全 文 ：第24卷 第6期
2012年6月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 6
Jun., 2012
文章编号：1004-0374(2012)06-0558-10
神经递质转运蛋白在应激性心肌病发病中的潜在作用
李　贺1*，周　欣1，彭　朋2，何　冰2，王得顺1，胡　冰1，郑淑芳1
(1 武警医学院附属医院，武警部队心血管病研究所，天津 300162；2 武警医学
院，天津市职业与环境危害生物标志物重点实验室，天津 300162)
摘　要：应激性心肌病是强烈应激诱发的心血管急症，自 20世纪 90年代初 Dote首次报告后，世界各地临
床报告病例逐年攀升。发病机制迄今尚不完全清楚，但交感神经过度激活，大量释放去甲肾上腺素在本病
发生中起重要作用。根据相关研究进展，主要综述神经递质转运蛋白调控神经递质及交感神经活性在这一
神经源性心脏病中可能发挥的重要作用。
关键词：应激性心肌病；神经递质转运蛋白；去甲肾上腺素；γ-氨基丁酸；交感神经
中图分类号：Q425; R54 文献标志码：A
Potential role of neurotransmitter transporters on stress cardiomyopathy
LI He1*, ZHOU Xin1, PENG Peng2, HE Bing2, WANG De-Shun1, HU Bing1, ZHENG Shu-Fang1
(1 Hospital Affiliated Logistical College of CAPF, Institute of Cardiovascular Diseases of CAPF, Tianjin 300162, China;
2 Logistical College of CAPF, Tianjin 300162, China)
Abstracts: Stress cardiomyopathy is an acute severe cardiovascular syndrome triggered by an emotionally or
physically stressful event, also known as takotsubo cardiomyopathy has aroused interest in the cardiology
community since it was first described by Dote in Japan in 1990. An increasing number of cases of the
cardiomyopathy, mainly occurring in elderly women recently, have been documented in many parts of the world.
Although the exact mechanism of stress cardiomyopathy remains not fully understood, it appears that the activation
of the sympathetic nervous system, resulting in a surge of catecholamines due to severe emotional or acute physical
disease, probably plays a central role in the pathology of this condition. This review primarily addresses the
potential role of neurotransmitter transporters involved with pathogenesis of the neurogenic heart disease.
Key words: stress cardiomyopathy; neurotransmitter transporter; norepinephrine; γ-aminobutyric acid; sympathetic
nerve
收稿日期：2012-02-19； 修回日期：2012-03-26
基金项目：天津市科委自然科学基金重点课题(09JC-
ZDJC19500)；国家自然科学基金项目(30871072,
81070121)；武警医学院科研基金重点课题(WKH
2008Z04)
*通信作者：E-mail: hli.kardia@gmail.com；Tel: 022-
60577530
人口老龄化、环境条件 (包括自然环境、工作、
生活方式、精神压力 )等因素变化是目前社会发展
的重要特征。环境因素变化，特别是突然变化对机
体心血管系统可产生巨大不良影响 [1-8]。近年来，
强烈精神 -神经应激和环境变化状态突发严重心血
管不良事件——应激性心肌病 (stress cardiomyopathy)
的临床病例逐年攀升，因此逐渐受到各国学者广
泛关注，进行了许多实验和临床研究 [9-22]。目前认为，
中枢 -外周交感神经系统 (sympathetic nerve system，
SNS)过度激活导致的去甲肾上腺素 (norepinephrine,
NE)水平显著升高是这种严重心血管不良事件发生
的关键原因，确切发病机制尚待进一步阐明 [14-22]。
SNS激活后神经递质水平变化与激活程度、突触
前递质释放调控等因素有关 [23]。在这些因素中，
突触前膜上的神经递质转运蛋白 (neurotransmitter
李　贺，等：神经递质转运蛋白在应激性心肌病发病中的潜在作用第6期 559
transporter)通过再摄取控制神经递质浓度、影响神
经活性 [24-27]，抑制转运蛋白可诱发本病 [28-30]，说明
神经递质转运蛋白功能变化可能对应激性心肌病的
发生起关键作用。
1　应激性心肌病的临床特征
急性应激性心脏事件，主要临床表现类似急性
冠脉综合征、急性左心功能不全，患者血浆 NE水平、
心肌损伤标志物升高，并呈现以心尖部球形变
(ballooning)为特征的心室形态。本病 20世纪 90年
代初由日本学者 Dote等首先报告，根据发病时心
室形态特征，称为章鱼瓶心肌病 (tako-tsubo car-
diomyopathy)。由于本病常以强烈心理应激刺激为
诱因，2006年美国心脏病学会称之为应激性心肌病
(stress cardiomyopathy)[9-15,31]。儿童和老年人均可发
生本病，但绝大多数病例为绝经后老年女性，占全
部病例 80%以上，平均发病年龄 62~75岁。在临床
表现为急性冠脉综合征的患者中本病约占 1%~2%，
约 50%的本病患者发生心力衰竭 (heart failure,
HF)，高达 20%的患者发生心源性休克。研究显示，
男性患者入院时心源性休克、院外心脏骤停发生率、
肌钙蛋白水平均明显高于女性患者。本病住院死亡
危险性 1%~3% [9-22,32-33]。
本病发生主要是由于急性高度应激引起交感神
经过度激活，大量儿茶酚胺释放导致急性心肌损伤、
血管功能变化。许多可引起交感神经激活以及儿
茶酚胺急剧升高的疾病、药物 /毒品和应激因素均
能致病 [28-34]。因此有学者还将本病称为神经源性
心脏病 (neurogenic heart disease)、神经应激性心肌
病 (neuro-genic stress cardiomyopathy)[10,17]。各种应激
因素导致的交感神经活性 (sympathetic nerve activity,
SNA)变化在本病发生中的作用是目前最受关注的
重点。
应激性心肌病确切发生机制尚不完全清楚，存
在的主要问题有：(1)精神 -心理应激后中枢神经系
统 (central nerve system，CNS)通过何种途径导致
外周 SNA、循环儿茶酚胺水平显著升高，从而引发
本病；(2)儿茶酚胺水平升高导致心肌晕厥 (stunning)
机制；(3)儿茶酚胺导致本病发生节段性心肌收缩
功能异常，而非整体心肌收缩减退 (hypokinesis)；(4)
本病多发于中、老年女性的原因等 [9-11]。近年来对
雌激素、肾上腺素能受体阻滞剂在应激性心肌病中
的作用 [35-42]、节段性心肌收缩功能异常、儿茶酚胺
导致心肌晕厥机制 [10,14-19]均有了更深入的认识。
目前已经了解到，CNS对外周 SNA调控有重
要影响 [43]，神经递质水平变化—精神 -心理异常—
心血管病之间关系密切 [28-42]，约 21%~40%应激性
心肌病患者并存焦虑或抑郁 [9]。总结本病的特点和
发生过程：老年人→强烈精神 -心理应激→交感神
经激活→发病 (心血管系统异常变化 )。由此可见，
应激状态下，CNS应答应激刺激引起外周 SNA显
著变化可能是本病最重要的发病环节。因此进一步
认识两者的关系——应激后 CNS如何变化并影响
外周 SNA，有助于阐明应激性心肌病的发病机制。
2　年龄增加与交感神经活性变化及对应激性
心肌病发病的影响
断面人群调查显示，成年后年龄每增加 10岁，
血浆 NE浓度升高 10%~15%[44]。血浆 NE水平是评
估 SNA主要临床指标之一。临床资料显示，本病
主要发生于老年人群，主要特征是 NE水平显著升
高，说明 SNA变化在本病发病中占有重要地位 [9-22]。
研究还观察到，随年龄增加 SNA发生相应变化。(1)
中枢和外周 SNA、全身紧张性 SNS活性 (tonic whole
body SNS activity)均升高，后者以骨骼肌、消化道
为主，肾脏无明显变化。这种 SNA变化与皮质下
中枢神经系统 (subcortical central nervous system)交
感神经冲动增加一致。(2)脑皮质下区域 (subcortical
areas) NE转化增加，进入心脏、肝肠系膜循环 (hepa-
tomesenteric circulation) NE增加，说明健康人延髓
上皮质下区 (suprabulbar subcortical areas) NE神经
元投射随年龄增加可导致交感神经激活，并与 HF、
高血压病时 SNS激活有关 [45-46]。
正常状态，NE水平主要受 SNA和神经末梢再
摄取 (reuptake 1)影响，SNA增加和 (或 )再摄取功
能减退均可使 NE水平升高 [47-49]。对比老年、青年
人总血浆NE溢出率 (total plasma noradrenaline spillover
rates, PNA spillover rates)显示，老年人总血浆溢出
率、血浆 NE水平增高，健康老年人心脏交感神经
NE溢出率约为青年人 2倍，说明老年人心脏 SNA
升高，并提示心脏交感神经再摄取能力下降 [45-46]。
健康青年成人 (<40岁，30 ± 1岁 )与老年人 (>50
岁，65 ± 3岁 )心脏 6-F18-氟多巴胺摄取分别为 74%
和 48%。NET拮抗剂 [H3]尼索西汀 (nisoxetine)药
物结合试验显示，随年龄增加右心房心肌 NET密
度下降；老年非紫绀先天性心脏病患者心脏 NET
活性较儿童患者下降约 50%，NET再摄取功能、密
度减低可能是老年患者心肌 NE含量降低的原因。
生命科学 第24卷560
随年龄增加交感神经 NE再摄取能力下降、血浆
NE水平增加，与老年人心肌 β-肾上腺素能受体
(β-adrenergic receptor，β-AR)密度下降、去敏感有关。
因此认为，随年龄增加心脏交感神经张力升高的
主要原因是交感神经释放增加和神经元再摄取能
力下降 [45-46]。
上述证据说明，与年龄相关的 SNA、神经再
摄取功能改变导致 NE水平升高对本病发生有重要
作用。
3　神经递质转运蛋白与应激性心肌病的关系
神经递质的跨膜转运对神经元之间的信号传递
具有非常重要的意义。神经递质转运蛋白对这种信
号转运过程发挥关键作用。大体上，神经递质转运
蛋白分为神经元内囊泡转运蛋白和突触前膜上的
神经递质转运蛋白，分别负责将神经递质从胞浆
转运到突触囊泡中，或将释放到细胞间隙中的神
经递质重新回吸收入神经元中。前者有 SLC (solute
carrier)18家族囊泡胺类转运蛋白、SLC32家族囊泡
抑制性氨基酸转运蛋白及 SLC17家族囊泡谷氨酸
转运蛋白。后者主要包括 SLC1家族高亲和力谷氨
酸转运蛋白和 SLC6家族 Na+-Cl-偶联转运蛋白。
SLC6家族成员最多，包括去甲肾上腺素转运蛋白
(norepinephrine transporter, NET)、多巴胺 (dopamine
transporter, DAT)、5- 羟色胺转运蛋白 (serotonin,
5-HT-transporters, SERT)、甘氨酸转运蛋白 (glycine
transporter)及 γ-氨基丁酸转运蛋白 (γ- aminobutyric
acid transporter, GAT)[24-25,47]。
神经递质转运蛋白中与单胺类神经递质转运有
关的转运蛋白 (monoamine transporter, MAT)包括
NET、DAT、SERT，为存在于神经突触前膜上的微
量膜蛋白，其生物学功能是将释放到突触间隙中的
胺类神经递质通过再摄取重新回到神经元中。主要
通过顺 Na+电化学梯度的共转运方式从突触间隙摄
取神经递质，对调控突触间隙、受体周围的神经递
质浓度极为重要，对限制中枢、外周神经系统神经
递质活性、维持受体敏感性起关键作用。虽然同家
族中各神经递质转运蛋白之间存在生物学功能的共
用，即不同转运蛋白转运同一神经递质，或同一转
运蛋白转运不同神经递质 [25,27]，但我们主要关注：(1)
中枢神经中心血管系统活性调控区，直接调控交感
神经活性 -神经递质 γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric
acid，GABA)水平的 GAT；(2)随交感神经纤维分
布于心肌中，对释放后 NE浓度起重要控制作用的
NET[48]。研究表明，正常情况下，NET可将高达
90%交感神经释放的 NE重新回吸收到突触前神经
元中。破坏小鼠 NET基因可使脑组织 NE水平下降
55%~70%，NE释放下降 60%，细胞外 NE清除率
下降为原来的 1/6[24-27]。
交感神经功能变化及所产生的影响常在交感神
经丰富支配—肾上腺素能 (adrenergic)组织器官表
现更为明显。研究发现，刺激大鼠中枢神经心血管
功能调控区 (延髓头侧腹外侧区，rostral ventro-
lateral medulla, RVLM)可引起分别以肾上腺、肾脏、
腰交感神经为主不同的活性变化 [49]。疾病状态，如
HF时，机体各器官也并非呈均匀一致的交感神经
递质释放增加。SNS以局部激活为主，心脏交感神
经首先激活，并且激活程度最显著，NE释放增加
540%(肾脏增加 206%)，大量 NE进入心脏间质及
血循环，同时心脏交感神经 NET功能异常 [50-52]。
心脏是交感神经丰富支配器官，心脏交感神经
节后纤维通过心脏各神经丛广泛分布，通过神经元
之间复杂的联系互相影响，对心脏功能发挥至关重
要的调控作用。交感神经对心脏功能的影响是通过
释放神经递质→递质与受体结合→受体激活介导
第二信号系统发挥生物学活性实现的。神经递质发
挥生物学活性的强弱取决于其与受体结合的多寡，
与递质释放量、受体周围递质浓度有密切关系。神
经递质转运蛋白功能正常与否控制受体周围递质浓
度，因此 NET对心肌 β1-AR周围 NE浓度的影响举
足轻重 (图 1)[23,45-46,53-56]。
以单胺类神经递质转运蛋白为作用靶点的非选
择性中枢神经兴奋剂可卡因 (cocaine)、安非他命
(amphetamine)通过抑制转运蛋白再摄取，增加神经
元外 NE、DA、5-HT浓度 [24-27,56]。临床证据显示，
吸食可卡因、安非他命或服用 SERT、NE再摄取抑
制剂 (SERT and NE reuptake inhibitors，SNRIs)类抗
抑郁药均可诱发应激性心肌病 [9-15]。心脏核素显像
研究观察到本病患者心脏交感神经对 123I-MIBG
(123I-metaiodobenzylguanidine)摄取降低 [19,57]，说明
心脏交感神经 NET功能变化在本病发生中占有重
要地位。
本课题组观察了不同年龄大鼠心脏交感神经密
度 -NET-心肌 β1-AR表达。结果显示，年龄增加后
心肌交感神经 NET蛋白水平降低最为显著。与成
年 Sprague-Dawley鼠比较，老年鼠心肌交感神经 -
酪氨酸羟化酶 (tyrosine hydroxylase, TH)免疫反应
阳性神经密度降低约 51%，NET mRNA、蛋白质表
李　贺，等：神经递质转运蛋白在应激性心肌病发病中的潜在作用第6期 561
达水平分别下降 26%、67%，β1-AR mRNA表达水
平下降 43%[58]。Dhakal等 [59]报告，β-受体阻滞剂 (美
托洛尔 )可使应激性心肌病心室形态及心功能异常
迅速恢复，表明了心脏交感神经—β-AR信号途径
对本病发生的重要性。
这些证据提示，心脏 NET功能减退对应激性
心肌病心肌局部 NE水平显著升高及所致心肌细胞
不良影响有重要作用。心脏 NET年龄相关变化可
能是老年人易患应激性心肌病的主要原因 (图 2)。
4　神经转运蛋白介导神经递质释放在应激性
心肌病中可能发挥的作用
神经递质释放调控机制可能参与应激性心肌病
时交感神经大量释放 NE，或可能发生相应变化促
进 NE释放，MAT与 NE浓度控制关系密切，可能
对本病 NE浓度显著变化起重要作用。
神经递质释放有复杂的调控机制，受众多因素
影响，超过 100种突触前蛋白磷酸化与神经递质释
放调控有关。一般认为，神经元细胞膜 Ca2+通道、
Ca2+和 K+通道协同加强神经递质释放、突触囊泡
融合相关因素，磷脂酶 C (phospholipase C, PLC)/
二酰基甘油 (diacylglycerol, DAG)信号途径激活，
以及通过 DAG途径激活的Munc13、Munc18蛋白
等均与神经递质传递的突触前调控有关。此外，突
触前膜自身受体 (autoreceptor) α2A-、β2-肾上腺素能
受体，异身受体 (heteroreceptor) 组胺 H3 (H3 histamine
receptor subtype, H3R)、大麻素 (cannabinoid, CB1)、
阿片 (opiate receptor)、毒蕈碱M2 (muscarinic M2 rece-
ptor)，及腺苷酸 A1 (adenosine- A1)、I型血管紧张素
II (angiotensin II receptor type 1, AT1)等受体也对突
触 NE释放有重要影响 [60-66]。与这些影响递质释放
的因素不同，传统意义上，突触前膜上MAT的主
要作用是将释放到突触间隙中的神经递质重新摄取
到神经元中 [24-27]。然而，新研究证据显示，MAT
可双向转运神经递质，甚至推测生理状态下，MAT
也可介导神经递质释放 [67-70]。特殊条件下，如精神
类药物 (amphetamine)、缺血 /缺氧状态，MAT发
挥外向转运作用——转运蛋白介导的神经递质释放
(carrier- mediated release)，即非囊泡释放或非出胞
性 (non-exocytotic)释放 [71-81]。Ungerer等 [77]研究发
现，心肌缺血或电场刺激不但增加离体大鼠心脏交
感神经通过出胞 /非出胞作用释放 NE，还明显提
高心肌 NET蛋白密度。实验证据还显示 [63,75,78,81]，
心肌缺血 10 min以上非囊泡释放 NE的量可超过
出胞作用释放的 NE(图 1)。因此，可以推测这种
NET介导的 NE释放对应激性心肌病发病可能发挥
图1 交感神经NET再摄取作用及非囊泡释放示意图
生命科学 第24卷562
重要作用。
心肌缺血与应激性心肌病有密切关系 [11,19,21,82-84]，
多种因素影响交感神经 NET 从摄取到释放的转
向 [71-81]，缺血是导致 NET释放 NE的因素之一 [72-81]。
Levi等 [72]和 Seyedi等 [76]观察到，体外培养的人右
心房心脏交感神经末梢 (神经突触小体 )缺血 (低氧 )
后 NE释放增加 70%，NET阻断剂 (Desipramine,
DMI)、Na+/H+交换蛋白 (Na+/H+ exchanger, NHE)抑
制剂 (5-(N-ethyl-N-isopropyl)-amiloride，EIPA)可使
神经末梢 NE释放减少 50%，说明这种缺血诱导的
交感神经 NE释放通过 NET介导。在离体大鼠、豚
鼠心脏和在体猪心肌缺血 /再灌注模型中也观察到
相同结果 [73-74,77-78]。
对心肌缺血导致 NET外向转运的原因有多种
解释。(1)缺血使缺血区心肌、交感神经末梢 ATP
逐渐缺乏，引起轴质中 NE聚集、神经末梢 Na+跨
膜梯度低于正常。而 NET再摄取依赖于这种跨膜
Na+梯度，因此发生转运方向反转，出现非出胞性
NE释放 [76]。(2)去甲肾上腺素能神经元 ATP敏感
钾通道 (ATP-sensitive potassium, KATP)开放引起轴
突超极化可使神经元 NE释放。缺血心肌局部腺苷
增加的同时，缺血心肌细胞内 ATP激活 KATP通道
开放的作用异常，NE溢出增加 [78]。(3)NHE为 8跨
膜结构膜蛋白，家族成员由 NHE-1~8组成，催化
细胞内 H+与胞外 Na+交换。心脏主要表达 NHE-1
亚型，对细胞内酸碱、电解质、容量平衡发挥重要
作用，细胞内酸中毒和 (或 )激活 G蛋白受体时
NHE-1激活，其信号通过蛋白激酶 A、C介导，交
感神经末梢中 NHE-1活性增加使轴质内 Na+积累，
进而减少 NET的 NE内向转运和 (或 )促进外向转
运。神经 -肌肉连接部位NE浓度增加可促进α、β-AR
持续激活，反过来进一步增加 NHE-1活性，导致
不良作用。长时间 β-AR去敏感出现恶性循环进一
步促使 NE释放增加。抑制 NHE-1可能阻断这种不
良反馈 [80]。(4)刺激交感神经、心肌缺血可增加血
管交感神经元中组织型纤维蛋白原激活物 (tissue
plasminogen activator, t-PA)释放。t-PA可直接作用
于交感神经末梢，通过促进 Ca2+内流、激活 NHE-1
导致 NET释放 NE，影响 SNA[73]。
临床证据表明应激性心肌病时可发生心肌缺
血，原因有微血管功能异常、冠状动脉痉挛、合并
冠心病。有研究显示，近 30%的本病患者发生冠
状动脉痉挛 [11,19,21,82-84]。HORIZONS- AMI为前瞻性
多中心研究，经冠脉、心室造影检查 2 648例急性
冠脉综合征患者显示，12例为应激性心肌病，均为
女性，占全部病例 0.5%，占全部女性患者 2.1%，
其中 >30%冠脉斑块狭窄 4例，>50%狭窄 2例 [83]。
因此，有理由推测应激性心肌病时可出现由于心肌
缺血导致的 NE释放，此时 NE水平增加至少部分
原因为 NET介导的 NE释放。这种 NET从内向转
运到逆转为外向神经递质释放的变化进一步促进
NE水平升高，促进心血管不良事件的发生。
5　神经递质转运蛋白对中枢神经冲动及心脏
交感神经活性的影响
尽管已了解到精神 -心理 -情感异常与心血管
病互相影响，但确切机制尚不完全清楚 [14-16,85-89]。
脑神经元突触间神经递质水平变化对两者发挥重要
影响。CNS通过不同神经元、多种神经递质及复杂
的传导途径调控外周 SNA[2]，调控应激状态心脏
SNA [17,23]。
NE、GABA广泛分布于 CNS的各自主神经中
枢，为主要的胺类神经递质和含量最多的抑制性神
经递质，与应激、警觉、适应、情绪、焦虑、抑郁、
心理、认知、学习、记忆功能等调控和变化均有密
切关系 [89-95]。目前还不清楚 CNS如何对这些变化
发挥影响。进一步了解 CNS冲动变化与支配靶器
官的外周交感神经之间的联系是阐明应激性心肌病
发生机制的重要节点，认识两者间的关系对本病的
防治有重要意义。核心问题是 CNS活性变化机制
及这种变化如何影响心脏 SNA？
机体应激反应涉及 CNS多个区域，如杏仁核
注：↑：升高；↓：下降。
图2 随年龄增加心脏NET表达和/或功能异常在应激性
心脏病发生中的作用
李　贺，等：神经递质转运蛋白在应激性心肌病发病中的潜在作用第6期 563
(amygdala)、海马 (hippocampus)、脑岛 (insula)、眶
额 (orbitofrontal)、内侧前额叶皮质、扣带回 (cingulated
cortices)均与机体感受精神、应激刺激有关；脑干
的蓝斑 (locus ceruleus)、觉醒区 (arousal regions)、
下丘脑、丘脑、纹状体 (striatal)、边缘区 (limbic
regions)等与机体生理、精神反应变化有关 [2]。目
前认为，通常情况下机体对应激应答反应的途径
有：(1)下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus, PVN)
释放促皮质释放因子 (corticotropin releasing factor,
CRF)，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，进一
步刺激肾上腺皮质释放皮质醇 /皮质酮；(2)自主
神经系统应答，即交感神经 -肾上腺髓质系统
(sympathoadrenal medulary, SAM)。多个 CNS区域
神经核团功能、活性与外周 SNA有关 [96-109]，其中
PVN、RVLM是整合自主神经功能，调控 SNA，影
响心血管功能，维持机体稳定的重要部位。此区
域汇聚多种影响神经活性的兴奋和抑制性神经递
质，通过整合 GABA、谷氨酸能神经影响 PVN传
出的交感 -呼吸 -兴奋性神经冲动 [2,43,96-109]。
神经递质跨膜转运对维持神经元间正常信号
传递至关重要，是 CNS发挥正常功能的前提，神
经递质转运蛋白对此发挥关键作用 [47,70]。神经递质
转运蛋白 GAT (GAT1是 CNS中发挥主要再摄取功
能的亚型 )、NET、DAT、甘氨酸转运蛋白 (glycine
transporters, GLYT)同属 SLC6家族成员，为 Na+/
Cl–依赖神经递质转运蛋白 (Na+/Cl–- dependent neuro-
transmitter transporters)[24]。CNS与外周神经递质转
运蛋白表达有所不同。如常态下，中枢额叶皮质区
(prefrontal cortex)NET主要位于神经元胞浆中，而
非细胞膜表面表达 (surface expression)，且无 TH免
疫反应阳性表达，神经元既不摄取 NE，也不进行
NE合成，呈低活性状态。但在慢性应激状态下，
NET摄取、TH表达明显增加，活性升高 [2]。与
CNS不同，外周神经中 NET基本是以膜表面表达
为主的持续表达 [25]，并且仅膜表达 NET才能发挥
生物学功能。应激状态外周神经转运蛋白如何变化
目前少有研究报告。
GABA是重要的抑制性神经递质，发挥重要的
SNA和心血管功能调控作用，并且与神经冲动、认
知功能、精神情绪变化等生命活动均有密切关系。
PVN区是 GABA发挥影响的主要神经核团。实验
证明，GABA通过影响肾上腺素能神经元轴突末梢
自身受体 α2促进肾上腺素能神经元释放 NE。接受
GABA神经元神经输入的 PVN交感神经节前神经
元对交感神经输出和心血管系统功能发挥重要调控
作用。PVN区域神经元表达 GABAA受体。基础状
态下，PVN神经元呈睡眠状态，阻断 GABAA受体
可使 PVN神经元活性增加，说明 GABA能神经张
力性控制 PVN区的抑制 -兴奋平衡 [2,24,96-109]。因此，
具有 GABA调控作用的 GAT变化对调节 SNA应有
重要作用。
发生应激性心肌病时，机体 SNA、NE水平明
显增加，提示 CNS心血管功能控制区域 GAT功能
可能发生变化，影响神经递质 GABA水平，但迄
今尚无相关研究报告。推测可能与应激后 NET的
中枢表达相同，应激心肌病时 PVN区 GAT1活性
可能增加，降低 GABA水平及对交感神经的抑制
作用，使 CNS活性增加 (图 3)。
注：↑：升高；↓：下降；+：促进作用；？：可能。
图3 GAT1、NET表达和/或功能异常在应激性心脏病发生中的作用
生命科学 第24卷564
综上，可作如下推测。(1)机体应激状态，CNS
和外周交感神经发挥递质浓度调控作用的转运蛋白
GAT1、NET功能发生变化，GAT1活性增加，NET
功能下降，最终使外周SNA明显增加。这种变化可
能是应激性心肌病发病的重要基础。(2)与年龄相关
的NET表达/功能变化对应激性心肌病的发生起重
要作用。(3)应激状态，CNS相关区域胺类转运蛋白
功能变化对外周SNA和应激性心肌病发生有重要影
响，可能有望成为应激性心肌病预防、治疗的新靶
点(图3)。
6　展望
近年来随着研究的逐渐深入，对应激性心肌病
发生原因积累了新的认识，加深了对 CNS功能变
化与发生心血管病之间关系的了解。研究 CNS如
何调控外周心脏 SNA和心血管系统功能，对认识
应激性心肌病发生机制有重要意义；对早期识别发
生应激性心肌病危险，预防应激后严重心血管不良
事件有重要意义。最近 Ueyama等 [110]使用基因芯
片技术研究了应激性心肌病动物模型早期 (1~3 h)
心肌、主动脉中多个转录因子 /即刻早期基因、转
录相关基因表达变化，但未涉及神经递质转运蛋白
基因变化。目前已知，神经递质水平变化不但是精
神 -心理异常的重要原因，还在多种心血管疾病发
病、进展中发挥重要作用。明显的神经递质水平变
化是神经 -精神疾病与心血管病，特别是应激性心
肌病的共同特征。因此对调控神经递质水平、神经
元间信号正常传递起关键作用的神经递质转运蛋白
功能异常在这些疾病中的重要意义显而易见。重视、
阐明神经递质转运蛋白，特别是 GAT、NET功能
变化在心血管病中所发挥的作用对相关疾病防治意
义重大。
[参　考　文　献]
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