特征 : 智力低下、视网
膜色素变性、多指 ( 趾 )畸形 、肥胖和性腺发育不全。
后来发现 90% 以上的病例有肾脏的异常，因此，肾
异常也列为第六个主要特征。具有 6大主要特征中
四项的患者可诊断为 BBS [1] 。BBS 的次要特征有
肝纤维化、糖尿病、高血压、内分泌紊乱、矮小、
听力丧失、发育延迟、语言缺陷以及嗅觉丧失 [2-3]等。
迄今为止，18个 BBS基因已被识别报道 [4]。尽管
到目前为止 BBS的分子致病机制还不十分清楚，
但是已有许多学者提出了 BBS是一种纤毛功能 (或
结构 )缺陷疾病，其表型特征与纤毛疾病相关联。
纤毛缺陷导致许多与人类相关的疾病，如卡塔格内
综合征 (Kartagener syndrome)、多囊性肾病、肾消
耗病、脑积水、视网膜病变、肝纤维化、失嗅、心
脏畸形等 [5-7]。近年来，诸多纤毛缺陷与 BBS相关
的文章被报道，如视网膜色素变性可能由连接视网
膜中视杆细胞和视锥细胞的纤毛运输缺陷引起，进
陈　晓，等：巴德-毕氏综合征有关致病基因与病理的研究进展第5期 583
而导致光感受器的退化；失嗅由于嗅觉纤毛的缺陷
导致；不孕症可能由于精子鞭毛不能正常生长等原
因所引起 /导致 [8]。因此，本文针对 BBS相关致
病基因的研究现状以及和纤毛病理的相互关系做一
综述。
1　BBS与纤毛
1.1　纤毛结构及纤毛作用
纤毛是原始真核生物的细胞器，从细胞表面伸
出，它分为两种类型：运动型和非运动型。其中运
动纤毛有“9+2”和“9+0”两种排列方式：“9+2”
模式的运动纤毛是由 9组二联体微管规则排列成一
圈，中央为一对中央微管，由辐条链接中央微管和
周围微管，动力蛋白横跨相邻的外周二联体，为纤
毛的运动提供能量 (如呼吸道纤毛、脑室管膜纤毛
以及精子鞭毛 ) [9-12]。而运动纤毛的“9+0”模式相
对于“9+2”模式缺少一对中央微管，但仍保留内
外动力蛋白臂 (胚胎的 nodal cilia属于该模式 )[13-14]。
非运动纤毛又叫初级纤毛 (primary cilia)，通常不具
有运动能力，一般是由双联体微管以“9+0”的方
式排列，缺少一对中央微管 (如肾纤毛、胆管上皮
纤毛、胰腺管纤毛、光感受器连接纤毛等 )。也有
研究表明，初级纤毛还存在“9+2”的排列方式 [15-16]，
如内耳的动纤毛。
在生物体内的发育过程中，运动纤毛能够提供
流体推动力参与细胞的运动功能，如驱动流体在呼
吸道和输卵管的流动以及驱动精子 [8,17-18]。而初级
纤毛起初一直被认为是进化的痕迹，没有明显的功
能，直到最近它的作用在脊椎动物生理学中得到阐
述，证实许多关键的信号转导途径都依赖于初级纤
毛功能，如 PDGFRα 生长因子信号 [19]、刺猬信号
(hedgehog signaling)[20]、表皮生长因子信号 [21]等。
初级纤毛是组织稳态、光感受器起作用以及嗅觉所
必需的 [4]。
1.2　初级纤毛的形成及IFT体系与BBS蛋白的关系
1.2.1　初级纤毛形成过程以及IFT体系
BBS是一种纤毛缺陷疾病，纤毛的缺陷涉及结
构或功能的缺损。在运动纤毛和初级纤毛中，发现
BBS的特征与初级纤毛功能或结构缺陷似乎有更显
著相关性。经过科研工作者的多年研究，目前认为，
初级纤毛的主要形成过程包括：初始阶段时高尔基
体衍生小泡附着到母中心体的末端，新生的纤毛轴
丝开始形成并不断延伸，当中心体延伸以及积聚的
附属结构变成远端基体时，囊泡内凹。之后，附近
的囊泡和初生的膜相融合并在纤毛基底形成一个
包绕着延长轴丝的鞘壳，微管对在此鞘壳中快速
的装配。当由膜包围的轴丝到达细胞表面，纤毛
膜和质膜相融合，形成杯状结构的纤毛项链 (包含
内膜颗粒的多条连接母中心粒中央的丝状物 )。最
后，在与细胞表面的母中心粒 (mother centriole)
对接后，将鞭毛轴的外壳与质膜相融合，形成初
级纤毛 (图 1) [22]。
在初级纤毛的形成过程中，纤毛的装配和维
持依赖通过分子马达和鞭毛内运输 (intraflagellar
transport, IFT)蛋白质相互作用的 IFT体系介导 [18,23-24]，
它也是纤毛能动性和信号功能所必需的。
初级纤毛形成过程涉及关键的 IFT体系，即鞭
毛 /纤毛内运输。它是一个双向运输的系统，该系
统主要元件包括顺行的 IFT马达亚基 [两种类型的
驱动蛋白 -2 (kinesin-2)马达复合体构成 ]、逆行的
IFT马达亚基 [细胞质动力蛋白 2 (cytoplasmic dynein
2)]和 IFT颗粒多肽 (包括复合物 A：IFT144、140、
139、122；复合物 B：IFT172、88、81、80、74、
57、52、46、27、20)等 [17-18,23,25-27]。IFT复合物可能
的作用就是作为一个转接器，调节顺行 /逆行马达
和纤毛货物之间的相互作用，促进货物在纤毛基体
和顶部的运输 [23,28-29]。IFT几乎是所有真核生物纤
毛装配所必需的，由于纤毛缺乏核糖体，所以纤毛
上所有的蛋白质的结构和功能都依赖于一系列在纤
毛轴丝上穿梭的蛋白质 [8]。参与纤毛形成的前体物
质 (包括可溶性蛋白和膜泡 )富集在纤毛基体附近。
IFT颗粒装载这些蛋白，进而在驱动蛋白的作用下，
穿过纤毛基部的过渡区运输到纤毛的顶端，参与纤
毛组装，IFT颗粒在动力蛋白的驱动下，向纤毛基
部运输 [17]。当 IFT颗粒返回细胞质进行回收时，
IFT系统运作才完整 (图 2) [22]。
IFT不仅涉及纤毛的生成与维持，还涉及一些
纤毛相关的信号转导，例如刺猬信号以及细胞极性
信号 (planar cell polarity signaling, PCP)的转导等 [30-31]。
在 BBS的研究中发现，各种生物体内的 BBS蛋白
的破坏会损坏 IFT体系，BBS患者多器官的缺陷归
因于各种与纤毛相关联的信号通路的缺陷。已发现
神经元信号的缺陷可能引起 BBS表型，包括肥胖、
性腺机能减退以及认知障碍 [6]。
1.2.2　BBSome与IFT的关系
BBS中 7个基因编码的蛋白质 (BBS1、BBS2、
BBS4、BBS5、BBS7、BBS8及 BBS9)构成一种叫
BBSome的复合体 [7]，涉及蛋白质运输，包括将受
生命科学 第27卷584
初级纤毛的形成过程：1，由高尔基体衍生的中心体囊泡定位在中心体母中心粒的末端并内折成初始的鞭毛轴丝；2，附近的
囊泡与初始的膜相融合形成一个围绕着鞭毛轴的外壳；3，被膜束缚的鞭毛轴丝到达质膜并和质膜相融合形成纤毛项链；4，
在与细胞表面的母中心粒对接后，将鞭毛轴的外壳与质膜相融合，初级的鞭毛轴丝延长形成成熟的初级纤毛。
图1 初级纤毛形成过程示意图[22]
1，IFT颗粒和马达定位在基体区域周围。2，驱动蛋白II介导IFT复合体A和B，鞭毛轴丝的前体物质以及细胞质动力蛋白2的
顺行运输，驱动蛋白II和复合体A相联，再与复合物B绑定附着到鞭毛轴丝货物蛋白。3，复合物A和B、鞭毛轴丝前体物质，
以及细胞质动力蛋白2被释放入鞭毛尖舱，然后复合物A和B相互分离。4，复合体A通过DYNC2LI1直接或间接地绑定活化的
细胞质动力蛋白2，随后复合体B绑定复合体A。驱动蛋白II绑定DYNC2H1独立于复合体A、B以及DYNC2LI1。5，细胞质动
力蛋白2运输其他的IFT颗粒和鞭毛轴丝副产物返回基体。6，IFT颗粒再次进入胞体[18,22]。
图2 标准IFT运行模型[22]
陈　晓，等：巴德-毕氏综合征有关致病基因与病理的研究进展第5期 585
体运输到纤毛和质膜上。BBS6、BBS10和 BBS12
构成分子伴侣复合体的一部分，负责 BBSome的装
配。BBS3 募 集 BBSome 到 达 纤 毛。BBS17 是
BBSome进入纤毛的负调控蛋白 [32]。BBSome是纤
毛分化所必需的 [33]，控制 IFT 在纤毛基部和顶
部的组装，BBSome充当一个支架作用将 IFT-A、
IFT-B、纤毛膜受体、纤毛信号分子以及其他 IFT
货物组织成一个完整的单元为 IFT运输做准备，对
纤毛的正常组装起到调控作用，缺失 BBSome的
IFT颗粒会损害纤毛基底膜受体的加载以及纤毛顶
部 IFT介导的信号分子输出 [34]，造成纤毛缺陷。一
个 BBS基因的突变会减少或破坏其蛋白的功能，
扰乱 IFT。这在秀丽隐杆线虫实验中被证明，实验
中突变 bbs7或 bbs8都会使神经元中的纤毛长度变
短并扰乱 IFT系统 [8]。然而，迄今对 BBSome与
IFT-A及 IFT-B间究竟存在怎样的联系仍有争议。
从衣藻鞭毛中纯化出的原始的 IFT颗粒揭示了
IFT-A 和 IFT-B复合物之间的联系是松散的。尽管
在体外 IFT-A和 IFT-B的联系松散，但是在线虫的
感觉纤毛中，IFT-A和 IFT-B复合物的移动速度是
相同的，这就说明在体内有其他的因素可能在 IFT
元件的稳定性中起作用。研究发现，当 bbs7和
bbs8突变时，秀丽隐杆线虫中 IFT-A和 IFT-B存在
不同的移动速度；当 bbs7或 bbs8缺失时，蠕虫中
IFT-A和 IFT-B在顺向 IFT运输中相互分离，导致
IFT-A (连同驱动蛋白 II)和 IFT-B (连同 OSM-3,驱
动蛋白的一种 )分别单独移动 [28,33-36]。由此推论，
BBSome在生物体内有可能起到同时支撑 IFT-A和
IFT-B的作用，从而抵消较快的马达 OSM-3和较慢
的马达驱动蛋白 II之间产生的机械竞争力，使
IFT-A和 IFT-B复合体保持同步，处在一个中间速
度的状态，即“机械竞争”模型。如果 bbs无效突
变体中两个驱动蛋白马达中的任何一个缺失， 那么
IFT-A和 IFT-B将会在顺行 IFT运输中重新结合。
尽管如此，与“机械竞争”模型观点相异的结果仍
被观测到。在 dyf-2 (dye-filling defective)动物中，
IFT-A 和 IFT-B仍旧与缺乏完整 BBSome的顺向
IFT有关，提示 BBSome在 IFT运输期间对 IFT体
系稳定 IFT-A和 IFT-B的结合不是必需的组成部分。
这个结论在衣藻实验中也同样得到验证，即在 IFT
运输期间BBSome相较于 IFT颗粒是亚化学剂量的，
因此，它不是 IFT系统完整的部分 [29,33-34]。同样，
在线虫中，一个 dyf-2 (IFT144的同源基因 )的点突
变会引起 BBSome在纤毛基体的积累以及纤毛内部
BBSomes的缺乏。有趣的是，在 dyf-2突变体中，
IFT-B元件未能与 IFT逆向运输系统相联系，从而
聚集在纤毛的顶端。这一现象导致一个模型的提出，
即 BBSome在纤毛的基体及顶部对于稳定的 IFT复
合体的形成有作用，但是对于顺向 IFT体系中 IFT
复合体的稳定性不是必要的。尽管 BBSome与
IFT-A及 IFT-B间究竟存在怎样的联系仍有待进一
步研究，但上述模型均提示，BBSome与 IFT-A及
IFT-B有相互作用。小鼠模型中发现 BBSome的
BBS1直接和 IFT颗粒的WDR19相互作用也支持
这一推论，且在大规模的酵母双杂交实验及线虫蛋
白质的研究中也揭示 IFT-B辅助蛋白 DYF-3和
BBSome元件 BBS7相互作用 [33]。
2　BBS临床表型与机理
2.1　BBS相关致病基因及遗传模型
迄今为止，18个 BBS基因被识别报道，国外
报道显示，由 bbs1、bbs2、bbs6、bbs10及 bbs12突
变相关的 BBS分别占 57%、8.1%、5.8%、20%及 5%。
而新近发现的与 bbsl3、bbs14、bbs15及 bbs16突
变相关的 BBS不足 5%[37]。 在 BBS中，除了经典
的孟德尔遗传，Katsanis等 [38] 2001年发现，在至
少 40%的 BBS患者中，这种综合征需要有基因组
中两个不同位点上的 3个等位基因的突变。Badano
等 [39]2003年成功演示和仔细分析了 BBS综合征的
“异位显性”现象，这种现象被称为三等位基因遗传，
也有人称之为有修饰基因的常染色体隐性遗传，并
不是说单一的错义突变没有作用，相反在哺乳动物
细胞中也会引起严重的蛋白质错误定位。只能说三
等位基因的突变也许不是引起 BBS表型的必然因
素，但它可能通过一个独立位点的两个隐性突变加
强 BBS表型。因此，Badano等 [39]的三等位基因遗
传也许代表了一个将经典孟德尔遗传疾病与复杂遗
传疾病特征联系在一起的遗传模型。
2.2　BBS表型与纤毛缺陷
BBS病例中 80%左右是由基因突变引起的，
其中部分的发病机制与纤毛缺陷有关 [40]。纤毛结构
或功能缺陷引发的疾病包括：多囊肾病、视网膜病
变、肝纤维化、失嗅、心脏畸形和左右转位等 [5]。
目前从 BBS特征上基本没有反映出运动纤毛的缺
陷，相反，其特征与初级纤毛功能或结构缺陷似乎
有显著相关性 [8]，并且初级纤毛对调节脊椎动物发
育途径和组织内稳态有着至关重要的作用，参与初
级纤毛装配或功能的基因缺陷与各种各样的障碍和
生命科学 第27卷586
疾病有关，其中就包括了 BBS基因 [22]。近年来，
关于 BBS与纤毛关系的探索从未停止。为了验证
BBS基因的缺失能引起纤毛结构或功能的缺陷，或
导致纤毛相关的信号通路的损坏，最终引起 BBS
的相关表型的结论，国内外学者做了大量的生物模
型实验来阐明 BBS与纤毛缺陷的关系。单细胞生
物 (衣藻 )、原生动物 (四膜虫、锥体虫 )及多细胞
生物 (秀丽隐杆线虫、斑马鱼、果蝇、非洲爪蟾和
小鼠等 )等都被用做纤毛的模式生物 [37]。迄今为止，
通过构建 BBS基因点突变或缺失模型，人类 BBS
中视网膜退化、失嗅、肾病变、不孕症等特征在生
物模型中得到成功的模拟，从而推进了纤毛病理与
BBS的研究。本文通过以下表型加以阐述。
2.2.1　失嗅
通过敲除小鼠的 bbs1和 bbs4基因发现，不论
是缺少 BBS1或是 BBS4蛋白都会影响小鼠的嗅觉，
引起纤毛边缘的缩减，微观结构的混乱，在树突和
胞体中截留纤毛蛋白。但是，BBS1和 BBS4蛋白
的缺失对呼吸系统、上皮组织都没有影响 [5]。对
ACIII (type III adenylyl cyclase，腺苷酸环化酶 III；
ACIII是气味信号转导所必需，且在嗅觉纤毛中富
集 )、Gr13 (a second signal-transduction protein，次级
信号转导蛋白，Gr13同样富集在嗅觉纤毛中 )、
SLP3 (olfactory-specific lipid-raft protein，嗅觉特异
性脂筏蛋白；SLP3可能涉及纤毛形成和运输转导
元件到纤毛及树突顶端的活动 )分别进行特异性免
疫染色，与同期对照小鼠相比，bbs1-/-和 bbs4-/-小
鼠中 ACIII和 Gr13的染色信号要微弱得多或者几
乎没有；SLP3则显示被限制，无法到达树突顶端
及纤毛的嗅觉感受器神经元，它可能涉及纤毛形成
和运输转导元件到纤毛及树突顶端的活动 [41]。随后
又对野生型和 bbs1-/-、bbs4-/-小鼠进行气味刺激测试，
即使在浓度最高的气味刺激下，bbs4-/-小鼠也几乎
没有反应。该实验验证了 bbs1和 bbs4的敲除和
BBS1和 BBS4蛋白的缺失导致纤毛和树突顶端的
缺陷，从而引起嗅觉功能的损失。
2.2.2　视网膜退化
研究发现，敲除小鼠的 bbs4基因后， bbs4-/-小
鼠在 7个月以后出现光感受器细胞的缺失 (丢失了
外核层以及光感受器的内外片段 )。实验中采用年
幼的实验小鼠 (bbs4-/-)观察，在两周的时候，实验
小鼠有正常的视网膜；然而，6周后出现光感受器
的外片段和外核层的衰竭，并且厚度是对照组的
1/2 [42]。对其机理深入探索，认为 BBS OME对视
色素蛋白在纤毛机体内转运及定位有重要作用，一
旦基因变异，将导致视色素蛋白定位错误，光感受
体凋亡。光感受体是特异的纤毛结构，为唯一的连
接视网膜内外层的通道。由于蛋白质的合成主要在
外层，因此，视紫红质等视蛋白的合成需经光感受
体进行运送。作为纤毛基体组分，BBS OME蛋白
异常将使视紫红质及其他视蛋白定位异常并导致锥
感受体凋亡，从而产生视网膜退化这一表型。采用
腺相关病毒载体将 bbs4基因导入 bbs4-/-裸鼠后，发
现 bbs4-/-裸鼠锥感光受体可恢复视紫红质在视锥体
上的正确定位，并使视锥体外层健康发育，进一步
提示了 bbs参与了视网膜的正常发育 [23,37, 43-46]。
2.2.3　脑室扩大
随着研究的进展，有报道显示脉络丛初级纤毛
在信号转导及 CSF (脑脊液 )稳态中有重要的作
用 [47-48]。通过突变小鼠的 bbs1，观察到突变小鼠纤
毛缺陷及侧脑室扩大的现象。此外发现，沿着纤毛
筏远离过渡区的囊样内含物和高电子密度的物质在
侧脑室和第三脑室的室管膜纤毛中占约 20%，比
IFT样粒子多，而在其他纤毛中这种物质定位得更
远，而高电子物质的存在与许多室管膜纤毛鞭生轴
丝的瓦解相一致，这在敲除 bbs2、bbs4、bbs6的
小鼠模型同样被观测到 [32]。这些高电子密度的囊
状物质可能是由于纤毛对缺陷的维护造成的，这种
高电子密度的囊状物质太大以至于不能进入纤毛，
导致脉络层纤毛和上皮细胞间的信号转导受损，引
起脑脊液中离子失衡，从而导致脑脊液的过度产
生 [32,49]。这个推测在 bbs7、bbs8和 bbs9 RNAi干
扰实验中也得到了间接论证，实验中发现纤毛的
SK1a (small conductance potassium channel，Kca 通
道的一种 )和 PKD2 (polycystin-2)通道缺失，纤毛
的缺失和缩短以及 KCa通道功能的丢失
[50]。此外，
在 bbs1、bbs4、bbs5、bbs8的 RNAi干扰实验中发
现纤毛的能动性受到影响，通过进一步实验发现纤
毛同样丢失了钾离子通道功能。另一种最有可能的
推测是，这种高电子密度的囊状物质的积累归因于
顺向 /逆向的鞭毛内运输的缺陷 (鞭生轴丝的损坏 )
(IFT) [51]。在敲除 bbs9的斑马鱼实验中也得到了相
似的表型，同时还发现柯弗氏泡 (KV)中纤毛长度
和数量的减少 [2,40,52]。
2.2.4　肥胖
通过删除纤毛生成的两个等位基因 (Tg737和
Kif3a) [53]，从而系统地诱导小鼠中所有的成熟原纤
毛或特定的阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin, POMC)
陈　晓，等：巴德-毕氏综合征有关致病基因与病理的研究进展第5期 587
神经元中的原纤毛后，会引起小鼠饮食过多 (强迫
的且过度的 )，最终导致肥胖，随后引起许多次级
缺陷 (如 2型糖尿病 )。当限制饮食后则不产生相
似症状，推测由于饮食行为是受瘦素受体调控的，
该结果证明瘦素受体可能定位在阿黑皮素神经元的
原纤毛膜上 [54]。关于 BBS的肥胖表型，还有报道
称是由于黑色素聚集激素受体1 (melanin concentrating
hormone receptor, Mchr1)无法在中枢神经元上正确
定位引起的，而黑素聚集激素 (melanin concentrating
hormone, MCH)及它的受体Mchr1正是饮食和能量
平衡的重要调节器 [48]。该实验通过构建 bbs2或
bbs4基因缺陷型小鼠，利用 anti-ACIII (腺苷酸环
化酶 III)、anti-βTIII和 anti-Mchr1对 bbs2-/-、bbs4-/-
和野生型 (WT)小鼠大脑中的大脑区域进行荧光标
记，结果在WT中均观察到 ACIII和 Mchr1在细胞
膜共定位，但在 bbs2-/-和 bbs4-/-中观察到 ACIII的
存在，而Mchr1呈点状分布在胞质中。这说明 bbs2
或 bbs4基因的缺失并不影响大脑神经元纤毛的结
构，而扰乱Mchr1在大脑中枢神经元的正确定位。
研究还发现，在非 BBS症状的普通肥胖人群中，
同样存在 BBS基因异常，如 BBS4 SNP (rs7178130)
和BBS6 SNP (rs221667)与儿童和成人肥胖密切相关，
BBS2 SNP (rs4784675)仅与成人肥胖相关。以上证
据均提示，bbs基因与肥胖表型具相关性 [37]。
2.2.5　不孕症
在 bbs2-/-、bbs4-/-和 bbs6-/-小鼠中还发现雄性
小鼠不能生育后代，经过观察发现雄性小鼠虽然有
精子，但在任何年龄段的曲细精管中都没有发现有
鞭毛的精子，提示 bbs4的敲除导致精子无法形成
鞭毛 [28,42-44,53]，从而出现无法繁衍后代的表型。
3　展望
至今，仍有约 20%左右的 BBS患者基因改变
未知，因此，对此综合征要做出基因诊断仍面临较
大的挑战。到目前为止，已经检测出了 18个致病
基因，虽然已知 BBS是一种纤毛缺陷疾病，但是
对 BBS更深层的分子机制的了解还处于模糊不清
的状态。这在一定程度上归因于我们在分子水平上
还未能对纤毛的形成与调控以及“纤毛疾病”的发
病机理形成一个清晰的认识 [37]。在 BBS中相关基
因的缺陷会导致纤毛的结构出现缺陷，但是发现在
不同的部位纤毛的缺陷程度存在差异性，这就说明
纤毛的缺陷存在组织特异性，但为什么会出现这种
组织特异性，目前还未有明确的阐述，因此，需要
我们进一步探索。
[参　考　文　献]
[1] 沈明, 林燕, 庞宁. Bardet- Biedl 综合征的研究进展. 中
华儿科杂志, 2001, 39(12): 764-6
[2] Tayeh MK, Yen HJ, Beck JS, et al. Genetic interaction
between Bardet-Biedl syndrome genes and implications
for limb patterning. Hum Mol Genet, 2008, 17(13): 1956-
67
[3] Webb MP, Dicks EL, Green JS, et al. Autosomal recessive
Bardet-Biedl syndrome: first degree relatives have no
predisposition to metabolic and renal disorders. Kidney
Int, 2009, 76(2): 215-23
[4] Chamling X, Seo S, Searby CC, et al. The centriolar
satellite protein AZI1 interacts with BBS4 and regulates
ciliary trafficking of the BBSome. PLoS Genet, 2014,
10(2): e1004083
[5] Kulaga HM, Leitch CC, Eichers ER, et al. Loss of BBS
proteins causes anosmia in humans and defects in
olfactory cilia structure and function in the mouse. Nat
Genet, 2004, 36(9): 994-8
[6] Berbari NF, Lewis GS, Bishop GA, et al. Bardet-Biedl
syndrome proteins are required for the localization of G
protein-coupled receptors to primary cilia. Proc Natl Acad
Sci USA, 2008, 105(11): 4242-6
[7] Agassandian K, Patel M, Agassandian M, et al. Ciliopathy
is differentially distributed in the brain of a Bardet-Biedl
syndrome mouse model. PLoS One, 2014, 9(4): e93484
[8] Tobin JL, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome: beyond the
cilium. Pediatr Nephrol, 2007, 22(7): 926-36
[9] Tissir F, Qu Y, Montcouquiol M, et a1. Lack of cadherins
Celsr2 and Celsr3 impairs ependymal ciliogenesis, leading
to fatal hydrocephalus. Nat Neurosci, 2010, 13(6): 700-7
[10] Bylander A, Lind K, Goksör M, et a1. The classical
progesterone receptor mediates the rapid reduction of
fallopian tube ciliary beat frequency by progesterone.
Reprod Biol Endocrinol, 2013,11(1): 33
[11] Zariwala MA, Gee HY, Kurkowiak M, et al. ZMYND10 is
mutated in primary ciliary dyskinesia and interacts with
LRRC6. Am J Hum Genet, 2013, 93(2): 336-45
[12] Ben Khelifa M, Coutton C, Zouari R, et al. Mutations in
DNAH1, which encodes an inner arm heavy chain dynein,
lead to male infertility from multiple morphological
abnormalities of the sperm flagella. Am J Hum Genet,
2014, 94(1): 95-104
[13] Yoshiba S, Shiratori H, Kuo IY, et al. Cilia at the node of
mouse embryos sense f lu id f low for le f t - r ight
determination via Pkd2. Science, 2012, 338(6104): 226-31
[14] Wang G, Yost HJ, Amack JD. Analysis of gene function
and visualization of cilia-generated fluid flow in Kupffer’s
vesicle. J Vis Exp, 2013, 10(73): e50038
[15] Kindt KS, Finch G, Nicolson T. Kinocilia mediate
mechanosensitivity in developing zebrafish hair cells. Dev
Cell, 2012, 23(2): 329-41
[16] Kurkowiak M, Ziętkiewicz E, Witt M, et al. Recent
advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J Med
Genet, 2014, 52(1): 1-9
生命科学 第27卷588
[17] 曹木青, 潘俊敏. 纤毛及纤毛相关疾病的研究进展. 中
国细胞生物学学报, 2012, 34(9): 849-56
[18] Rosenbaum JL, Witman GB. Intraflagellar transport. Nat
Rev Mol Cell Biol, 2002, 3(11): 813-25
[19] Schneider L, Clement CA, Teilmann SC, et al. PDGFRα
signaling is regulated through the primary cilium in
fibroblasts. Curr Biol, 2005, 15(20): 1861-6
[20] Haycraft CJ, Banizs B, Aydin-Son Y, et al. Gli2 and Gli3
localize to cilia and require the intraflagellar transport
protein polaris for processing and function. PLoS Genet,
2005, 1(4): e53
[21] Ma R, Li WP, Rundle D, et al. PKD2 functions as an
epidermal growth factor-activated plasma membrane
channel. Mol Cell Biol, 2005, 25(18): 8285-98
[22] Pedersen LB, Veland IR, Schroder JM, et al. Assembly of
primary cilia. Dev Dyn, 2008, 237(8): 1993-2006
[23] Sedmak T, Wolfrum U. Intraflagellar transport proteins in
ciliogenesis of photoreceptor cells. Biol Cell, 2011,
103(10): 449-66
[24] Pedersen LB, Rosenbaum JL. Intraflagellar transport (IFT)
role in ciliary assembly, resorption and signalling. Curr
Top Dev Biol, 2008, 85: 23-61
[25] Lucker BF, Behal RH, Qin H, et al. Characterization of the
intraflagellar transport complex B core: direct interaction
of the IFT81 and IFT74/72 subunits. J Biol Chem, 2005,
280(30): 27688-96
[26] Cole DG. The intraflagellar transport machinery of
Chlamydomonas reinhardtii. Traffic, 2003, 4(7): 435-2
[27] Krock BL, Mills-Henry I, Perkins BD. Retrograde
intraflagellar transport by cytoplasmic dynein-2 is required
for outer segment extension in vertebrate photoreceptors
but not arresting translocation. Invest Ophthalmol Vis Sci,
2009, 50(11): 5463-71
[28] Bhogaraju S, Engel BD, Lorentzen E. Intraflagellar
transport complex structure and cargo interactions. Cilia,
2013, 2(1): 10
[29] Lechtreck KF, Johnson EC, Sakai T, e t a l . The
Chlamydomonas reinhardtii BBSome is an IFT cargo
required for export of specific signaling proteins from
flagella. J Cell Biol, 2009, 187(7): 1117-32
[30] Zhang QH, Seo S, Bugge K, et al. BBS proteins interact
genetically with the IFT pathway to influence SHH-related
phenotypes. Hum Mol Genet, 2012, 21(9): 1945-53
[31] Scholey JM, Anderson KV. Intraflagellar transport and
cilium-based signaling. Cell, 2006, 125(3): 439-42
[32] Swiderski RE, Agassandian K, Ross JL, et al. Structural
defects in cilia of the choroid plexus, subfornical organ
and ventricular ependyma are associated with ventriculo-
megaly. Fluids Barriers CNS, 2012, 9(1): 22
[33] Nachury MV, Loktev AV, Zhang QH, et al. A core complex
of BBS proteins cooperates with the GTPase Rab8 to
promote ciliary membrane biogenesis. Cell, 2007, 129(6):
1201-13
[34] Wei Q, Zhang YX, Li YJ, et a1. The BBSome controls IFT
assembly and turnaround in cilia. Nat Cell Biol, 2012,
14(9): 950-7
[35] Ansley SJ, Badano JL, Blacque OE, et al. Basal body
dysfunction is a likely cause of pleiotropic Bardet–Biedl
syndrome. Nature, 2003, 425(6958): 628-33
[36] Blacque OE, Reardon MJ, Mahjoub MR, et al. Loss of C.
elegans BBS-7 and BBS-8 protein function results in cilia
defects and compromised intraflagellar transport. Genes
Dev, 2004, 18(13): 1630-42
[37] 沈涛, 严新民, 肖春杰. 巴德-毕氏综合征研究的现状及
意义. 中华医学遗传学杂志, 2013, 30(5): 570-3
[38] Katsanis N, Ansley SJ, Badano JL, et al. Triallelic
inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a Mendelian
recessive disorder. Science, 2001, 293(5538): 2256-9
[39] Badano JL, Kim JC, Hoskins BE, et al. Heterozygous
mutations in BBS1, BBS2 and BBS6 have a potential
epistatic effect on Bardet-Biedl patients with two
mutations at a second BBS locus. Hum Mol Genet, 2003,
12(14): 1651-9
[40] Veleri S, Bishop K, Dalle Nogare DE, et al. Knockdown
of Bardet-Biedl syndrome gene BBS9/PTHB1 leads to
cilia defects. PLoS One, 2012, 7(3): e34389
[41] Goldstein BJ, Kulaga HM, Reed RR. Cloning and
characterization of SLP3: a novel member of the stomatin
family expressed by olfactory receptor neurons. J Assoc
Res Otolaryngol, 2003, 4(1): 74-82
[42] Mykytyn K, Mullins RF, Andrews M, et al. Bardet-Biedl
syndrome type 4 (BBS4)-null mice implicate Bbs4 in
flagella formation but not global cilia assembly. Proc Natl
Acad Sci USA, 2004, 101(23): 8664-9
[43] Nishimura DY, Fath M, Mullins RF, et al. Bbs2-null mice
have neurosensory deficits, a defect in social dominance,
and retinopathy associated with mislocalization of
rhodopsin. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(47):
16588-93
[44] Fath MA, Mullins RF, Searby C, et al. Mkks-null mice
have a phenotype resembling Bardet-Biedl syndrome.
Hum Mol Genet, 2005, 14(9): 1109-18
[45] Liu Q, Tan G, Levenkova N, et a1. The proteome of the
mouse photoreceptor sensory cilium complex. Mol Cell
Proteomics, 2007, 6(8): 1299-317
[46] Simons DL, Boye SL, Hauswirth WW, et a1. Gene therapy
prevents photoreceptor death and preserves retinal
function in a Bardet-Biedl syndrome mouse model. Proc
Natl Acad Sci USA, 2011, 108(15): 6276-81
[47] Zhang J, Williams MA, Rigamonti D. Genetics of human
hydrocephalus. J Neurol, 2006, 253(10): 1255-66
[48] Huh MS, Todd MA, Picketts DJ. SCO-ping out the
mechanisms underlying the etiology of hydrocephalus.
Physiology, 2009, 24(1548-9213): 117-26
[49] Stepanyan Z, Kocharyan A, Behrens M, et a1. Somatostatin,
a negative-regulator of central leptin action in the rat
hypothalamus. J Neurochem, 2007, 100(2): 468-78
[50] Valentine MS, Rajendran A, Yano J, et a1. Paramecium
BBS genes are key to presence of channels in cilia. Cilia,
2012, 1(1): 16
[51] Lechtreck KF, Johnson EC, Sakai T, et al. The Chlamydomonas
reinhartti BBSome is an IFT cargo required for export of
specific signaling proteins from flagella. J Cell Biol, 2009,
187(7): 1117-32
陈　晓，等：巴德-毕氏综合征有关致病基因与病理的研究进展第5期 589
[52] Yen HJ, Tayeh MK, Mullins RF, et al. Bardet-Biedl
syndrome genes are important in retrograde intracellular
trafficking and Kupffer’s vesicle cilia function. Hum Mol
Genet, 2006, 15(5): 667-77
[53] Davenport JR, Watts AJ, Roper VC, et a1. Conditional
disruption of intraflagellar transport in adult mice leads to
hyperphagia-induced obesity and slow onset cystic kidney
disease. Curr Biol, 2007, 17(18): 1586-94
[54] Satir P, Christensen ST. Structure and function of
mammalian cilia. Histochem Cell Biol, 2008, 129(6): 687-
93