全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第2期
2009年4月
Vol. 21, No. 2
Apr., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)02-0303-04
酿酒酵母衰老机制研究进展
张爱利
（天津大学化工学院，天津 300072）
摘　要：酿酒酵母衰老机制的研究对解析高等真核生物衰老的分子机制具有重要意义。酿酒酵母有两种衰
老形式：时序衰老(chronological aging)和复制衰老(replicative aging)。酿酒酵母衰老研究中通常使用的寿命
定义有两种：世代寿命和时序寿命。前者是指单个酿酒酵母细胞在死亡之前的分裂次数；后者是指一定
数量的酵母细胞在后二次生长和稳定期的存活时间。本文分别综述了这两种衰老形式的分子机制及两者的
相同点和不同点。
关键词：酿酒酵母；衰老；时序寿命；世代寿命
中图分类号：Q 2 5 5　　文献标识码：A
Advances on mechanisms of aging in Saccharomyces cerevisiae
ZHANG Ai-li
(School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China)
Abstract: Studies on mechanisms of aging in Saccharomyces cerevisiae have important reference meaning to
uncover molecular mechanisms of aging in higher eukaryotes. Two forms of aging have been described in yeast,
i.e. replicative aging and chronological aging. There are also two forms of life span in yeast, i.e. replicative life
span and chronological life span. Yeast replicative life span is defined as the number of divisions an individual
cell undergoes before dying. Yeast chronological life span is the length of time a population remains viable in the
post-diauxic and stationary phases. Here, we review molecular mechanisms of two different aging models of
yeast. And their similarities and differences of the two aging models were also discussed.
Key words: Saccharomyces cerevisiae; aging; replicative life span; chronological life span
收稿日期：2008-11-19；修回日期：2008-12-22
通讯作者：zhangaili@tju.edu.cn
细胞衰老机制的研究是生命科学领域的前沿课
题。由于细胞衰老过程受到各种外界因素的影响，
并涉及很多其他的过程，比如新陈代谢、压力响
应、能量限制等，所以衰老机制的研究非常复杂。
酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)作为衰老的研究
模型具有很多优点：作为单细胞真核生物，酿酒酵
母生活周期较短，遗传背景简单，基因组已完全测
序，有丰富的实验手段进行遗传操作，可方便地通
过调节各种外部因素来控制酿酒酵母细胞的衰老进
程；与衰老相关的新陈代谢及信号转导通路在酵母
和人类之间具有高度的保守性；此外，很多人类基
因都可以在酵母基因组中找到相应的同源物，其中
还包括一些致病基因，这些基因编码的蛋白能够替
代酿酒酵母相应的蛋白，这更突出了酿酒酵母作为
研究多细胞生物衰老机制模式生物的优越性。几十
年来，酿酒酵母衰老机制的研究取得了较大的进
展。现就酿酒酵母的衰老机制进行简要综述。
随着衰老，酿酒酵母细胞会发生一些形态和生
化性质的改变，如细胞体积变大、细胞形状改变、
细胞表面褶皱增加、细胞表面芽痕数增加、细胞壁
角质素增多、细胞液泡变大、细胞周期延长、单
倍体细胞杂交能力减弱、出现核仁碎片。酿酒酵母
细胞和哺乳动物细胞一样有两种衰老形式，即复制
衰老(replicative aging)和时序衰老(chronological
aging)。与此相对应，酿酒酵母衰老研究中通常使
304 生命科学 第21卷
用的寿命定义有两种，即世代寿命和时序寿命。前
者是指单个酿酒酵母细胞在死亡之前的分裂次数；
后者是指在特定营养条件下一定数量的酵母细胞的
存活时间。
1　酿酒酵母复制衰老机制的研究
世代寿命的测定方法是用显微操作仪将酿酒酵
母细胞所出的芽移走，计算母细胞在死亡之前的出
芽次数。
目前，研究者们认为核仁内，特别是控制
rDNA转录和核糖体组装区域的变化是酵母复制衰老
的真正原因，并提出了相应的分子机制：rDNA 的
不稳定性。酵母rDNA 位点中相邻的两个重复片段
之间的同源重组会产生 ERCs。ERCs 在 S 期复制，
但在随后的M期内不能有效地分配到子细胞中，最
终母细胞中ERCs的数量随着细胞分裂而急剧增加。
研究表明：除那些老龄细胞所产生的子细胞以外，
大部分刚从母细胞分裂的子细胞中都不含 ERC s。
这说明了酵母细胞衰老继承性的不对称性，同时也
进一步解释了为什么老化的酵母细胞产生的子细胞
会具有衰老的表型。酵母细胞中ERCs 的复制受到
组蛋白脱乙酰酶Sir2、Sir3、Sir4的调控。其中，
依赖于NAD 的 Sir2 能够抑制rDNA 的重组和ERCs
的积累[1]，Sir2 的增加会延长酵母细胞的世代寿
命，而SIR2 的缺失则会导致细胞世代寿命缩短[1]。
在线虫中过量表达Sir2的同源类似物也会延长其寿
命[2 ]。
研究表明降低Tor1/2、PKA 和 Sch9 的活性可
延长酵母细胞的世代寿命[3-5]。酵母世代寿命还受
LAG1 和 LAG2 基因的调控，它们的单个缺失分别能
使酵母细胞世代寿命缩短40% 和 50%，但过量表达
则会增加酵母细胞的世代寿命[6 ]，不过 L A G 1 和
LAG 2 对世代寿命的具体调控机制目前还不清楚。
Guillas等[7]研究表明LAG1介导神经酰胺的合成，而
这一功能可能与衰老的调节密切相关。
能量限制(calorie restriction, CR)是指一种营养
俱全，但是含能较低的营养条件。研究表明，C R
能够减缓许多物种的衰老，比如酵母、线虫、果
蝇和小鼠。C R 能够增强它们的氧化抗性和修复
DNA 损伤的能力，同时促进它们体内葡萄糖的动态
平衡并提高对胰岛素的敏感性等[8-10]。尽管人们对
CR如何实现对寿命以及抗性等生理活动的调控很感
兴趣，但其机制知之甚少。CR 对这些生理活动的
调控与营养感知信号通路和生长因子参与的信号通
路相关，如胰岛素、IGF- 1、TOR、Akt、Ras -
cAMP 等信号通路。目前的研究主要集中于 SIR 基
因在这一过程中的作用。能量限制对酵母的世代寿
命的延长依赖于Sir2和呼吸速率的增加。但是，CR
并不能够延长那些缺乏细胞色素的酵母细胞的寿
命，电子传递链的删除对不同遗传背景酵母细胞世
代寿命的影响也不相同。
2　酿酒酵母时序衰老机制的研究
除了世代寿命外，另一种测定酿酒酵母寿命的
方法是观察未分裂酵母细胞的存活能力。以单个酵
母细胞在YPD 平板上3 d 之内形成单菌落(colony
forming units, CFU)的能力作为衡量标准，CFUs的
统计一直持续到99.9% 的酵母细胞都凋亡才停止，
一般是在SDC(synthetic dextrose complete)或者水中
进行测定的。第三天的 CFU 数被认为是起始存活
数，视为 100%，因为通常酵母细胞的浓度在第三
天之后便不再增长，表明此时绝大多数的酵母细胞
都不再分裂。
超氧化物及其他毒性氧化物在细胞衰老过程中
起着重要作用。具有未配对电子的氧化物可能导致
细胞衰老。相关研究也表明，长寿的模式生物都具
有高氧化抗性，并且过量表达抗氧化酶同样能够延
长模式生物的寿命。同哺乳动物的细胞类似，酵母
细胞中也存在细胞质超氧化物歧化酶Sod1、过氧化
氢酶Ctt1，以及线粒体过氧化氢酶Sod2。同时过
量表达 Sod1 和 Sod2 使菌株的时序寿命延长了近
30%，而单独过量表达Sod1 或 Sod2 对时序寿命只
有小幅的延长。
Wei等[11]利用热激抗性和氧化抗性筛选到了两
株长寿的突变株sch9Δ和cyr1Δ。它们的时序寿命分
别是野生型菌株的2 －3 倍，且具有较高的热激抗
性和氧化抗性。同样，编码Cyr1的上调物Ras2的
RAS2 基因缺失后，突变株的时序寿命较野生型延
长近 1 倍，同时热激抗性和氧化抗性都大大增加。
另外，ras2Δ和cyr1Δ突变菌株时序寿命的延长依赖
于涉及STRE(压力响应元件)模块CCCCT 以及两个
转录激活蛋白Msn2 和 Msn4，而sch9Δ突变菌株则
依赖于蛋白激酶Rim15 以及其下调物Gis1。
Kaeberlein 等[12]报道缺失基因TOR1可以延长酵
母的世代寿命。Bonawitz等[5]报道，降低TOR信号
通路的活性也可以加强呼吸作用和激活线粒体基因
的表达，进而延长酵母的时序寿命。
能量限制条件下，酵母细胞的时序寿命延长，
305第2期 张爱利：酿酒酵母衰老机制研究进展
且抗性增加。另外，一些基因的缺失也可得到与能
量限制相同的效果，比如 HXK 2、GPA 2、GPR 1、
CDC3 5 和 RAS 等。
3　酿酒酵母时序衰老和复制衰老的比较
酿酒酵母时序衰老和复制衰老有许多相同点，
如活性氧(reactive oxygen species, ROS)的聚集、氧
化压力的增加、产生细胞凋亡和细胞坏死的特征物
质，这些都是两个衰老模型的共同特征。葡萄糖在
寿命调节中起着关键作用。培养基中葡萄糖含量的
降低(即热量限制)可延长世代寿命和时序寿命。因
此，参与营养感知的激酶Tor1/2、PKA 和 Sch9 可
加速衰老过程。此外，Adh1 活性的增高也可以延
缓时序衰老和复制衰老[13]。
酿酒酵母时序衰老和复制衰老也有许多不同
点。首先两个衰老模型所用的培养基不同，研究世
代寿命所用的细胞在含有0.5%葡萄糖和其他所需营
养的培养基中培养，而研究时序寿命所用的细胞先
在含有葡萄糖或甘油的YP培养基中培养至对数生长
期后将细胞转移至水中培养。其次，两个模型中细
胞的表型不一样。复制衰老的细胞中表面布满了芽
痕，时序衰老的细胞多数是没有出芽的细胞。时序
衰老后期的细胞呈圆形，而复制衰老的细胞较大且
褶皱较多。此外，两种衰老模型中细胞的细胞骨
架、细胞壁结构和代谢都不相同。
除表型不同之外，两者的分子机制也不完全相
同。增加Sir2的活性可延长世代寿命[1]，但在营养
条件较差时降低Sir2的活性可延长时序寿命[14]。在
热量限制条件下；两个衰老模型的衰老机制不同。
世代寿命的延长由Sir2介导，但时序寿命的延长不
需要组蛋白脱乙酰酶(Sirtuins)，且热量限制条件
下，将细胞生长在非发酵碳源并不能进一步延长时
序寿命[15]。这说明热量限制可能是通过最大限度地
提高细胞的呼吸来延长时序寿命。降低Ras/cAMP/
PKA 信号通路的活性可同时延长时序寿命和世代寿
命，但受此信号通路负调控的压力抗性基因对时序
寿命和世代寿命作用不同。此外，缺失 MSN2/4、
RIM15 可延长世代寿命[16]，但可缩短时序寿命[11]。
过量表达SOD1/2 可延长时序寿命，但可缩短世代
寿命[11,17]。增加压力抗性基因的表达可缩短世代寿
命的原因可能是线粒体Sod2 抑制母细胞的出芽。
4　酿酒酵母衰老机制的研究对人类及哺乳动物的借
鉴意义
迄今为止，研究者们发现了很多对酵母和线虫
等高等真核生物的衰老有调节作用的信号通路。酵
母中的Ras/ cAmp/PKA信号通路和Sch9信号通路与
线虫中的胰岛素/类IGF-1信号通路以及哺乳动物的
胰岛素/IGF-1 信号通路有着惊人的相似性。
在酵母ras2Δ、cyr1Δ和sch9Δ突变菌株中，葡
萄糖信号水平较低，其寿命增加，抗性增强。
cyr1Δ突变菌株时序寿命的延长依赖于抗性转录因子
Msn2/Msn4，它们能够诱发一些编码热激蛋白、过
氧化氢酶基因和 Sod2 的表达。同样，在线虫中，
通过激活抗性转录因子DAF-16、胰岛素/类IGF-1/
daf-2信号通路的失活能够增加线虫的寿命、热抗性
和氧化抗性。酵母细胞时序寿命的延长与超氧化物
减少和线粒体顺乌头酸酶的失活相关。另外，
SOD2是 ras2Δ、cyr1Δ和sch9Δ突变菌株时序寿命
延长的必要条件，并且其他过氧化物歧化酶的过量
表达也能延长酵母细胞的寿命；在线虫中，线粒体
MnSOD 以及一些热激蛋白调节daf-2 信号通路。酵
母的Ras/cAmp/PKA 信号通路涉及糖原的积累，以
及酵母细胞从静止状态转向生孢状态；线虫daf-2同
样也控制着营养物质的储存和向幼虫状态的转化。
因此，除了酵母SCH9 基因和线虫AKT-1/AKT-2 基
因序列上的高度保守性以外，这两种亲缘关系较远
的生物似乎都是通过调节类似的蛋白和信号通路的
活动来调节各自的压力抗性和寿命。在高等真核生
物(比如果蝇和小鼠)中，它们寿命的调节似乎也和
胰岛素/IGF-1激活的信号通路相关。这些通路包括丝
氨酸/苏氨酸激酶(Akt/PKB)，并能调节一些压力抗性
蛋白的功能，比如Sods、Hsps 和过氧化氢酶。降
低TOR 信号通路的活性可以延长酵母[12, 13 ]、线虫
(Caenorhabditis elegans)和果蝇(Drosophila)的寿命[17,18]。
葡萄糖或荷尔蒙/生长因子信号对主要模式生
物的压力抗性以及衰老的作用相似，这说明从单细
胞真核生物酵母到高等真核生物的基本衰老机制是
保守的。酿酒酵母两种衰老模型机制的研究对解析
高等真核生物衰老分子机制具有重要意义，同时对
研究人的衰老机制和癌症等相关疾病的治疗也有重
要的借鉴意义。
[参　考　文　献]
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