全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 2期
2005年 4月
Vol. 17, No. 2
Apr., 2005
多巴胺D3受体(D3R)的神经科学新进展
和 友，金国章*
（中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所新药国家重点实验室，中国科学院研究生院，上海 201203）
摘　要：多巴胺(DA)是脑内一种重要的神经递质，通过不同 DA受体亚型调控运动功能、认知活动和
药物成瘾等生理、病理过程。多巴胺 D 3 受体(D 3 R )属于 D 2 样受体，但其功能长期不明。近年来，
人们对它在神经科学中的意义有了新的认识。首先， D3R的信号通路独特，它被激活后显示细胞增殖
效应，但 cAMP信号传导途径不明显。其次，D3R 基因敲除小鼠研究提示，正常生理状态下 D3R 仅
表现辅助功能；在特定病理条件下，D 3 R 显示出重要的“平衡缓冲作用”，在精神分裂症、帕金森
病(PD)治疗中运动障碍副作用 LID的发生和毒品复吸等病理过程扮演了重要角色。因此，D3R是一个
重要的药物靶标。D3R拮抗剂在精神分裂症治疗中显示了临床前景，D3R激动剂则对 PD治疗和毒品复
吸防治展示了应用价值。
关键词：多巴胺 D 3 受体；信号通路；精神分裂症；帕金森病；毒品复吸
中图分类号：R971; R742.2　　文献标识码：A
Advances of dopamine D3 receptor in neurobiology
HE You, JIN Guo-Zhang*
(State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
Abstract: Dopamine is one of important neurotransmitters in brain, and is implicated in the regulation of motor
activity, cognition process and drug abuse through different dopamine receptor subtypes. The function of
dopamine D3 receptor (D3R), a member of D2-like receptors, has been elusive for a long time. New advances of
D3R have been achieved in recently years. Activation of D3R results in the cell mitogenesis in function assay
in vitro, and the signaling pathway is not typical cAMP signal. The D3R knock-out mice have also been generated.
The results from these mice show D3R plays a secondary role in physiological condition. However, the role is
switched to unique “buffer action” in the pathological condition, which is premised on the prevention of various
neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, dyskinesia induced by levodopa during Parkinson’s disease
therapy and drug craving. Therefore, D3R is an important therapeutic target. The antagonists of D3R are
supposed to improve schizophrenia, while the PD patients and drug abuser will benefit from the agonists of D3R.
Key words: dopamine D3 receptor; signaling pathway; schizophrenia; Parkinson’s disease; drug craving
文章编号 ：1004-0374(2005)02-0170-06
收稿日期：2004-07-28
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30472009）
作者简介：和　友( 1 9 7 6 —)，男，博士生；金国章( 1 9 2 7 —)，男，研究员，博士生导师，中国科学院院士，
* 通讯作者。
多巴胺(DA)是一种重要的神经递质，由于DA
受体亚型的多样性、脑区分布的特异性及其所处突
触环境的功能差异性，使得脑内DA系统成为复杂
系统(complex system)，协调地参与运动功能、认
知活动和药物成瘾等生理、病理的调控过程。精神
分裂症、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的防治
171第2期 和　友，等：多巴胺 D3 受体(D3R)的神经科学新进展
和毒品成瘾机制都是神经科学中倍受关注的研究领
域，它们都与 DA系统密切相关；DA受体则是神
经药理研究中活跃领域之一。对DA受体药理亚型
的认识始于 20世纪 70年代末，确认有D1、D2两
类[1]，并认为D2受体(D2R)介导了DA的基本功能，
而D1受体(D1R)对D2R起着协同作用[2]。20世纪90
年代初，通过分子生物学技术相继克隆了5种DA受
体分子亚型，其中 D1R、D5R 属于 D1 样受体；
D2R、D3R、D4R属于 D2样受体。D1R、D2R
脑内含量丰富，对其生理功能意义的了解也比较明
确。而新克隆的受体亚型 D3R、D4R、D5R，脑
内含量远低于前两者，对它们的功能和药物研究是
近十年间相继开展起来的。近年来，对 D3R功能
和药物研究取得了许多新结果，并显示出它对神经
科学发展的重要性。由于我们实验室研究以左旋千
金藤啶碱(l-stephelidine, l-SPD)为代表的四氢原小檗
碱同类物(tetrohydroproberberines, THPBs)对DA受体
亚型的作用关系[3]。因此，关注着D3R特殊作用的
意义，就此综述有关新进展。
1　多巴胺D3R功能
D3R在 1990年被首次克隆[4]，随后在多种宿主
细胞中进行的分子药理学研究显示其属于D2样受
体。对其脑内功能，早期人们只能根据其特异脑区
分布和参照已知的DA受体亚型功能进行推测。随
着D3R基因敲除小鼠品系的成功建立，以及选择性
D3R药物的发现，人们能够通过药理学研究的严谨
手段，了解 D3R 的体内生理功能。
1.1　D3R胞内信号传导特殊性　Sokoloff等[4]以
D2R序列作为探针，从大鼠脑 cDNA文库中克隆得
到了D3R基因，根据 cDNA序列推断D3R共有 446
个氨基酸，其结构与 D2R类似，全长序列与 D2R
有 52%同源性，而两者在七次跨膜区部分同源性高
达75%，并且都具有较大的第三胞内环和较短的C末
端。D3R和D2R同属于G蛋白偶联受体(GPCRs)，
但两者胞内信号传导有所不同。在 CHO中表达的
D3R被激活后，抑制胞内 cAMP，属于 D2R样受
体作用方式，但抑制作用强度比D2R介导的抑制反
应弱很多[5 ]。在其他的宿主细胞中，如神经源性
的 C6、SK-N-MC、GH4C1、上皮源性的 LTK-、
CCL1.3细胞，进行经典的 cAMP途径研究时，竟
然检测不到D3R介导的 cAMP信号，这大大出乎人
们意料[6~9]。那么D3R利用什么样的信号传导途径？
又应该以什么样的指标评价药物作用性质(激动 /阻
滞)呢？Pilon等[10]报道了在NG108-15细胞中进行的
D3 R 信号传导研究，他们系统检测 cAMP、IP 3
(inositol phosphate)以及[3H]thymidine掺入增殖实验
(mitogenesis)，结果发现激动剂 quinpirole不能有效
引起 cAMP、IP3改变，但能刺激细胞增殖。在稳
定表达D3R的NG108-15细胞的增殖实验中，预先
于无血清培养基中加入[3H]thymidine，再加入激动
剂 quinpirole或 dopamine培养 16小时后，胞内[3H]
thymidine含量增加 50%~100 %，拮抗剂能翻转这
种增殖效应。另一方面又证实，在没有表达 D3R
的空白细胞中，无论 quinpirole或 dopamine都不引
起增殖效应。这结果表明，对 D3R而言，[3H]thy-
midine掺入增殖实验比 cAMP信号指标更为可靠。
因此，[3H]thymidine掺入增殖实验被作为一个D3R
药物激动 / 拮抗作用的评价指标。一般而言，
GPCRs以 cAMP、IP3等第二信使作为药物评价激
动 /拮抗的常用指标，而对D3R研究，只能用[3H]
thymidine掺入增殖实验作为筛选药物的评价指标，
这是十分特殊的[10]。由此可见，D3R信号传导功
能研究是D3R分子药理学中的一个关键，具有较高
的实际意义和学术价值。
1.2　应用基因敲除小鼠研究D3R功能　早期认识
D3R的体内生理功能，是根据其mRNA和受体蛋白
的脑内分布进行推测，以及通过药物对D3R的药理
试验进行分析。人们认为，D3R在突触前起作用，
调节DA能神经元放电频率，调节DA能神经元末端
的 DA合成与释放，但形态分布提供有限的信息。
由于早期药理研究中所用药物的选择性不高，增加
药物剂量后就难以区分D3R/D2R的功能，只有应用
基因敲除小鼠技术才可能使人们对 D3R功能有新
的、更可靠的认识。对D3R基因敲除小鼠(D3R KO
小鼠)的研究，是一个成功的例子。D3R KO小鼠
可以正常发育和生长，体态没有明显的异常，脑内
D1R、D2R的受体结合实验、多巴胺转运体(DAT)
放射自显影分析、酪氨酸羟化酶(TH)免疫实验结
果，显示脑内这些DA系统没有明显的改变[11]。研
究者进一步比较了D3R KO和D3R 野生型(D3R WT)
小鼠在脑内DA神经元自发放电、DA递质释放、动
物穿梭活动的异同性[11~13]。
黑质(SN，A9)和中脑腹侧被盖区(VTA，A10)
是脑内DA能神经元集中分布的核团。无论在SN还
是VTA，D3R KO和 D3R WT小鼠的基础放电活动
没有差别，给予D3R偏爱性激动剂 PD128907后，
172 生命科学 第17卷
对D3R KO和 D3R WT小鼠放电抑制作用也基本相
同。脑内生化试验证明，D3R KO和 D3R WT小
鼠在纹状体内 DA合成的基础水平没有明显差别，
给予PD128907后对DA合成的改变也相同。值得注
意的是，在腹侧纹状体DA释放研究中发现，D3R
KO小鼠的基础DA含量明显高于D3R WT小鼠，但
经 PD128907处理后，两者均被抑制到相同水平[12]。
在穿梭行为实验中，D3R KO和 D3R WT小鼠
30min内的基础活动强度相当[13]; 在药物诱发的穿梭
活动中，偏爱性激动剂 PD128907、quinpirole、7-
OH-DPAT，偏爱性拮抗剂 nafadotride、U99194对
D3R KO和 D3R WT的影响没有明显区别。但30min
内的基础穿梭活动中，前5min内D3R KO的自发活
动明显高于D3R WT。而当脑内DA基础水平处在
一个较高的病理条件下时，D3R KO和 D3R WT也
表现出了明显不同反应：若先以小剂量 cocaine诱
发小鼠穿梭活动后，偏爱性激动剂诱导D3R KO的
自发活动明显高于 D3R WT；此外，如果同时给
予D1激动剂 SKF81297和 PD128907后，D3R KO
的自发活动明显高于 D3R WT[11]。
通过上述D3R KO小鼠的实验表明：D3R敲除
后不影响DA基本功能；但影响DA功能调节，表
明 D3R是脑内 DA功能的辅助调节器(secondary
regula tor )，尤其在特定应激状态或病理条件下，
D3R发挥了某种“平衡缓冲作用”，通过它调节其
他DA受体亚型作用。现有DA类药物，常常是拮
抗剂治疗精神病，但导致运动障碍副作用；激动剂
治疗PD却时常导致幻觉妄想等精神病症状。把D3R
作为药物作用靶点，它的“平衡缓冲作用”可能
起到对这些副反应的消除效应，这是非常值得充分
重视的。
2　D3R在神经系统疾病中的意义
脑内有两条主要 DA神经通路：一条是黑质 -
纹状体通路，调控运动功能，由于黑质DA能神经
元退变导致PD产生；另一条是中脑腹侧被盖区 -伏
隔核 -前额叶皮层 DA通路，与学习、认知和情感
活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该
DA通路也是脑内奖赏效应(reward effects)的主要通
路，在吸毒过程中它发生适应性改变，是毒品防治
的重要靶区。D3R 在两条 DA 神经通路中都有分
布，并和其他 D A 受体亚型间存在着复杂相互作
用。因此，D3R在 PD、精神分裂症和戒毒中具有
重要意义。
2.1　帕金森病中的D3R　帕金森病PD是一种严重的
神经退行性疾病，脑内黑质致密区(SNc)DA能神经
元退变是其核心原因。正常情况下，黑质 -纹状体
DA系统能平衡调节基底神经节的直接环路和间接环
路的功能，有效地调控锥体外系运动功能。当黑质
DA能神经元退变，DA释放明显减少，丧失对直
接环路和间接环路的平衡调节，导致 PD病人出现
多种临床症状。自1964年利用L-DOPA的替代疗法
治疗 PD 以来，迄今它仍是临床上首选方案；L-
DOPA仍是PD临床治疗的一线药物，其优点非其他
药物所能及。但随着服药时间延长，病人会产生明
显的运动障碍副作用(L-DOPA induced dyskinesia，
LID)，服用 2年后，约 20%~30% 的病人就出现
LID，而 5年后 LID发生率则高达 80%。由于 PD
患者需要终身服药，LID是当前 PD治疗中面临的
重要问题。近年来国际上对 LID产生的神经机制研
究取得不少可喜的进展，其中异位诱导D3R表达最
引人重视。在正常条件下，脑内 Calleja岛是D3R
集中表达的部位，背外侧纹状体处表达量较低。
MPTP损毁猕猴模型是PD的经典动物模型之一，能
很好模拟PD病人长期给予L-DOPA后的疗效和LID
副作用。猕猴MPTP损毁后，出现 PD样症状，而
脑内尾壳核处(背外侧纹状体处)D3R明显降低。给
予 L-DOPA后，PD样症状改善，随着给药 6~8月
后，大部分猕猴出现 LID样症状，与此同时脑内尾
壳核处的 D3R明显增加，并超过正常对照。D3R
拮抗剂 nafadotride可以缓解 LID副作用，但随着剂
量增加也影响 L-DOPA抗 PD疗效。而D3R部分激
动剂 BP897具有更好优点，它不但能改善LID副作
用而且不影响 L-DOPA疗效[14]。研究D3R类药物，
尤其是部分激动剂，成为当前 PD 治疗的新方向。
2.2　精神分裂症中的D3R　精神分裂症是常见的精
神疾病，我国城市人口的发病率在 0.8%，农村人
口在 0.5%左右[15]。精神病人脑内DA系统功能异常
是核心，脑内 D2R功能亢进是发病机制之一，现
有的抗精神病药物都具有拮抗D2R作用。D3R克隆
后的研究发现，能阻断D2R抗精神病药物也能阻滞
D3R[16]。动物实验中，连续给予抗精神病药物 ha-
loperidol两周后，大鼠脑内D2R明显上调，而D3R
mRNA和受体没有明显改变[17]。精神病人接受不同
用药疗程治疗，死后尸检也表明，D3R密度没有明
显改变；而未服用药物治疗患者(至少死前一个月
未用药)的腹侧纹状体内 D3R明显增加[18]。由此推
173第2期 和　友，等：多巴胺 D3 受体(D3R)的神经科学新进展
论，精神病人的腹侧纹状体 D3R密度原本是较高
的，由于服用抗精神病药物使其密度下降。由此进
一步推论，D3R是可能的药物作用靶。药物调节
D3R密度可能是抗精神病治疗的作用机制之一。临
床上使用的非经典抗精神病药物 amisulpride就是一
个D2R/D3R强效阻滞剂，对精神分裂症病人治疗
中，没有出现运动迟缓副作用，疗效优于安慰剂组
和 haloperidol阳性对照[19]。因此，推论此药阻滞
D3R上调，有助于抗精神病药物疗效。
2.3　戒毒中的D3R　吸毒和药物滥用(drug abuse)是
当前一个重要的社会问题。现在的毒品主要有两
类：海洛因类毒品和可卡因 /摇头丸(或冰毒)类毒
品，在神经药理学研究中前者属于阿片类药物
(opioates); 后者统称精神兴奋剂(stimulants)。
实验证明，D3R激活可以增强冰毒类毒品的强
化效应。在评价 cocaine药物依赖的动物自身给药实
验中，预先给予 D3R选择性激动剂 pramipexole、
quinelorane或PD128907，都可以剂量依赖地增加自
身给药间隔时间，而减少建立 cocaine自身给药实验
所需的 cocaine剂量，具有增强 cocaine奖赏效应，
换言之，D3R激动剂有潜在替代效果；而拮抗剂
nafadotride则增加自身给药次数，使 cocaine量效关
系曲线右移，减弱 cocaine强化效应。由于实验中
所用大部分药物对 D2R、D3R两种亚型都有亲和
力，为进一步区分两者，对体外增殖作用与整体实
验中强化 cocaine奖赏效应，进行了相关性分析。
结果显示，强化 cocaine奖赏效应与D3R介导的增
殖作用密切相关，而与D2R介导的增殖作用没有明
显相关性。这清楚地表明D3R(而非D1R)在 cocaine
这类精神兴奋剂上的作用机制[20]。
吸毒者不但产生身体依赖，还产生精神依赖。
戒毒治疗结束后，病人出院后常会复吸。为此，应
用动物实验进一步评价D3R药物治疗前景，选用次
级强化程序(second-order-schedule)建立大鼠 cocaine
自身给药动物模型。训练时每次给予 cocaine时伴随
光刺激，以之作为压杆反应的条件信号。经这样训
练后，给予光刺激诱发大鼠压杆反应。这种条件信
号诱发的觅药行为，用于模拟人类中的毒品复吸行
为。如果给予光刺激前预先注射激动剂 BP897，能
够减弱条件信号诱发的觅药行为，拮抗剂
PNU99194可以翻转 BP897；而预先注射激动剂
BP897，不影响注射少量 cocaine所引起的觅药行为
敏化(behavior sensitivation)。这提示了D3类激动剂
在防复吸中的应用前景[21]。
综上所述表明，在 PD治疗中，随着 L-DOPA
治疗 PD时间的延长，脑内D3R上调将导致 LID副
作用的发生，D3R的激动剂或部分拮抗剂有助于缓
解 LID 症状；在精神分裂症中，D3R拮抗剂作用
有助于临床疗效；在毒品滥用中，D3R激动剂对
cocaine有替代作用，用它可以缓解复吸行为。可
见不同类型的D3R药物显示出在神经系统疾病治疗
中的前景。
3　以D3R为研究药物靶点
自D3R克隆之日起，以其为靶点的药物研究就
开始了，时至今日，可将 D3R药物研究分为三个
阶段：首先，对已有化合物 D3R/D2R选择性的再
评价，挑选一些药物作为进行药理研究的工具；其
次，有目的地设计合成高选择性 D3R配基，从最
初D3R/D2R选择性只有几倍的差别，提高到现在 2
个数量级的差别；再次，基于 D3R计算机模拟的
先导化合物设计研究已经开始。前两个阶段可以看
作是传统药物研究，而后者则具有较多新颖性。下
面分两部分进行讨论。
3.1　常规药物研究　D3R药物研究一方面要寻找高
选择性配基，另一方面要探索这些D3R类药物在神
经疾病中的可能应用，这已在本文的“D3R在神经
系统疾病中意义”中介绍过。这里主要介绍 D3R
选择性配基研究进展。
特异性D3R药物的研究中，筛选到众多的D3R
偏爱性药物(preferring drug)和选择性药物(selective
drug)。在D3R被克隆时，就对 16种拮抗剂，7种
激动剂进行了以[125I]Iodosulpride受体结合实验的选
择性评价[4]。16种拮抗剂对 D3R/D2R选择性并不
高，它们的Ki在 1个或相同的数量级左右；7种激
动剂中，除 quinpirole对D3R有 2个数量级差别外，
其余药物在相同数量级。应用[3H]thymidine掺入增
殖实验评价激动 /拮抗作用，发现 quinpirole和另外
11种激动剂对 D2R、D3R 的 EC50在同一数量级，
而 pramipexole、quinelorane、PD128907以及内源
性配基 dopamine对两者 EC50差别在 1个数量级上。
拮抗剂 nafadotride对D1R、D4R没有显著亲和力，
对D3R/D2R亲和力选择性在 1个数量级，作为一个
常用的选择性 D3R拮抗剂[22]。严格意义上讲，这
些药物只能称做D3R偏爱性药物(preferring drug)。
随后研究中根据不同的结构改造策略，合成了大量
候选化合物。现在报道D3R/D2R选择性已达到 2个
174 生命科学 第17卷
数量级。2002年，在美国 Porland神经科学年会DA
卫星会议上，报道了一个选择性为 7 200倍的化合
物。这些高选择性 D3R化合物的出现，不但可以
作为神经系统疾病治疗的候选药物，而且更是用来
探索 D3R功能的药理学探针。
3.2　基于受体三维模建的药物研究　利用计算机模
拟药物靶标三维结构进行计算机辅助药物设计是现
在药物研究中的新方向[23]。就DA受体而言，对它
的结构模拟，主要基于同源模建方法。早期(20世
纪 90年代)以细菌视紫红质(bacteriorhodopsin)为模
板[24]，但由于细菌视紫红质与之同源性很低，结果
可靠性有限。2000年得到了分辨率 2.8Å的牛视紫
红质受体(rhodopsin)的晶体结构[25]。rhodopsin和
DA受体同属于 GPCRs，2003年，美国密歇根大
学报道了以 rhodopsin为模板的D3R三维模建，以
及进行的药物设计和筛选[26]。
D3R的氨基酸序列与牛rhodopsin在七次跨膜区
的同源性为 28%，在第一胞内环、第一胞外环和第
三胞外环的同源性也分别达到 33%、33%、25%。
通过序列联配，以已报道的 2.8Å分辨率 rhodopsin
晶体结构为模板构建 D3R基本骨架。随后，将其
放入水 /脂双层中。选择 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-
glycero-3-phosphatidylcholine (POPC) 为脂层分子、
TIP3P水模型作为水分子，以 CHARMM软件构建
水 /脂双层，于其中开一直径 18Å的空洞，将 50%
大小的基本骨架插入其中，采取基本骨架以 5%逐
步放大，周围脂层逐渐抽减的方法，最终得到 76
个脂分子＋每面 1 000~1 200个水分子、总计 16 210
个原子的体系。随后，以在 2 000ps内的分子动力
学方法得到 4个优化构象(conformational cluster
IIV)，分别占总构象的 30%、16%、13%、10%。
最后，以公认的D3R激动剂 (+)7-OH-DPAT为例与
模型对接，确认了模型的可靠性。
在此基础上，研究者开展了基于计算机模拟的
D3R药物设计和筛选。首先通过 10个已知的强效、
高选择D3R配基与D3R模型对接，确定D3R配基
的药效基团。认为是芳香环＋丙基上 sp3氮原子，
两者间平均距离为 5.16± 0.16Å。根据这个药效基
团，对NCI 3D数据库中 250 251个化合物进行了虚
拟筛选，发现了 6 727个符合该药效基团的候选物。
不同药物对D3R结合显然会产生不同构象，因此，
以 6 727个候选物与4种不同构象的D3R模型分别对
接，并按作用强弱排序，从中选出对至少两种构象
排序均在前 1/3的化合物，计 2 478个。为提高结构
新颖性，再在此基础上，根据结构特征评价 2 478个
化合物与已知的D3R配基类似性(similarity)，将80%
以上类似性的化合物排除，这样只剩下 1 314个化
合物。研究者再选择了 60个化合物，根据实验用
量，按排序先后选择了20个化合物进行药理活性筛
选。结果表明 4个化合物Ki在 10nM数量级，4个
化合物Ki在100nM数量级，3个化合物Ki在1 000nM
数量级，其余 9个化合物没有明显亲和力。为评价
此研究的可靠性，又从排序紧随其后的20个化合物
中挑了 8个，进行药理活性测试，发现有两个化合
物Ki在 1 000nM数量级，其余 6个没有明显作用。
前后两批次命中率分别为 11/20、2/8；前一批次无
论从数量还是质量上来说明显高于后一批次。这表
明了研究的合理性和可靠性。这种方法显示了新的
药物研究前景。
4　小　结
D3R属于 D2样受体，在 DA受体各亚型中，
D3R有其独特性。它的 cAMP信号传导途径不明
显，而只在细胞增殖效应中显示出来。D3R基因敲
除后，不影响动物的生长发育和脑内DA系统的基
本功能。这种 D3R基因敲除小鼠研究提示，正常
生理状态下D3R仅表现辅助功能，调节DA受体亚
型间相互作用；在特定病理条件下，D3R显示出
重要的“平衡缓冲作用”。初步确证 D3 R 是治疗
精神分裂症、防治L-DOPA诱发 LID副作用和防治
毒品复吸的一个重要靶标。D3R拮抗剂在精神分裂
症治疗中显示了临床前景；而D3R激动剂则对 PD
治疗和毒品复吸防治展示了应用价值。D3R信号通
路具体环节元件、脑内 D3R功能细节、不同类型
D3R药物应用，将是今后D3R研究中的三个主要方
向。通过这三者间的交叉融合，必将促进人们对脑
内DA系统基础神经科学的更进一步认识。
[参　考　文　献]
[1] Kebabian J W, Calne D B. Multiple receptors for dopamine.
Nature, 1979, 277(5692): 93~96
[2] Clark D, White F J. D1 dopamine receptor-the search for a
function: a critical evaluation of the D1/D2 dopamine recep-
tor classification and its functional implications. Synapse,
1987, 1(4): 347~388
[3] 金国章, 周启霆, 陈丽娟, 等. 四氢原小檗碱同类物(THPB)
对DA受体的新药理作用. 中国科学基金, 2000, 14(5):
300~304
[4] Sokoloff P, Giros B, Martres M P, et al. Molecular cloning
and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a
175第2期 和　友，等：多巴胺 D3 受体(D3R)的神经科学新进展
target for neuroleptics. Nature, 1990, 347(6289): 146~151
[5] Chio C L, Lajiness M E, Huff R M. Activation of heterolo-
gously expressed D3 dopamine receptors: comparison with
D2 dopamine receptors. Mol Pharmacol, 1994, 45(1): 51~60
[6] MacKenzie R G, VanLeeuwen D, Pugsley T A, et al. Char-
acterization of the human dopamine D3 receptor expressed
in transfected cell lines. Eur J Pharmacol, 1994, 266(1):
79~85
[7] Cox B A, Rosser M P, Kozlowski M R, et al. Regulation and
functional characterization of a rat recombinant dopamine
D3 receptor. Synapse, 1995, 21(1): 1~9
[8] Freedman S B, Patel S, Marwood R, et al. Expression and
pharmacological characterization of the human D3 dopam-
ine receptor. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268(1): 417~425
[9] Seabrook G R, Patel S, Marwood R, et al. Stable expression
of human D3 dopmaine receptor in GH4C1 pituitary cells.
FEBS Lett, 1992, 312(2-3): 123~126
[10] Pilon C, Lévesque D, Dimitriadou V, et al. Functional cou-
pling of the human dopamine D3 receptor in a transfected
NG 108-15 neuroblastoma-glioma hybrid cell line. Eur J
Pharmacol, 1994, 268(2): 129~139
[11] Xu M, Koeltzow T E, Santiago G T, et al. Dopamine D3
receptor mutant mice exhibit increased behavioral sensitiv-
ity to concurrent stimulation of D1 and D2 receptors.
Neuron, 1997, 19(4): 837~848
[12] Koeltzow T E, Xu M, Cooper D C, et al. Alterations in
dopamine release but not dopamine autoreceptor function
in dopamine D3 receptor mutant mice. J Neurosci, 1998, 18
(6): 2231~2238
[13] Boulay D, Depoortere R, Rostene W, et al. Dopamine D3
receptor agonists produce similar decreases in body tem-
perature and locomotor activity in D3 knock-out and wild-
type mice. Neuropharmacology, 1999, 38(4): 555~565
[14] Bezard E, Ferry S, Mach U, et al. Attenuation of levodopa-
induced dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor
function. Nat Med, 2003, 9(6): 762~767
[15] 沈渔邨. 精神病学[M]. 长春: 长春出版社, 2000. 85~88
[16] Sokoloff P, Martres M P, Giros B, et al. The third dopamine
receptor (D3) as a novel target for antipsychotics. Biochem
Pharmacol, 1992, 43(4): 659~666
[17] Fishburn C S, David C, Carmon S, et al. The effect of
haloperidol on D2 dopamine receptor subtype mRNA lev-
els in the brain. FEBS Lett, 1994, 339: 63~66
[18] Gurevich E V, Bordelon Y, Shapiro R M, et al. Mesolimbic
dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in pa-
tients with schizophrenia. A postmortem study. Arch Gen
Psychiatry, 1997, 54(3): 225~232
[19] Möller H J. Amisulpride: limbic specificity and the mecha-
nism of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychophar-
macol Biol Psychiatry, 2003, 27(7): 1101~1111
[20] Caine S B, Koob G F. Modulation of cocaine self-adminis-
tration in the rat through D-3 dopamine receptors. Science,
1993, 260(5115): 1814~1816
[21] Pilla M, Perachon S, Sautel F, et al. Selective inhibition of
cocaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3 recep-
tor agonist. Nature, 1999, 400(6742): 371~375
[22] Sautel F, Griffon N, Sokoloff P, et al. Nafadotride, a potent
preferential dopamine D3 receptor antagonist, activates lo-
comotion in rodents. J Pharmacol Exp Ther, 1995, 275(3):
1239~1246
[23] 陈凯先, 蒋华良, 嵇汝运. 计算机辅助药物设计: 原理、
方法及应用[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2000. 1~15
[24] Tang Y, Chen K X, Jiang H L, et al. Molecular modeling of
interactions between tetrahydroprotoberberines and dopam-
ine receptors. Acta Pharmacol Sin, 1996, 17(1): 8~12
[25] Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, et al. Crystal structure
of rhodopsin: a G protein-coupled receptor. Science, 2000,
289(5480): 739~745
[26] Varady J, Wu X H, Fang X L, et al. Molecular modeling of the
three-dimensional structure of dopamine 3 (D3) subtype
receptor: discovery of novel and potent D3 ligands through
a hybrid pharmacophore- and structure-based database
searching approach. J Med Chem, 2003, 46(21): 4377~4392
我国科学家发现引导神经生长方向的细胞膜离子通道机制
2005年3月10日，国际权威学术期刊Nature发表我国科学家发现引导神经生长方向新机制的研究成果，中
国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所袁小兵博士和王以政博士领导的研究组合作研究发现，神经纤维最前
端生长锥的细胞膜上有一类称为 TRPC的阳离子通道起着传递“方向指令”的关键作用。
阐明发育过程中神经纤维生长方向是如何被调控的，是当前神经生物学关注的关键问题之一。已有的研究表
明，神经纤维的生长主要是尖端生长，即新物质主要在神经纤维的最前端被组装。生长中的神经纤维最前端，有
一个被称为生长锥的结构，它像变形虫一样的高度动态、活跃地探索细胞外环境，感受外界导向因子，引导神
经纤维朝特定的方向生长, 逐步形成神经网络。但是，这个过程中导向因子如何引导神经生长方向的分子机理此
前尚未完全揭示。
此次袁小兵博士和王以政博士及其学生李艳、贾怡昌、崔凯等应用生长锥转向分析方法，首次观察到神经
细胞外的导向因子BDNF能打开非选择性阳离子通道TRPC，导致神经纤维最前端生长锥内的Ca2+浓度增加，进
而引导神经纤维朝BDNF浓度高的一侧生长。这项工作阐述了BDNF是激发Ca2+内流信号转导的一个重要环节，
揭示了TRPC这类阳离子通道新的功能，对研究神经损伤再生机制提供了新的启示。
该研究论文的一位审稿人评论说：这是一项做得很好也很重要的研究。据介绍，神经系统是一个由数以千
亿计神经元相互联系组成的复杂网络，动物的各种基本生理活动，如呼吸、心跳、分泌、感觉、运动，乃至
人类的高等行为，如情感、学习、记忆、思维等都有赖于精确的神经回路的参与及调控。而神经回路发育的失
调或缺陷势必造成神经功能的紊乱。揭示发育过程中神经纤维生长方向是如何被调控，具有重要的科学意义。
摘自http://www.sibs.ac.cn
·简讯 ·