全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 3期
2005年 6月
Vol. 17, No. 3
Jun., 2005
转接蛋白NTAL/LAB在淋巴细胞发育和活化中的作用
王　颖
（上海市免疫学研究所，上海第二医科大学，上海 20 00 25）
摘　要：由膜受体介导的信号转导过程在淋巴细胞发育、分化和活化过程中起着重要的作用，转接蛋
白是淋巴细胞信号转导中发挥承上启下作用的分子。它们被相应的蛋白酶磷酸化后，可以通过招募具
有特定氨基酸基序的蛋白质，将信号转导通路中不同阶段的分子募集在一起，从而实现信号的整合和
分流。NTAL/LAB是新发现的跨膜转接蛋白，体外 B细胞受体、FcγRI和 FcεRI受体的交联可以引起
该分子的迅速磷酸化，提示 NTAL/LAB可能参与了这些受体介导的信号转导途径，从而影响淋巴细胞
的发育和功能。本文将对 NTAL/LAB在主要淋巴细胞发育和分化中的作用作一介绍。
关键词：转接蛋白; NTAL/LAB; 淋巴细胞发育和分化
中图分类号：Q25; Q51　　文献标识码：A
NTAL/LAB: immuno-regulatory role in lymphocyte
development and function
WANG Ying
(Shanghai Institute of Immunology, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Adaptor proteins mediate protein-protein and protein-lipid interactions. They play a pivotal role in
organization and assembly of immunoreceptor-initiated signaling during the development and activation of
lymphocytes. Upon phosphorylation by proper kinases, they can recruit certain proteins and act as molecular
scaffolds through which multiprotein signaling complexes are assembled via signaling motifs (e.g. Src homol-
ogy 2 (SH2)-, Src homology 3 (SH3)-, pleckstrin homology (PH)-domains). The recently identified transmem-
brane adaptor protein NTAL (non-T cell activation linker)/LAB (linker for activation of B cells) facilitates our
understanding of how this protein regulates signaling within activation and differentiation of lymphocytes.
Key words: adaptor proteins; NTAL/LAB; lymphopoiesis and function
1　概述
淋巴细胞的发育、分化和活化过程是一系列相
关基因开放和关闭的过程。这些细胞基因的表达变
化取决于来自上游信号的质量和数量，而淋巴细胞
表面的特异性膜受体是这些传递信号的作俑者，当
这些膜受体接受了来自相应配体的特异性信号后，
与之相联的信号传递分子就可以发生磷酸化，从而
启动信号转导。转接蛋白(adaptor proteins)是一类不
文章编号 ：1004-0374(2005)03-0251-05
收稿日期：2005-06-01；修回日期：2005-06-06
作者简介：王　颖( 1 9 6 9 —)，女，博士研究生。
具有蛋白酶活性和转录因子活性的蛋白质，但是转
接蛋白上特定的氨基酸残基被磷酸化后，可以募集
具有特定结构域(如SH2结构域、PH结合域等)的一
个或多个信号转导分子，这些信号转导分子主要是
蛋白酶，也可以是其他的转接蛋白，从而将不同信
号级联阶段的蛋白分子在空间上招募在一起，被招
募的蛋白酶可以发挥酶的催化活性，催化邻近相关
分子的磷酸化或去磷酸化，从而实现信号的传递；
252 生命科学 第17卷
被招募的转接蛋白可以通过其上面的磷酸化氨基酸
残基，进一步募集下游的分子。从某种意义上来
说，转接蛋白就象一个支架(scaffolds)，为信号转
导通路中不同阶段分子的相互作用和不同信号转导
通路的整合和分流提供了一个有效的场所。由此可
见，转接蛋白分子在信号转导过程中发挥着承上启
下的作用。
对信号转导通路中转接蛋白作用的研究是近年
来免疫学研究领域发展最为迅速的方向之一，近十
年间，在参与免疫应答的主要淋巴细胞，如 T细
胞、B 细胞等中均发现了多个对这些淋巴细胞发
育、分化和活化起关键作用的转接蛋白分子，例如
在 T细胞中，LAT[1]和 SLP-76[2]是和 T细胞发育和
活化有关的转接蛋白，这些分子的缺失可以导致小
鼠中T细胞发育受阻于双阴性(DN3)胸腺细胞阶段，
在外周中也没有成熟的 T细胞的存在，由于在 T细
胞发育中必须有TCR介导的细胞信号的传递，所以
上述实验结果直接证明了这些分子在TCR信号传导
中的重要作用。在 B细胞中，BLNK/SLP-65是关
键的转接蛋白分子之一，该分子的缺失可以部分阻
断 B细胞的发育，使其停留在前 B细胞阶段[3]。根
据转接蛋白的细胞定位，可以分为跨膜转接蛋白
(transmembrane adaptor proteins)和胞浆转接蛋白
(cytosolic adaptor proteins)。跨膜转接蛋白又可分
为与细胞膜分子筏相关联或不相关联两组。前者主
要包括 LAT、PAG[4]、LIME[5]和 NTAL/LAB，及
与细胞膜受体偶联的一些分子如 TCRξ、DAP12
等；后者则包括 LAX[6]、TRIM[7]和 SIT[8]等。所
谓分子筏又可称为神经鞘脂富集的大分子结构域
(glycosphinolipid-enriched microdomains, GEMs)，由
功能相关的多个蛋白质和脂类分子共同组成，是细
胞膜行使其特定生物学功能的结构单位[9]。与分子
筏关联的转接蛋白作为淋巴细胞信号转导中的重要
介导者，可以通过胞内段中近膜区的半胱氨酸残基
定位于含有相应膜受体的分子筏中，这种空间上的
接近性(proximity)就为跨膜转接蛋白在膜受体受到细
胞外特异性抗原刺激后迅速被磷酸化和与下游分子
迅速结合提供了分子基础[10]。所以，与分子筏关联
的跨膜转接蛋白往往在膜受体介导的信号转导的启
动阶段起着重要的作用。
新的转接蛋白分子的发现主要依赖于对活化前
后淋巴细胞的磷酸化蛋白的差异比较。随着人类基
因组序列的公布，人们还可以通过已知转接蛋白的
保守基序在公共数据库中搜索同源序列获得。基因
修饰小鼠技术的日趋成熟将对转接蛋白的研究从体
外进一步深入到体内，以基因修饰小鼠为研究模
型，除了研究生理状况下它们对淋巴系统中各种淋
巴细胞发育分化和功能的影响外，还可以利用点突
变技术具体分析转接蛋白分子中特定结构域的作
用，及通过相互交配获得多个转接蛋白缺陷或突变
的小鼠，由此推动了与淋巴细胞发育、分化和功能
活化相关的分子机制的研究。
2　NTAL的发现
最近，由捷克Václav Hoejí1rs实验室[11]和美国
Zhang[12]实验室各自独立发现一个新的转接蛋白分
子——NTAL (non-T cell activation linker)/LAB (linker
for activation of B cells)，前者实验室是通过分析比
较不同细胞在体外蛋白激酶激活后得到；后者则是
通过在GeneBank中利用转接蛋白的特征通过同源性
比对获得。这是一个已经定位的先前未知功能的基
因——wbscr5，该分子由 243个氨基酸组成(在小鼠
有 203个氨基酸)，定位于人第 7号染色体(在小鼠
是第 5号染色体)。采用结构分析软件分析发现，该
分子具有较为典型的跨膜转接蛋白的结构特征，即
具有较短的 N端胞外段(6个氨基酸)，紧接着是一
个具有CXXC基序的跨膜区，具有这个特征基序的
分子可以定位于细胞膜中GEMs，在胞内具有五个
预测的可与Grb2和Gads结合的YXN基序(即Y95、
Y118、Y136、Y193和 Y233)。该基因高表达于脾脏和
外周血淋巴细胞，在胰腺和小肠组织也有少量表
达，胸腺组织中未见表达。在淋巴细胞中，高表
达于 B细胞、肥大细胞和NK细胞，在单核细胞和
血小板中低表达，不表达于 T细胞中；在 B 细胞
来源(如 Raji细胞等)和单核细胞来源(如 THP-1和
K562等)的肿瘤细胞系中也有表达，在NK细胞来源
(YT)、T细胞来源(Jurkat)和上皮细胞来源(Hela)的
细胞中没有检测到其表达。对于该分子功能的体外
实验结果显示，体外 B细胞受体、FcγRI和 FcεRI
受体的交联可以引起 NTAL/LAB分子的迅速磷酸
化，其磷酸化主要由 Lck和 Syk家族的蛋白激酶，
如 lyn或ZAP-70完成，磷酸化后的NTAL分子可以
与下游的信号传导分子，如 Grb2、SOS1、C-Cbl
和Gads等相结合，通过Ras-MAPK通路介导细胞的
活化，由于其缺乏和 PLC-γ的结合位点，所以对该
分子在 PLCγ-PKC-Ca2+途径中的作用还不甚了解。
NTAL基因敲除小鼠表现为正常的淋巴细胞发育和分
253第3期 王 颖：转接蛋白NTAL/LAB在淋巴细胞发育和活化中的作用
化，即该小鼠中胸腺、脾脏和外周淋巴结大小及细
胞数量与野生型小鼠相似，各种淋巴细胞(T细胞、
B细胞和NK细胞等)的发育也与野生型小鼠相似，
表明NTAL对淋巴系统的发育未起关键的作用。但
是已有的实验结果表明，NTAL在淋巴细胞发挥其
相应的生物学功能时起着不同的调节作用。
3　NTAL和肥大细胞
NTAL的生物学作用目前最为明确的是在肥大细
胞受到特异性信号刺激后的脱颗粒和细胞因子释放过
程中发挥负向调节作用[13~14]。肥大细胞是一类参与 I
型超敏反应的主要细胞，该细胞表面表达高亲和力
的 IgE受体 FcεRI，当外界有过敏原进入外周血后，
就可以通过 IgE和 FcεRI结合，启动 FcεRI介导的
信号转导通路，最终使肥大细胞发生脱颗粒，释放
多种蛋白质和炎症因子，介导超敏反应的发生。在
NATL缺陷的肥大细胞中，其脱颗粒和分泌细胞因
子的能力均高于野生型细胞，表明NTAL分子可以
作为负向调节分子参与 FcεRI介导的信号传导，其
作用机制可能如下：一种是当NTAL被Lyn磷酸化，
可以通过Grb2募集 SHP-2分子，SHP-2是一个含有
SH2结构域的磷酸酶，可以水解已经被磷酸化的蛋
白质，所以在 FcεRI信号转导途径中，NTAL通过
SHP-2起到负向调节作用；还有一种可能是NTAL由
于结构上的相似性可以和 LAT竞争定位于分子筏，
当NTAL缺失的情况下，可以有更多的LAT分子定
位于分子筏结构中被磷酸化，所以增强了 FcεRI启
动的脱颗粒和细胞因子的释放功能。
4　NTAL和 T细胞
NTAL的组织表达谱结果显示该分子并不表达
于成熟的 T细胞，但是我们的实验结果显示NTAL
表达于活化的 T细胞，特别是表达于 Th2 型的细
胞，这既包括体外人工诱导的 Th2细胞，也包括在
LATY136F突变体小鼠中自发扩增的Th2型的细胞，但
是NTAL在这些细胞中的表达量与B细胞相比还是很
微量的，所以其生理意义还有待于进一步探讨。
由于NTAL是个跨膜转接蛋白，而且具有多个
与Grb2结合的基序，所以推测NTAL可以在一定程
度上替代LAT在T细胞中的作用。将NTAL转染LAT
缺陷的 T细胞系 Jurkat细胞，可以部分恢复 Jurkat
细胞在受到TCR刺激信号后钙离子的释放和Erk的
活化；将NTAL转染来自于LAT基因敲除小鼠的骨
髓前体细胞，并过继性转移至 RAG基因敲除的小
鼠，可以部分重建这些小鼠中 T淋巴细胞在胸腺中
的发育，部分恢复外周成熟 T细胞的数量[12]; 更有
意思的是，将NTAL转基因到LAT基因敲除的小鼠
中，该小鼠表现出与 LATY136F基因敲入小鼠相似的
表型[15~16]，即胸腺发育部分受阻，外周淋巴结和脾
脏肿大，并伴随有T细胞对TCR刺激的无反应性和
T细胞向Th2型极化等特征[17]。由于LAT分子中136
位上酪氨酸的突变可以直接影响与PLC-γ1的结合[18]，
该结果表明NTAL分子类似于 LATY136F分子，缺乏
和 P L C - γ 1 结合的能力。上述体内外实验表明，
NTAL在某些特定的情况下，可以代替LAT在TCR
信号转导中的作用。这种替代作用，主要基于
NTAL和LAT在结构上的相似性，在LAT缺失的情
况下，NTAL一方面可以通过CXXC基序定位于TCR
分子附近的细胞膜中；另一方面则可以通过其分子
内的酪氨酸基序招募Grb2，并通过Grb2激活MAPK
激酶通路，部分还原T细胞的功能。
5　NTAL和B细胞
NTAL最早是作为与 B细胞发育和分化有关的
候选转接蛋白而被研究的。主要是由于NTAL在氨
基酸结构特征和内含子 - 外显子的结构框架上与
LAT存在高度同源。分析 TCR的信号转导模型，
TCR信号转导中的SLP-76分子与B细胞中SLP-65的
相对应，SLP-76在T细胞的信号转导途径中必须通
过和 LAT分子的相互作用定位于 TCR附近，才能
被 ZAP-70磷酸化，并进而募集下游的信号转导分
子，实现信号的转移。根据 TCR的信号转导模型，
不难推测，在B细胞中是否也需要一个类似LAT的
分子，在BCR的信号传递过程中起到承上启下的作
用。由于NTAL是高表达于成熟的 B细胞中，而在
T细胞中不表达，所以，NTAL可能是 LAT在 B细
胞中的同源分子，参与 BCR的信号传递。体外实
验结果表明，NTAL的缺失可以导致 B细胞来源的
细胞株在受到BCR交联信号后，RAS-MAPK激酶通
路发生信号缺陷，提示NTAL参与了该细胞中BCR
启动的信号转导。但是，NTAL基因敲除小鼠的表
型分析结果显示，无论对 B细胞在胸腺中早期发育
过程，还是成熟 B细胞在外周的维持及对 B细胞最
终分化为抗体分泌细胞，即浆细胞，NTAL并未在
其中起关键的作用 [ 1 9 ]。最近的实验结果显示，
BLNK/SLP-65分子可以通过N末端高度保守的亮氨
酸拉链区域直接定位于细胞膜中，参与BCR的信号
传递。
比较分析NTAL基因敲除小鼠中B细胞功能实
254 生命科学 第17卷
验结果显示，NTAL基因敲除小鼠在抗 IgM抗体的
刺激作用下，B细胞增殖和细胞内钙离子的释放都
有一定程度的升高；在 T细胞依赖性体液免疫应答
中也表现出更高的反应性。其中，对细胞内钙离子
释放的变化和预计的结果有矛盾。因为在NTAL分
子的胞内段酪氨酸基序中，不含有与PLC-γ2的结合
位点，免疫共沉淀实验结果也显示 NTAL没有与
PLC-γ2相互作用，由于 PLC-γ2是介导钙离子释放
的主要信号转导分子，所以NTAL 的缺失应该不影
响钙离子的释放。我们的研究结果表明，NTAL可
能通过其他的途径影响了细胞内的钙离子释放。上
述实验结果表明，NTAL可能作为一个负向调节分
子参与 B细胞的活化功能。
但是，对于NTAL在B细胞中的作用，细胞水
平的实验和我们的小鼠体内实验相反，应用未成熟
鸡B细胞系DT40为研究体系，发现Grb2通过招募
SHP-1，作为一个负调节分子参与 BCR的信号转
导，而NTAL可以竞争性地与Grb2结合，消减这
种负向调节作用[20]。这可能是由于成熟和未成熟 B
细胞中 BCR信号转导差异所致。
6　NTAL和NK细胞
NK细胞也是NTAL高表达的淋巴细胞中的一
种。NK细胞是固有免疫应答的主要参与者，它们
可以通过细胞表面的活化性受体直接识别和杀伤病
毒感染的细胞、肿瘤细胞或同种异体细胞，其最终
的效应阶段表现为对靶细胞的直接杀伤和释放多种
细胞因子和趋化因子。在 NTAL基因缺陷的小鼠
中，NK细胞发育和活化都正常，NTAL的单一缺
陷也未能影响NK细胞对靶细胞的杀伤和细胞因子释
放 [ 2 1 ]。
7　NTAL和LAT
鉴于NTAL和LAT在结构上的高度同源，其胞
内段可以通过相似的氨基酸基序招募多个分子参与
细胞的信号转导，所以两者在同时表达的淋巴细胞
中功能上是否存在相互协作或相互拮抗，是值得阐
明的一个内容。而且，两者在招募分子中的相似性
和差异性，也为比较不同信号转导通路在淋巴细胞
活化中的作用提供了一个很好的依据。
肥大细胞中同时表达 LAT和 NTAL，并且在
FcεRI发生交联后，Lck和 ZAP-70可以同时磷酸化
LAT和NTAL分子，两者在该信号传导通路中的作
用可以通过分析NTAL和LAT单独基因敲除或同时
基因敲除的小鼠来实现。事实上，LAT和NTAL在
肥大细胞 FcεRI介导的信号传递中的作用是不一样
的。LAT缺陷的肥大细胞在 FcεRI发生交联后，不
论是钙离子的释放，还是细胞脱颗粒功能，都低于
野生型的细胞，表明 LAT在其中起正向的调节作
用，而NTAL则起负向调节作用，这主要是由于两
者所招募的分子不同，LAT通过招募PLC-γ和SOS1
激活钙离子通路和MAPK激酶通路，活化相关的基
因为主。而在NTAL缺陷的肥大细胞中，一种可能
是NTAL不能通过Grb2招募SHP-2起到衰减激活信
号的作用；另一种可能是NTAL的缺失可以使更多
的 LAT分子位于 FcεRI的分子筏中，无论是何种可
能，NTAL的缺陷都可以造成 FcεRI介导的信号传
递的增强，所以NTAL在与LAT共存的情况下，起
着负向调节作用。而在两个基因都缺失的肥大细胞
中，由 FcεRI受体交联介导的信号转导的作用却弱
于 LAT缺陷的小鼠，究其原因，可能在于 NTAL
在 LAT缺失的情况下，可以作为 LAT的替代，通
过Grb2/SOS1-RAS-MAPK信号通路，部分恢复下
游的信号传递。对于该种假设则需通过构建NTAL
中的Grb2结合位点的突变体小鼠加以验证。
比较NTAL与LAT的结合蛋白，两者最本质的
区别在于后者具有 PLC-γ的结合位点，PLC-γ可以
通过水解PIP2得到DAG和 IP3，DAG参与了PKC的
活化和 RAS-MAPK信号传导通路，IP3则通过内质
网内钙离子的释放，参与 NF-AT的活化。两者都
可以通过结合Grb2激活MAPK激酶途径参与细胞的
活化。通过分析NTAL在LAT缺陷的T细胞和肥大
细胞中的作用，提示NTAL虽然在结构上和LAT 具
有相似性，但是仍然不能完全替代LAT的作用。由
于两者的区别在于LAT与NTAL相比，多了和PLC-
γ的结合位点。所以该结果也提示，PLC-γ介导的
信号转导通路在细胞活化中可能占据主要地位，这
种主要地位可能与 PLC-γ通路所活化的转录因子对
目的基因表达调控区的作用更完整有关。在两种分
子同时存在的情况下，LAT被优先活化，这种优
先活化现象可能与LAT可以优先定位于分子筏结构
中有关，所以以 LAT-PLCγ途径传递活化信号，激
活细胞为主，NTAL则由于被LAT竞争未能进入分
子筏结构，而不能有效地被磷酸化；Grb2-RAS-
MAPK激酶介导的信号传递通路在细胞受体介导的
活化中并非是主要途径。NTAL同时还可以通过
Grb2-SHP-1(SHP-2)途径激活负向调节信号，所以
NTAL缺陷的肥大细胞表现为高反应性；而在 LAT
255第3期 王 颖：转接蛋白NTAL/LAB在淋巴细胞发育和活化中的作用
缺陷的情况下，NTAL可以通过Grb2-MAPK激酶介
导的信号通路参与肥大细胞的激活，但是该通路与
PLC-γ通路相比，信号的强度较低，提示NTAL不
足以完全替代 LAT的作用；在 LAT和NTAL双缺
陷的小鼠中，激活信号通路完全丧失，导致这种类
型的肥大细胞反应性最低。
NK细胞也是同时表达 LAT和NTAL的淋巴细
胞，研究表明，任何单一基因缺陷的NK细胞无论
在对靶细胞的杀伤还是在识别靶细胞后的细胞因子
释放上都与正常NK细胞相近，但是在两者同时缺
陷的NK细胞，其细胞因子释放的能力显著低于正
常或单一基因缺陷的NK细胞，表明 LAT和NTAL
在NK细胞识别靶细胞后细胞因子释放中由于其结
构上的同源性，具有互为补充的作用。
8　结语
NTAL作为新的转接蛋白，利用基因敲除小鼠
对其生物学功能进行研究的结果显示，它在肥大细
胞 FcεRI介导的信号转导中具有负向调节作用，但
是由于其和LAT分子在结构上具有高度同源性，所
以在 LAT缺失的肥大细胞和 T细胞中，NTAL可以
通过招募和 LAT作用的下游信号分子，部分补偿
LAT在TCR和 FcεRI活化信号中的作用，在这种情
况下，NTAL又可以具有正向的调节作用。虽然
NTAL对 B细胞的发育和分化过程未见影响，但是
目前的实验结果并不能排除NTAL在B细胞对微生物
和病毒感染的免疫应答中是否存在调节作用，这需
要通过感染模型来验证；此外，BCR体外交联中
显示的NTAL对B细胞活化的负向调节作用的分子机
制可以通过比较活化前后正常B细胞和NTAL缺陷的
B细胞磷酸化蛋白的差异来分析。
[参　考　文　献]
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