全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0775-10
血色病的临床与基础研究进展
管　宇1,2，安　鹏1，张竹珍1，王福俤1*
(1中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海200031；
2上海中医药大学附属上海市中医医院，上海200071)
摘　要：遗传性血色病 (Hereditary Hemochromatosis, HH)是一种西方常见的遗传性铁过载性疾病。目前已
知的血色病基因主要包括 HFE、TfR2、HJV、FPN及 HAMP。这些基因突变导致大量铁离子逐渐沉积在肝、
心、胰腺等脏器的实质细胞，造成组织纤维化和结构改变，最终引起器官功能障碍和衰竭，常见症状有肝
硬化、肝癌、糖尿病、心力衰竭、垂体及性腺功能减退、关节疾病和皮肤色素沉着等。当前，机体铁代谢
分子机制研究的飞速发展，为深入了解血色病带来了契机。综合铁代谢研究领域最新进展，着重对血色病
发展历程、发病机制、临床表现、诊断、治疗及中国血色病现状等方面展开综述。
关键词：遗传性血色病；铁过载；铁代谢；铁调素
中图分类号：Q614.81+1；Q78　　文献标志码：A
Advances in pathophysiology, diagnosis and management of hereditary
hemochromatosis
GUAN Yu1,2, AN Peng1, ZHANG Zhu-Zhen1, WANG Fudi1*
(1 Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai
200031, China; 2 Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese
Medicine, Shanghai 200071, China)
Abstract: Hereditary Hemochromatosis is an inherited iron overload disease common in people of northern
European descent. It is characterized by progressive iron deposition in parenchymal cells of multiple organs, which
result from mutations in several genes involved in iron metabolism: HFE, TfR2, HJV, FPN and HAMP. Patients
with hereditary hemochromatosis can develop: liver fibrosis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, diabetes mellitus,
cardiomyopathy, endocrinopathy, arthritis, and skin pigmentation. Our understanding of hemochromatosis has been
收稿日期：2012-07-26
基金项目：国家重点基础研究发展计划(2009CB941400, 2011CB966200, 2012BAD33B05)；国家自然科学基金项目
(31030039，10979071, 30970665)；上海市科委项目(10JC1416800)
*通信作者：E-mail: wangfd@sibs.ac.cn，fudiwang.lab@gmail.com；Tel: 021-54920949
本实验室致力于微量元素稳态代谢 (Homeostasis)研究。必需微量元素
铁过多会引发人类疾病，遗传性血色病 (Hereditary Hemochromatosis, HH)就
是常见的人类遗传性铁过载性疾病，其突变基因包括 HFE、TfR2、HJV、
FPN及 HAMP。该疾病在西方国家发病率极高，但我国有关该病的研究非
常滞后。中国人群血色病流行病学特点、中国人群铁过载状况及其对策研究
是我们的重要研究课题。
王福俤
生命科学 第24卷776
血色病又称为遗传性血色病 (Hereditary Hemo-
chromatosis, HH)，是一种以铁沉积为病理特征的遗
传病。HH发病遍及全球，最常见于北欧人群。典
型症状包括“肝硬化、糖尿病和皮肤色素沉着”等，
这些描述最早见于 19世纪。发现血色病是一种遗
传缺陷导致的体内多脏器铁沉积综合征以及明确第
一个血色病相关基因 -HFE，大大推动了血色病和
铁代谢的研究进程。近年发现，五种铁代谢调节基
因突变会导致肝脏分泌铁调素 hepcidin减少或
hepcidin抵抗，引起肠道铁吸收增加及网状内皮系
统铁释放增多，大量的铁离子沉积在肝脏、胰腺、
心脏等敏感的实质细胞内，诱导自由基产生，造成
组织结构损伤，导致脏器病变，引发诸如肝硬化、
糖尿病、心衰等病症。OMIM(Online Mendelian Inh-
eritance in Man, 在线人类孟德尔遗传 )数据库根据
不同的基因突变情况，将 HH分为 1~4型。1型主
要涉及 HFE基因突变，因此又称为 HFE相关血色
病，或经典血色病，是最为常见的血色病类型，其
它类型 (TfR2、HJV、FPN及 HAMP) 较少见。尽
管不同的基因突变导致血色病的病理生理过程相
似，但这些基因对 hepcidin生理功能的影响各不
相同，因此临床表现也大不相同。基因检测技术
为血色病诊断提供重要帮助，在确诊患者的一级
亲属中开展基因筛查，有助于监测血色病患病风
险。研究表明，许多白种人都携带 HFE C282Y突
变，但只有少部分发展成血色病，提示血色病的
发生可能是遗传因素、环境因素和生活方式相互
作用的结果。对血色病患者早日实施放血疗法可
明显减少并发症和降低死亡率。
我国关于血色病的报道始于 1957年，此后全
国各地陆续有个案报道。但有关血色病的系统研究
非常滞后，发病情况及遗传特点尚不明确。因此，
希望通过本综述提高国内医务和科研人员对血色病
的认识，推动中国血色病研究。
1　血色病发展历程
从第 1例血色病报道至今，西方国家研究血
色病的历史已长达 150年。1865年 [1]，法国内科
医生 Trousseau尸检时发现，患者 “面容呈青铜色，
肝脏呈灰黄色，颗粒状，质地致密”，不久其他的
法国内科医生陆续报道该综合征为“青铜色糖尿病、
色素性肝硬变”。1889年，Von Recklinghausen发现
该病是机体内铁进展性蓄积的结果，并第一次用“血
色病”来命名该病。直到二十世纪中期，这种疾病
一直被认为继发于糖尿病、溶血、毒素及代谢失调。
1935年，Joseph Sheldon发现此类病人的大部分器
官有铁色素沉着，第一次提出该病可能是由遗传性
代谢缺陷导致的，因此将其命名为遗传性血色病。
这个名称一直沿用至今。1950年，放血疗法成为治
疗血色病的有效手段 [1]。
随着铁代谢研究的发展，人们对铁代谢及其调
控有了更深入的了解。20世纪 70和 80年代，Simon
和他的同事们发现该病呈常染色体隐性遗传方式，
且与MHC I类分子 HLA-A3在六号染色体短臂上
的基因有一定的联系 [1-3]。1996年，Feder等 [4]在 6
号染色体 HLA 复合体端粒侧一段区域内克隆了一
个MHC I 类相关基因，将其命名为 HLA-H。同时
发现该基因存在两种错义突变，一个核苷酸突变
为 845G→A，导致 HFE蛋白第 282位半胱氨酸 C
被酪氨酸 Y取代 (C282Y)；另一个核苷酸突变为
187C→G，导致 HFE蛋白第 63位组氨酸 H被天冬
氨酸 D取代 (H63D)。Feder等 [4]对 178 名血色病患
者进行这两种突变的检测，发现 83%的患者是
C282Y纯合突变，9名患者是 C282Y杂合突变，在
这 9名 C282Y杂合子患者中 8名带有 H63D 突变。
1997年，Mercier等 [5]将 HLA-H基因重新命名为“血
色病基因”。Feder发现的 HFE基因的 C282Y位点
在北欧人群中有很高的基因分布频率，因此是北欧
白种人血色病的主要遗传因素，被称为 HFE相关
血色病 (HFE-HH)[6]。
近些年，其他铁代谢相关基因 (TfR2/FPN/HJV/
HAMP)突变导致血色病的报道见诸报端，这些血
色病被称为非 HFE相关血色病 (non HFE-HH)，病
例见于世界各地，尤其是 HFE基因 C282Y位点突
变频率较低的地方，如欧洲南部及亚洲 [7]。1999年，
Pietrangelo等 [8]报道了第一个非 HFE相关血色病
家族，该家系表现为常染色体显性遗传、过多的铁
主要沉积在网状内皮细胞而不是实质细胞。2001年
greatly facilitated by recent and rapid progress made in the study of iron metabolism. This review focuses on the
natural history, pathogenesis, diagnosis, and treatment of hereditary hemochromatosis.
Key words: Hereditary Hemochromatosis; iron overload; iron metabolism; hepcidin
管　宇，等：血色病的临床与基础研究进展第8期 777
这种表型的血色病被鉴定为是由于跨膜铁转运蛋白
(Ferroportin, FPN)功能缺失突变造成的 [9]。1999年，
Kawabata等 [10]克隆了血清转铁蛋白的第二个受体
(Tansferrin Receptor 2, TfR2)。2000年，Camaschella
等 [11]在非 HFE相关血色病患者身上发现了 TfR2
突变，由此确立了 TfR2与血色病的关系。铁调素
hepcidin 的发现 [12]及其对铁稳态调节机制的阐
明 [13]为揭示幼年型血色病的病因提供帮助。2003
年，在两个幼年型血色病家族中发现铁调素 hepcidin
(HAMP)基因突变 [14]。但更多的幼年型血色病是由
调控 hepcidin表达的血幼素 hemojuvelin蛋白 (HJV
基因编码 )突变引起的 [15]。研究铁稳态调节基因突
变的多样性及复杂性，可以更好的阐释血色病的发
病机制。
2　遗传性血色病的分型
OMIM数据库 [16]，根据基因 (HFE/HJV/HAMP/
TfR2/FPN)突变情况将遗传性血色病分为 4个类
型 (表 1)。其中，1型又被称为 HFE相关血色病
(HFE-HH)，2型、3型和 4型统称为非 HFE相关
血色病 (non HFE-HH)。2型由于发病年龄较早，亦
称为幼年型血色病 (Juvenile HH)。目前该分型方法
尚存争议：只按照基因突变规律分型，未考虑基因
表型和临床表现。2型中，HJV基因突变和 HAMP
基因突变表型相似，却因为涉及基因不同被划分为
2A和 2B；但 HFE或 TfR2基因突变尽管也有相似
的表型，却被划分为独立的 1型和 3型；而 4型遗
传性血色病，即 FPN基因突变，与前 3型遗传规律、
发病机制和临床表现都不同，似不应归入该分类，
改称为常染色体显性血色病更合适 [17]；同时该分型
方法没有考虑到同一个体存在多基因突变的情况，
如 HFE和 TfR2基因联合突变可导致幼年型血色病。
3　遗传性血色病的发病机制
3.2　血色病相关蛋白信号通路
铁是人体内含量最丰富的必需微量元素之一，
具有重要的生理作用。正常成年人中，人体每天所
需要的铁主要来源于巨噬细胞吞噬受损、衰老的细
胞中血红蛋白释放出的铁 (90%~95%)；其次来源于
肠道吸收的食物中的铁 (约占 5%~10%)。食物中的
铁多以 Fe3+形式存在，要通过小肠上的铁还原酶转
化为 Fe2+才能被小肠吸收。吸收到肠上皮细胞内的
Fe2+通过膜泵铁蛋白 (Ferroportin, FPN)穿过基底
膜，继而被氧化成 Fe3+，然后进入血循环与转铁蛋
表1 遗传性血色病的分型及特点
HFE相关血色病† 非HFE相关血色病
幼年型血色病 TfR2 相关血色病 FPN 相关血色病‡
OMIM 分型 1型 2型A亚型 2型B亚型 3型 4型
基因 HFE HJV(HFE2) HAMP TfR2 FPN
蛋白质 HFE Hemojuvelin Hepcidin Transferrin Ferroportin
Receptor 2
定位 6p21.3 1q21 19q13.1 7q22 2q32
遗传方式 AR AR AR AR AD
与TfR1和TfR2相 调节hepcidin表达 与FPN结合，致 介导肝细胞 小肠、肝、脾细
功能 互作用，调节 FPN内吞、降解， 的铁吸收 胞膜上的铁输
hepcidin表达 抑制小肠和脾细 出蛋白
胞内铁的释放
发病年龄 40~50岁 20~30岁 20~30岁 40~50岁 40~50岁
肝脏，心脏，内 性腺功能减退， 性腺功能减退， 肝脏，心脏， 网状内皮系
临床表现 分泌腺等实质 心脏病 心脏病 内分泌腺等实 统铁沉积
细胞铁沉积 质细胞铁沉积
贫血症状 无 无 无 无 静脉放血后发生
实验室诊断 ↑SF，↑TS ↑SF，↑TS ↑SF，↑TS ↑SF，↑TS ↑↑SF，=↑TS
治疗 静脉放血或去 静脉放血或去 静脉放血或去 静脉放血或去 静脉放血，EPO
铁螯合剂 铁螯合剂 铁螯合剂 铁螯合剂
*AR，常染色体隐性遗传；AD，常染色体显性遗传；SF，血清铁蛋白；TS，血清转铁蛋白饱和度；EPO，促红细胞生成素
†亦称为经典血色病或HLA-A相关性血色病
‡亦称为常染色体显性遗传血色病，Ferroportin疾病或常染色体显性网状内皮铁沉积疾病
生命科学 第24卷778
白 (Transferrin, Tf)结合运输到各个需铁部位。载铁
的 Tf被各种脏器细胞 (尤其是骨髓幼红细胞 )表面
的 TfR1或肝、脾单核 -巨噬细胞表面的 TfR2特异
性识别结合，摄取后参与细胞的代谢 (如生成血红
蛋白、肌红蛋白及成为酶的辅因子等 )，过多的铁
以铁蛋白 (Ferritin)和含铁血黄的形式储存在肝实质
细胞或单核 -巨噬细胞系统内，防止产生氧化损伤。
肝脏不仅是人体铁离子储存器，同时也是机体铁含
量变化的感应器。肝脏能根据机体对铁的需求量分
泌铁调素 hepcidin，hepcidin与细胞膜上的泵铁蛋
白 FPN结合，通过调控 FPN的内吞并降解来精确
调节吸收 (小肠 )、储存 (肝细胞和巨噬细胞 )和利
用 (大部分用于红骨髓造血 )之间的铁稳态平衡。如，
当骨髓合成血红蛋白需铁量增加时，肝脏合成的负
性铁代谢调节激素 hepcidin减少，诱导 FPN被内吞
和降解的作用减弱，更多的铁离子通过小肠上皮细
胞和肝脾巨噬细胞表面的 FPN进入血液，以满足
机体代谢需要。
肝脏感受机体铁状态，调节 hepcidin分泌的分
子机制受多种信号分子的协同作用，其中 BMP受
体和其信号组件通过 Smad蛋白通路影响 hepcidin
转录是调节机制的核心 [18]。当肝细胞内铁含量增加
时，诱导细胞因子 BMP6表达增多，BMP6 与细胞
膜上 BMP受体 (1型、2型丝氨酸、苏氨酸激酶受
体四聚物 )结合后，激活细胞内 Smad蛋白 (Sma-
and Mad-related proteins, Smads)蛋白的磷酸化，磷
酸化的 Smad1/5/8与胞质内 Smad4 结合，形成复合
物并转移、定位至细胞核，激活 hepcidin转录。
Hemojuvelin(HJV)是 BMP分子家族的共受体，对
增强 BMPs的敏感性具有重要作用 [19]。当HJV c末端
GPI-anchor(glycosylphosphatidylinositol anchor)被剪
切 (即去壳化，HJV shedding)后，形成可溶性 HJV
(Soluble HJV, s-HJV)，s-HJV 能够与 BMPs 竞争结
合 BMP受体 [20]。Neogenin是 RGM(Repulsive guidance
molecules, RGMs)膜受体，与 HJV 结合后增强 BMP
信号转导 [21-22]。TMPRSS6基因编码的产物属于
hepcidin负性调节因子，通过剪切 HJV降低 BMP
信号转导 [23-24]。肝细胞膜上的 TfR1和 TfR2与双铁
转铁蛋白 (Holotransferrin, HoloTf)结合后，将细胞
外的铁浓度变化传递到细胞内。HFE可在 TfR1和
TfR2两个分子间传递信号，TfR2和 HFE结合后，
通过 HJV增强 BMP受体结合配体的敏感性 (图 1)。
3.3　血色病发病机制
正常情况下，HFE、TfR2和 HJV共同调节肝
脏分泌 hepcidin，hepcidin通过 FPN结合，促进其
内容降解，从而控制小肠上皮细胞和肝脾巨噬细
胞释放铁以维持机体铁代谢平衡。这些 hep-cidin调
节因子缺失，导致 hepcidin合成不足，引起小肠铁
吸收和网状内皮系统铁释放增加，体内的铁含量得
不到有效监测，过多的铁沉积在敏感的组织细胞中
图1　Hepcidin转录调节模式图[25]
管　宇，等：血色病的临床与基础研究进展第8期 779
(肝、心、胰腺等 )，造成氧化损伤，导致血色病的
发生。总之，hepcidin缺乏是血色病发生的重要病
理机制。不同形式的基因突变导致体内铁蓄积的
速度和特点也各不相同。HFE或 TfR2功能丧失，
铁离子被过多的释放到血液中，但此时 HJV对
hepcidin的调节是足够的，因此，铁在血浆和实质
细胞内缓慢沉积，通常表现为 1型和 3型血色病。
HJV蛋白对 hepcidin的表达是必需的，因此 HJV
功能缺失导致的表型与 HAMP基因本身缺失的表
型一致：铁蓄积严重且速度快。这种表型也可见
于 HFE和 TfR2同时缺陷的严重幼年型血色病患
者 [26]。
FPN基因突变引起的铁超负荷与前几种基因不
同。FPN基因包括两种突变类型：一种为“功能缺
失性突变”，突变导致其编码的铁泵蛋白 Ferroportin
不能定位在细胞表面，因此降低了 Ferroportin铁输
出的能力 [27]，铁离子主要沉积在网状内皮系统 (肝
和脾 )，此种情况被称为膜转铁蛋白疾病 (Ferroportin
disease)；另一种为“功能获得性突破”，突变，
FPN虽然可表达于细胞表面，但不能与 hepcidin相
互作用，不接受 hepcidin的调节，产生 hepcidin抵抗，
因此导致网状内皮系统内的铁被大量持续的释放到
血液中，显著的沉积在实质细胞内，此种表现与 1
型即 HFE相关血色病类似 [28]。
4　遗传性血色病的流行病学
遗传性血色病发病遍及全球 [29]，在 18~70岁
人口中，HH的发病率为 (1.5~3)/1 000人。而在北
欧日耳曼和高加索人群中，HH是最常见的常染色
体隐性疾病，其发病率可高达 1/220~1/250[30-31]。男
女患病比例高达 8∶ 1，发病年龄多在 40~50岁之
间 [6]。HH女性发病年龄较晚，病情较轻，可能与
月经、哺乳及妊娠生理性失铁有关。
HFE 基因突变是导致遗传性血色病的主要原
因。1996年，Feder发现血色病患者 HFE基因上存
在两种错义突变 [4]：C282Y和 H63D，其中 C282Y
纯合突变频率占血色病患者的 80%~85%[32]。这一
单基因突变可能起源于几个世纪前居住在北欧的凯
尔特祖先 [33]，该突变不仅对繁殖没影响，甚至有利
于机体抗微生物感染，因此在人群中流传。C282Y
的欧洲起源学说符合其地理分布特征。有 90%以
上的北欧人群及超过 80%的北美人群为 C282Y 纯
合基因 [34]。在欧洲血色病患者中，C282Y 突变的
分布规律为从北部到南部依次减少，其中在法国布
列塔尼的发生率最高，为 96%[35]；在意大利的发病
率为 64%[36]；希腊最低，为 39% [15]；此突变在西班
牙、亚裔美国人、太平洋岛民和黑人中少见 [31]。人
群筛查发现，C282Y等位基因频率大约为 6%，白
种人中 C282Y 纯合突变占 0.5%[6]。曾一度认为，
C282Y是血色病的致病因素，但基因检测结果显示，
仅 70%的 C282Y个体出现临床表型，不到 10%的
个体最终出现由于铁沉积导致的器官损伤和血色病
症状。C282Y较低的表型外显率提示，该位点属于
多态性变化，会增加血色病的患病风险，但不属于
病理性突变。HFE另一个多态性位点 H63D在世界
各地均有分布，等位基因频率约为 14%[32]，其中在
欧洲的频率高达 20%[37]。少数血色病患者中可见
HFE S65C突变 (第 65位丝氨酸被半胱氨酸取代 )，
在白种人中，S65C 等位基因频率为 1.6%~5.5%[38-39]。
H63D和 S65C与铁过载无明显联系，但当它们与
C282Y形成杂合突变 (C282Y/H63D或 C282Y/S65C)
时，在某些诱因，如酗酒、乙型肝炎 (HCV)、肥胖、
代谢综合征、脂肪肝等出现时，将增加铁过载的
风险 [40]。另外，HFE中还有一些更为罕见的突变，
如 V53M、V59M、H63H、Q127H、Q283P、P168X、
E168Q、E168X，以及W169X等 [41]，它们或纯合
突变或与 C282Y杂合存在。
非 HFE-HH的发病率低于 HFE-HH，而且没有
地区和种族的分布差异。3型血色病中最常见的突
变为 TfR2 Y250X，这一突变导致生成的肽链仅含
有 250个氨基酸 [11]。幼年型血色病较少见，其中
HJV突变 (2A)是 2型血色病的主要突变形式，报
道见于 59个家系，这些家系中 50%都带有 HJV
G320V突变位点 [15]。HAMP突变是幼年型血色病的
另一种形式 (2B)，分别发现于 3个家系中 [14]。“功
能缺失性突变”在 FPN突变中较为常见，它导致
ferroportin disease，病理特征与血色病有所不同 [42]。
而“功能获得性突变”，包括 FPN C326S[43] 和
C326Y[44]，临床表现与 1型相似。
5　遗传性血色病的临床表现
遗传性血色病的发生与种族、性别等因素有
一定的关系，症状多累及实质器官，包括肝脏、内
分泌腺和心脏等，临床表现多缺乏特异性。器官受
累程度与血清铁超负荷的速度和时间有关，这主要
由基因突变类型决定。
美国肝病研究会 AALSD将病程分为 3期：(1)
有遗传易感性，但未发生铁沉积；(2)有铁沉积的
生命科学 第24卷780
证据，但无组织器官损伤；(3)铁沉积的证据，且
伴有组织器官损害。
HFE血色病的临床表现是以铁在不同的器官中
缓慢蓄积为主要特点的，发病年龄通常在 40~50岁
之间 [45]。在宿主和环境因素的影响下，C282Y突
变增加血色病发病风险。临床典型表现 -难以解释
的肝硬化、青铜色皮肤、糖尿病 (其他内分泌系统
疾病 )、关节炎和心脏病 -在现代诊疗过程中较罕见。
筛查以及对血色病认识程度的不断提高促使临床医
生在血色病早期即能做出正确诊断。目前最常见的
症状有疲劳、心神不宁、关节痛和肝肿大。血色病
病人首先表现为转铁蛋白饱和度 TS升高，随后血
清铁蛋白 SF开始升高，这意味着铁在组织中蓄积。
来自 1382名 HFE C282Y纯合突变的血色病患者的
数据显示 [32]，26%女性患者和 32%的男性患者在
诊断时血清铁蛋白高于正常 (女性 >200 μg/L，男
性 >300 μg/L)。在进行肝活检的 626名 C282Y纯合
突变血色病患者中，52%女性患者和 75%男性患
者有组织铁沉积的现象。HFE血色病患者，如果血
清铁蛋白大于 1 000 μg/L，即使转氨酶正常，也可
能导致肝纤维化 [46]；一旦发展到肝硬化阶段，患肝
癌的风险将会大大增加。
筛查发现，C282Y纯合突变血色病患者中，诊
断时有转氨酶升高比例大约在 24%~32%[47]。肝活
检时，30%~42%的男性患者和 2.7%~4.0%的女性
患者存在肝纤维化；肝硬化在男性中的比例为4.4%~
11.8%，而女性中最高为 2.7%[48]。男性 HFE血色病
发病率高于女性，可能与女性月经生理性失铁有关。
2型血色病，男女发病率大致相同，临床表现
多在 30岁之前出现 [49]，因此被称为幼年型血色病。
铁快速沉积于氧化代谢旺盛的组织器官中，如心
脏、胰腺及性腺，常见的临床表现有心脏病、糖
尿病、性功能减退等症状，其中心衰和心律失常是
造成患者死亡的重要原因 [50]。因此，对于晚期患者，
唯一的治疗方法是进行心脏移植手术。皮肤色素沉
着在 2型患者中也较为常见。与 HFE血色病相同，
幼年型血色病患者中 TS和 SF均升高。
3型血色病的一些临床表现与 HFE血色病相
似，但发病年龄较早，且更严重。大多数病人因
肝脏疾病、糖尿病或心脏疾病而就诊。与 HFE-
HH不同的是，该型血色病在白种人和非白种人中
的发病频率相同 [1]。
4型血色病与前三型表现有所不同，为常染色
体显性遗传方式。多数患者 Ferroportin存在 A77D
或者 V162del，导致“功能缺失性突变”，临床表现
与 HFE-HH有明显不同。主要特点为早期 SF升高，
TS正常，铁多沉积在网状内皮的 Kupffer细胞中，
随着年龄的增长，病情的进展，铁逐步在肝或其他
组织中蓄积，TS也随之升高。肝损伤较轻，个别
病例可见肝纤维化。由于铁不能被网状内皮系统释
放，患者常出现贫血症状，因此无法耐受频繁的放
血治疗 [7]。促红细胞生成素 (EPO)可提高 4型血色
病患者放血治疗时的耐受性 [42]。FPN其他突变导
致的“功能获得性突变”，临床表现与 HFE-HH类似，
肝损伤多见 [43]。
6　遗传性血色病的诊断
血色病具有病情隐匿、进展缓慢、受累组织
广泛且程度多变及临床表现不特异等特点，因此
诊断时，必须排除继发性铁过载性疾病，如先天
性溶血性贫血 (镰状细胞贫血、地中海贫血 )和慢
性肝病 (肝炎、酒精肝 )等。传统的血色病诊断是
基于表型而非基因型 [51]。事实上，在发现 HFE 突
变之前，依靠临床表现和组织活检仅能诊断出小部
分晚期患者。基因检测技术和铁代谢指标的应用，
为血色病的早期发现、确诊及预测患者一级亲属的
发病情况提供重要帮助。值得注意的是，检测到
C282Y纯合突变表示基因形式的 HH存在，必须有
铁过载的证据，HH诊断才能成立；而 C282Y不伴
有铁过量的个体被认为是 HFE基因突变携带者。
由于该病的外显率较低，因此不建议开展针对普通
人群的基因筛查。
欧洲肝病学会 EASL和美国肝病研究会 AALSD
的遗传性血色病诊断流程包括如下几个方面：
6.1　血清铁代谢指标检查
转铁蛋白饱和度 TS反映体内铁代谢状况，用
于筛查铁代谢异常或一级亲属中有确诊 HH患者的
人群。铁蛋白 SF是衡量机体内铁储备情况的指标，
通常用于评价组织铁沉积状况，若血清铁蛋白 SF
正常，则铁沉积可被排除。但其他疾病也可引起
SF升高，这些疾病包括各种炎症，代谢综合征、
糖尿病、酗酒、肝炎及肿瘤等。排除上述影响因素后，
高铁蛋白血症 (女性 >200 μg/L，男性 >300 μg/L)
的 C282Y/C282Y患者可诊断为组织内铁沉积。此
外，血清铁蛋白可作为肝损伤程度的预测指标，当
SF超过 1 000 μg/L时，则很有可能发生肝纤维化 [45]。
TS和 SF合用，可以排除 97%的阴性 HH患者，超
过单独应用其他指标的准确性。
管　宇，等：血色病的临床与基础研究进展第8期 781
6.2　基因检测
基因检测的目的是确定诊断和指导治疗。不建
议对普通人群、空腹 TS<45%且 SF正常的患者、
临床表现为原因不明的关节炎或关节痛的患者及 2
型糖尿病患者进行血色病基因检测。对原因不明的
肝病患者，若 TS>45%、SF升高，需进行 HFE基
因型检测；一级亲属中有确诊的 HH患者，无论
TS和 SF是否正常，均推荐进行基因突变检测；对
有铁过载证据但基因检测为非 C282Y纯合突变的
患者，排除其他肝脏及血液疾病后，应考虑检测其
他血色病相关基因 (TfR2/FPN/HJV/HAMP)。随着基
因检测方法的广泛应用，人们对其中可能涉及的一
些潜在的心理学及医疗保险问题越来越关注。研究
表明，HFE基因检测尚未产生负面的心理学效应，
对基因突变的鉴别效果较好 [52-54]。
6.3　肝组织活检
以往认为肝活检 (liver biopsy, LB)是诊断 HH
的金标准，随着基因检测技术的出现，LB的作用
由疾病诊断转向对患者的预后评估。SF大于 1 000
μg/L、转氨酶升高、肝肿大或年龄大于 40岁的
C282Y纯合子患者，必须进行肝活检来评价肝的受
损程度 (肝纤维化或者肝硬化 )[55-56]。检测内容包括
组织形态分析、纤维化程度分期及评价组织铁沉积
范围及程度。其中肝铁浓度 (Hepatic Iron Centration,
HIC)是评价肝铁沉积的首选指标；肝铁指数 (Hepatic
Iron Index, HII=HIC/年龄 )是反映铁沉积速度的指
标。病理表现为：细小的铁颗粒主要沉积在胆管上
皮细胞，浓度从肝小叶中央向外呈梯度降低；当高
浓度的铁引起肝细胞坏死时，间叶组织中可见铁颗
粒。此种情况应首先排除因骨髓无效造血导致的继
发性铁过载性贫血，同时排除肝硬化晚期：铁主要
沉积在肝结节、纤维组织、胆管壁，而血管壁中未
见铁颗粒。此外，磁共振 (Magnetic Resonance Ima-
ging, MRI)也可用于评估肝铁浓度。
7　遗传性血色病的治疗
遗传性血色病的治疗方法包括放血疗法、口服
或静脉注射铁螯合剂以及针对并发症的治疗，静脉
放血疗法是目前最安全、有效的方法。尽管早期应
用放血疗法可改善大多数 HH患者的临床表现、并
发症，提高生存率；但对于有严重贫血、心衰及无
法耐受的患者，静脉放血疗法并不可行。无论去铁
螯合剂还是放血疗法未真正从病因上治疗 HH。血
色病分子机制研究提示：各种类型 HH共同病理基
础为铁代谢调节激素 hepcidin分泌不足或缺乏。因
此激素替代疗法，应用 hepcidin分子或 hepcidin刺激
剂将是未来血色病治疗最有前景的策略。Corradini
等 [57-58]研究发现，高于生理剂量的外源性 BMP6
可促进 Hfe-/-小鼠肝脏表达 hepcidin，尽管长期应用
BMP6会导致钙化，但这为激素疗法的可行性提供
了有利的证据。开发低毒或无毒的 hepcidin兴奋剂
将成为研究热点。
7.1　放血疗法
有研究表明，在肝硬化或糖尿病等严重并发
症发生前进行放血治疗，可显著降低 HH的发病
率和死亡率。放血疗法适用于：(1)血色病且有铁
过载证据的患者；(2) C282Y纯合子无铁过载证据
的患者，需定期检测血清铁蛋白 SF，若 SF升高，
即使转氨酶不高，也需放血治疗；(3)对非 HFE突
变基因导致的铁沉积，肝脏铁含量升高的患者，
建议放血治疗；(4)铁过度沉积引起肝硬化等并发
症的患者，应进行放血治疗。初始治疗为每周 1~2
次，每次静脉放血 400~500 ml(可去除 200~250 mg
铁 )，进行 10~12次后，监测 SF水平，当 SF为
50~100 μg/L时，应停止常规放血，改为维持放血，
放血频率因人而异，目标是将 SF始终维持在 50~
100 μg/L。当 SF<25 μg/L时，表明铁缺乏，应暂停
放血治疗，避免出现缺铁性贫血。在进行放血治疗
前应对患者并发症情况作出评估，如糖尿病、内分
泌系统疾病、心脏病及骨质疏松症。同时在治疗期
间，应避免补充维生素 C和铁剂。放血治疗可以降
低转氨酶、减轻皮肤色素沉着及减缓肝纤维化进程，
但不能缓解关节疼痛。尽管血色病引起的肝硬化、
关节炎及胰岛素抵抗糖尿病等病变是不可逆转的，
但放血疗法在某些方面有改善作用，如减少胰岛素
每日用量、减轻乏力、疲倦、腹痛等症状。
7.2　铁螯合剂治疗法
当血色病患者并发严重贫血、心功能不全或不
能耐受放血治疗时，可采用铁螯合剂治疗。传统铁螯
合剂去铁胺和去铁酮因其价格昂贵、不良反应严重及
治疗依从性差而趋于淘汰。地拉罗司 (deferasirox)是
一种新型的铁螯合剂。临床试验表明，C282Y纯合子
患者口服地拉罗司是安全的，并能有效降低 SF水平。
7.3　并发症的治疗
在去铁治疗的同时，应针对各种并发症采取相
应的治疗措施。如用非甾体类抗炎药改善关节病变；
雄激素治疗性功能减退；戒酒；服用胰岛素控制糖
尿病；晚期肝硬化或肝癌患者进行肝脏移植；治疗
生命科学 第24卷782
心脏病，严重时可进行心脏移植手术。
总之，早期诊断和及时开展去铁治疗可延长血
色病患者的生存时间。
8　中国血色病现状
HH在我国较少见，从 1957年首次报道至今
不足 200例，且多为散发病例，涉及基因检测的研
究报道更是寥寥可数。2001年，符辉明等 [59]曾对
苗族 4个家系 24例遗传性血色病患者的一、二级
亲属咨询分析，结果提示为常染色体显性遗传，发
病率约为 1/200，但突变基因不明；2008年，沈俊
松等 [60]发现 FPN基因 T173C突变导致的 4型血色
病家系；2010年，王麟辉等 [61]在 1型血色病患者
HFE基因第 3号内含子中发现错义突变 T→C，推
测该突变可能是 HH的发病基础；目前在中国人群
HH患者中尚未见到 HFE基因 C282Y突变。最近，
我们收集 3个国内确诊的血色病家系，对患者及其
家属进行血色病相关基因检测，发现 3个家系存在
三种不同的突变形式，分别涉及 HFE、HJV、TfR2
基因。以上研究结果提示我们，中国人群血色病的
遗传背景和遗传特点与欧美存在显著不同。
正是由于我国血色病研究滞后，导致临床医生
对血色病认识不足，漏诊率和误诊率很高。血色病
早期患者往往被忽视，通常拖延 4~5年，患者多发
生晚期肝硬化或糖尿病严重并发症后才入院治疗，
预后差，病死率高。早期血色病患者如能及时通过
放血疗法排除体内多余的铁，则不影响生活质量及
寿命。
因此，开展有关血色病的大规模人群流行病学
调查，确立中国人群 HH基因突变类型，建立快速、
有效的临床基因诊断方法，是早期诊断及防治 HH
的关键。
9　展望
遗传性血色病是因铁代谢相关基因发生突变，
导致肠道铁吸收过多或巨噬细胞铁释放增多，过多
的铁在实质细胞进行性沉积，逐渐引起组织器官损
伤，产生肝硬化、糖尿病、心功不全、性功能减退、
关节炎、皮肤色素沉着等症状。因涉及基因较多，
而这些基因对铁负荷的作用不同，因此所导致的临
床表现也各不相同。包括发病早，进展快的 2型 (主
要是 HJV/HAMP基因突变 )；发病晚表型轻的 1型
和 3型 (分别为 HFE和 TfR2基因突变 )以及“中
间型”4型 (FPN基因突变 )。各型血色病的共同病
理基础为 hepcidin降低或 hepcidin抵抗。结合血清
铁代谢指标和基因检测技术，诊断血色病并非难事。
虽然目前的研究成果已明确 hepcidin-ferroportin是
调控铁循环速度的关键环节，但尚有诸多疑问有待
于研究：hepcidin与其他血色病相关蛋白相互作用
的确切机制是什么；HFE是如何调控铁代谢的；如
何建立表型与临床表现相一致的动物模型；血清
hepcidin检测对于诊断血色病具有怎样的意义；给
予外源性 hepcidin或应用 hepcidin刺激剂治疗血色
病的效果如何。解决这些问题对临床上防治血色病
有重要意义。
[参　考　文　献]
[1] Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis: pathogenesis,
diagnosis, and treatment. Gastroenterology, 2010, 139:
393-408
[2] Simon M, Bourel M, Genetet B, et al. Idiopathic
hemochromatosis: demonstration of recessive transmission
and early detection by family HLA typing. N Engl J Med,
1977, 297: 1017-21
[3] Simon M, Le Mignon L, Fauchet R, et al. A study of 609
HLA haplotypes marking for the hemochromatosis gene:
(1) mapping of the gene near the HLA-A locus and
characters required to define a heterozygous population
and (2) hypothesis concerning the underlying cause of
hemochromatosis-HLA association. Am J Hum Genet,
1987, 41: 89-105
[4] Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class
I-like gene is mutated in patients with hereditary
haemochromatosis. Nat Genet, 1996, 13: 399-408
[5] Mercier B, Mura C, Ferec C. Putting a hold on“HLA-H”.
Nat Genet, 1997, 15: 234
[6] Merryweather Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, et al.
Global prevalence of putative haemochromatosis muta-
tions. J Med Genet, 1997, 34: 275-8
[7] Wallace DF, V Nathon Subramaniam. Non-HFE
haemochromatosis. World J Gastroenterol 2007, 13(35):
4690-8
[8] Pietrangelo A, Montosi G, Totaro A, et al. Hereditary
hemochromatosis in adults without pathogenic mutations
in the hemochromatosis gene [see comments]. N Engl J
Med, 1999, 341: 725-32
[9] Montosi G, Donovan A, Totaro A, et al. Autosomal-
dominant hemochromatosis is associated with a mutation
in the ferroportin (SLC11A3) gene. J Clin Invest, 2001,
108: 619-23
[10] Kawabata H, Yang R, Hirama T, et al. Molecular cloning
of transferrin receptor 2. A new member of the transferrin
receptorlike family. J Biol Chem, 1999, 274: 20826-32
[11] Camaschella C, Roetto A, Cali A, et al. The gene TFR2 is
mutated in a new type of haemochromatosis mapping to
7q22. Nat Genet, 2000, 25: 14-5
[12] Krause A, Neitz S, Magert HJ, et al. LEAP-1, a novel
highly disulfide-bonded human peptide, exhibits
管　宇，等：血色病的临床与基础研究进展第8期 783
antimicrobial activity. FEBS Lett, 2000, 480: 147-50
[13] Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-
specific gene, encoding a protein homologous to human
antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during
iron overload. J Biol Chem,, 2001, 276: 7811-9
[14] Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, et al. Mutant
antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe
juvenile hemochromatosis. Nat Genet,, 2003, 33: 21-2
[15] Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, et al.
Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome
1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet, 2004, 36:
77-82
[16] Franchini M. Hereditary iron overload: update on patho-
physiology, diagnosis, and treatment. Am J Hematol,
2006, 81: 202-9
[17] Antonello Pietrangelo. Hereditary Hemochromatosis-A
NEW Look at an Old Diease. N Engl J Med, 2004, 350:
2383-97
[18] Andriopoulos B Jr, Corradini E, Xia Y, et al. BMP6 is a
key endogenous regulator of hepcidin expression and iron
metabolism. Nat Genet, 2009, 41(4): 482-7
[19] Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al .Bone
morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates
hepcidin expression. Nat Genet, 2006, 38: 531-539
[20] Lin L, Goldberg YP, Ganz T. Competitive regulation of
hepcidin mRNA by soluble and cel l -associated
hemojuvelin. Blood, 2005, 106: 2884-9
[21] Zhang AS, Yang F, Meyer K, et al. Neogenin-mediated
hemojuvelin shedding occurs after hemojuvelin traffics to
the plasma membrane. J Biol Chem, 2008, 283: 17494-
502
[22] Lee DH, Zhou LJ, Zhou Z, et al. Neogenin inhibits HJV
secretion and regulates BMP induced hepcidin expression
and iron homeostasis. Blood, 2010, 115: 3136-45
[23] Silvestri L. The serine protease matriptase-2 (TMPRSS6)
inhibits hepcidin activation by cleaving membrane
hemojuvelin. Cell Metab, 2008, 8(6): 502-11
[24] Folgueras AR. Membrane-bound serine protease
matriptase-2 (Tmprss6) is an essential regulator of iron
homeostasis. Blood, 2008, 112(6): 2539-45
[25] Tomas Ganz. Hepcidin and iron regulation, 10 years later.
Blood, 2011, 117: 4425-33
[26] Wallace DF, Summerville L, Crampton EM, et al.
Combined deletion of Hfe and transferrin receptor 2 in
mice leads to marked dysregulation of hepcidin and iron
overload. Hepatology, 2009, 50: 1992-2000
[27] Olynyk JK, Trinder D, Ramm GA, et al. Hereditary
hemochromatosis in the post-HFE era. Hepatology, 2008,
48: 991-1001
[28] ActonRT, Barton JC, Snively BM, et al. Geographic and
racial/ethnic differences in HFE mutation frequencies in
the Hemochromatosis and Iron Overload Screening
(HEIRS) study. Ethn Dis, 2006, 16(4): 815-21
[29] Phatak PD, Bonkovsky HL, Kowdley KV. Hereditary
hemochromatosis: time for targeted screening. Ann Intern
Med, 2008, 149: 270-2
[30] Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, et al. Hemochr-
omatosis and iron-overload screening in a racially diverse
population. N Engl J Med, 2005, 352: 1769-78
[31] EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis.
J Hepatol, 2010, 53: 3-22
[32] Distante S, Robson KJ, Graham-Campbell J, et al. The
origin and spread of the HFE-C282Y haemochromatosis
mutation. Hum Genet, 2004, 115: 269-79
[33] Cazzola M. Novel genes, proteins, and inherited disorders
of iron overload: iron metabolism is less boring than
thought. Haematologica, 2002, 87: 115-6
[34] Brissot P, Moirand R, Jouanolle AM, et al. A genotypic
study of 217 unrelated probands diagnosed as“genetic he
mochromatosis”on“classical”phenotypic criteria. J
Hepatol, 1999, 30: 588-93
[35] Carella M, D’Ambrosio L, Totaro A, et al. Mutation
analysis of HLA-H gene in Italian hemochromatosis
patients. Am J Hum Genet, 1997, 60: 828-32
[36] Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Jouanolle AM, et al.
Geography of HFE C282Y and H63D mutations. Genet
Test, 2000, 4: 183-98
[37] Rochette J, Pointon JJ, Fisher CA, et al. Multicentric
origin of hemochromatosis gene (HFE) mutations. Am J
Hum Genet, 1999, 64: 1054-62
[38] Candore G, Mantovani V, Balistreri CR, et al. Frequency
of the HFE gene mutations in five Italian populations.
Blood Cells Mol Dis, 2002, 29: 267-73
[39] Bacon BR, Paul C, Adams, et al . Diagnosis and
management of hemochromatosis: , 2011 practice
guideline by the american association for the study of liver
diseases. Hepatology, 2011, 54: 328-43
[40] Camaschella C, Roetto A, De Gobbi M. Genetic
haemochromatosis: genes and mutations associated with
iron loading. Best Pract Res Clin Haematol, 2002, 15:
261-76
[41] Pietrangelo A. The ferroportin disease. Blood Cells Mol
Dis, 2004, 32: 131-8
[42] Sham RL, Phatak PD, West C, et al. Autosomal dominant
hereditary hemochromatosis associated with a novel
ferroportin mutation and unique clinical features. Blood
Cells Mol Dis, 2005, 34: 157-61
[43] Lok CY, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, et al. Iron
overload in the Asian community. Blood, 2009, 114: 20-5
[44] Camaschella C, De Gobbi M, Roetto A. Hereditary
hemochromatosis: progress and perspectives. Rev Clin
Exp Hematol, 2000, 4: 302-21
[45] Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, et al. Noninvasive
prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochr-
omatosis. Gastroenterology 1998, 115: 929-36
[46] Powell LW, Dixon JL, Ramm GA, et al. Screening for
hemochromatosis in asymptomatic subjects with or
without a family history. Arch Intern Med, 2006, 166:
294-301
[47] Gleeson F, Ryan E, Barrett S, et al. Clinical expression of
haemochromatosis in Irish C282Y homozygotes identified
through family screening. Eur J Gastroenterol Hepatol,
2004, 16: 859-63
[48] Camaschella C, Roetto C, De Gobbi M. Juvenile
生命科学 第24卷784
hemochromatosis. Semin Hematol, 2002, 39: 242-8
[49] De Gobbi M, Roetto A, Piperno A, et al. Natural history
of juvenile haemochromatosis. Br J Haematol, 2002,
117: 973-9
[50] Njajou O, Behrooz ZA, van Duijn CM. Is genetic screening
for hemochromatosis worthwhile? Eur J Epidemiol, 2004,
19: 101-8
[51] Power TE, Adams PC. Psychosocial impact of C282Y
mutation testing for hemochromatosis. Genet Test, 2001,
5: 107-10
[52] Delatycki MB, Allen KJ, Nisselle AE, et al. Use of
community genetic screening to prevent HFE-associated
hereditary haemochromatosis. Lancet, 2005, 366: 314-6
[53] Patch C, Roderick P, Rosenberg W. Comparison of
genotypic and phenotypic strategies for population
screening in hemochromatosis: assessment of anxiety,
depression, and perception of health. Genet Med, 2005, 7:
550-6
[54] Hall MA, Barton JC, Adams PC, et al. Genetic screening
for iron overload: No evidence of discrimination at 1 year.
J Fam Pract, 2007, 56: 829-34
[55] O’Neil J, Powell L. Clinical aspects of hemochromatosis.
Semin Liver Dis, 2005, 25: 381-91
[56] Tavill AS. American association for the study of liver
diseases, american college of gastroenterology, american
gastroenterological association. diagnosis and management
of hemochromatosis. Hepatology, 2001, 33: 1321-8
[57] Corradini E, Garuti C, Montosi G, et al. Bone morphogenetic
protein signaling is impaired in an HFE knockout mouse
model of hemochromatosis. Gastroenterology, 2009, 137
(4): 1489-97
[58] Corradini E, Schmidt PJ, Meynard D, et al. BMP6
treatment compensates for the molecular defect and
ameliorates hemochromatosis in Hfe knockout mice.
Gastroenterology, 2010, 139(5): 1721-9
[59] 符辉明, 伍汉文, 祝有国, 等. 中国苗族人群原发性血色
病的遗传流行病学调查及HLA研究. 中国内科杂志,
2001, 40(10): 673-6
[60] 沈俊松 , 叶进 , 江军 .探讨 IV型遗传性血色病肝脏
hepcidin mRNA表达及意义.临床肝脏病杂志, 2008,
24(6): 436-9
[61] 王麟辉, 郭晓丽, 郭鹏翔, 等. 1例新基因突变导致的I型
遗传性血色病报道.检验医学与临床, 2010, 7(6): 481-43