全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0660-06
miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病中的作用
曹　烨1，孙志卫2，梁　拓1，刘　静2*
(1 中南大学生物科学与技术学院，长沙 410013；2 中南大学生物科学与技术学院分子生物学研究中心，长沙 410078)
摘　要：近年来的研究表明 microRNAs表达异常直接或间接导致了多种亚型慢性淋巴细胞白血病 (chronic
lymphocytic leukemia, CLL)的发生。miR-34家族 (包括 miR-34a、miR-34b与 miR-34c)是一个与细胞增殖、
分化和癌变高度相关的 microRNA家族。近年来，人们发现 miR-34家族在 p53调控网络和 CLL发生中起
着重要作用，并具有显著的临床应用价值。将对 miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病发生中的作用和机制做
一综述。
关键词：miR-34家族 ; 慢性淋巴细胞白血病；p53；化学治疗抗性
中图分类号：R55; Q522 文献标志码：A
The effect of miR-34 family on chronic lymphocytic leukemia
CAO Ye1, SUN Zhi-Wei2, LIANG Tuo1, LIU Jing2*
(1 School of Biological Science and Technology, Central South University, Changsha 410013, China; 2 Molecular Biology
Research Center, School of Biological Science and Technology, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Recent research demonstrates that the expression abnormity of microRNAs, directly or indirectly, results
in the occurrence of chronic lymphocytic leukemia (CLL) of various subtypes. MiR-34 family, including miR-34a,
miR-34b and miR-34c, is a microRNA family closely relating to cell proliferation, differentiation and cancerization.
Recently, researchers found that miR-34 family plays an important role in the regulatory network of p53 and CLL
pathology. Meanwhile, its clinical value also reveals. In this review, the role of miR-34 family in the pathological
process of CLL is expounded.
Key words: miR-34 family; chronic lymphocytic leukemia; p53; chemotherapy resistance
收稿日期：2012-03-21； 修回日期：2012-05-10
基金项目：教育部新世纪优秀人才计划(NCET-11-
0518)；国家自然科学基金项目(30971517)；中央高
校基本科研业务费(2011JQ015)；中南大学创新课题
(2011-226，2011ssxt133)
*通信作者：E-mail: jingliucsu@hotmail.com; Tel：
0731-84805026
慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leuke-
mia, CLL)简称慢淋，是一种进展较缓慢的成熟 B
淋巴细胞增殖性疾病。该病是西方国家最常见的白
血病类型，发病率为 4.2/100 000，在我国相对少见。
CLL多见于中老年人，50岁以上占 90％，男性易患。
CLL起病隐袭，临床特征多样，可呈现惰性或侵袭
性， 患者存活时间从 1年到 15年以上不等，其发病
机理尚不十分明确 [1]。
microRNAs(miRNAs)是一类进化上保守，长
度约 18~23个核苷酸的内源性单链非编码 RNA。
microRNAs 5′端有一段长度为 2~7个核苷酸的
“seed”序列，能够与 mRNA 3′ UTR不严格互补配
对 [2]，配对后通过沉默或降解与之互补的 mRNA，
达到调控相关基因表达的目的。现已发现的 micro-
RNA有七百余种，平均每种 microRNA可通过与
mRNA 3′ UTR结合调控200种以上蛋白质的表达 [3]。
据估计，人类约有 30％的基因受到 microRNA的
调节；与肿瘤相关的基因突变有 50％位于编码
microRNA的区域 [4]。
已有大量研究证实，microRNAs在 CLL致病
曹　烨，等：miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病中的作用第7期 661
过程中起到关键作用。microRNAs可作为抑癌基
因参与 CLL的发生过程，如 miR-15a与 miR-16-1
所在区域 (13q14.3)的缺失或该区段内 DNA序列的
点突变均导致慢性淋巴瘤的发生，将 miR-15a
与 miR-16-1注射到细胞内可抑制 BCL2(B-cell CLL/
lymphoma 2)、MCL1(myeloid cell leukemia-1)等的
表达，促进细胞凋亡 [5]。microRNAs也可作为原癌
基因，促进慢性淋巴瘤的发生，如 miR-155高表达
的转基因小鼠的 B细胞增殖加快，且患淋巴瘤的风
险极大提升；CLL患者 miR-155表达显著上升 [6]。
此外，研究发现，miR-29和 miR-181作为抑癌基
因，miR-17~92簇作为原癌基因参与了 CLL的病
理过程 [7-8]。
在众多参与 CLL发生的 miRNAs中，miR-34
家族 (简称 miR-34s)的作用显得尤为重要。首先，
miR-34s与 TP53基因及 p53蛋白间存在复杂的调控
网络，该网络在 CLL的病理过程中有非常重要的
作用。其次，miR-34s的靶基因中有数个基因是与
CLL高度相关的。更为特别的是，miR-34s与 CLL
的侵袭性、CLL的治疗和预后等关系密切。下面将
主要从这几个方面综述 miR-34家族的相关研究。
1　miR-34家族
miR-34家族包括miR-34a、miR-34b与miR-34c，
是一个与细胞增殖、分化和癌变高度相关的 micro-
RNA家族。在 miR-34家族中，研究者对 miR-34a
的研究较多，而对 miR-34b和 miR-34c的研究很少。
miR-34家族为两个基因所编码，miR-34a位于人类
染色体的 1p36，miR-34b/miR-34c簇 (简称miR-34b/c)
位于人类染色体的 11q23。miR-34家族可调控一系
列与细胞分化和凋亡相关的基因表达，诱导细胞周
期阻滞、细胞衰老和凋亡。
一般情况下，一个靶基因可随机与 miR-34a、
miR-34b或 miR-34c结合，其中 miR-34a与 miR-34c
被认为是同源的。但 Cardinaud等 [9]的研究指出，
由于 miR-34b 的 “seed”序列与 miR-34a和 miR-34c
存在微小差别，它能够特异地与 TCL1 (T-cell
leukemia/lymphoma 1)作用，且这种特异性还存在
于其他几种靶 mRNA。
2　miR-34家族在肿瘤中的作用
已有广泛的研究表明，miR-34家族在抑制癌
症发生过程中起到重要作用。在多种恶性肿瘤 (包
括神经母细胞瘤、肝癌、消化道癌和乳腺癌 )中，
miR-34a所在的 1p36出现缺失 [10-13]。除 11q23缺失
可导致肿瘤发生外，miR-34b/c 启动子区域的单
核苷酸多态性 (singal nucleotide polymorphism, SNP)
显著影响了肿瘤易感性 [14]。表观遗传学研究显示，
miR-34a和 miR-34b/c启动子的 CpG岛在结肠癌、
胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿道上皮癌和肾癌细胞
中存在 40％ ~100％不等的甲基化 [15]。miR-34家族
通过以下生物学效应发挥抑癌作用。(1)诱导细胞
凋亡。miR-34a可通过抑制 Bcl-2表达，诱发凋亡
效应 [16]；miR-34c则通过抑制 E2F3、Bcl-2表达，
抑制细胞分化，促进凋亡 [17]。而 miR-34s的功能修
复可通过抑制 BCL-2、Notch1/2表达，使得胰腺癌
肿瘤干细胞 87％发生凋亡 [18]。(2)诱导细胞周期阻
滞。miR-34s可通过与一系列细胞周期蛋白的
mRNA结合，抑制其表达，使得细胞阻滞于 G1期。
miR-34s还可通过抑制 Lamin-A/C、MACF1 (micro-
tubule-actin crosslinking factor 1)等细胞骨架蛋白表
达，抑制细胞分裂 [19]。而 p63可通过与 miR-34a、
miR-34c基因调节区域结合，抑制其转录，从而促
进细胞分裂 [20]。(3)促进细胞衰老。Myc是重要的
抗衰老基因，miR-34a与 miR-34c均能通过与Myc
蛋白的 mRNA 结合而抑制其表达，促进细胞衰
老 [3,21]。(4)抑制癌细胞转移。miR-34s可通过直接
作用于肝细胞生长因子受体 c-Met等途径，降低胃
癌、肝细胞癌、卵巢癌、咽喉癌细胞的侵袭力和活
力，从而抑制癌细胞转移 [22-23]。此外，miR-34a还
可通过抑制 AXL(anexelekto)和 Cathepsin D，抑制
癌细胞迁移和侵袭 [19,24]。(5)调节细胞内物质代谢。
转录因子 YY1 (yin-yang-1)可激活核糖体蛋白基
因表达，而 miR-34a可直接与 YY1的 mRNA结合，
降低核糖体蛋白表达，从而降低功能蛋白表达。激
活 miR-34a还可间接调节胆固醇代谢。肝癌细胞线
粒体的胆固醇水平升高可导致化学治疗抗性，而激
活 miR-34a可导致催化类固醇合成代谢的关键酶
HMGCS (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
synthase)显著降低 [25]。(6)增强免疫监视。自然杀
伤细胞和细胞毒性 T细胞可通过与恶性细胞表面
的自然杀伤细胞受体 CD314(NKG2D)结合，识别
和清除恶性细胞。肿瘤细胞表面常表达 ULBP2，
ULBP2与 NKG2D结合降低了肿瘤细胞的免疫识
别，使其逃避免疫监视。而 miR-34a或 miR-34c可
通过与 ULBP2的 mRNA结合抑制 ULBP2的表达，
从而增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和清除 [26]。
生命科学 第24卷662
3　miR-34家族在CLL中作用的分子机制
3.1　miR-34家族的表达调控通路
TP53位于 17p13，是最为重要的抑癌基因之一，
该基因编码蛋白 p53，在细胞分裂、凋亡与 DNA
损伤修复中起重要作用。TP53的异常在慢性淋巴
细胞白血病的发病过程中同样至关重要，其缺失
(17p13缺失为常见的 CLL细胞染色体缺失方式，
发生几率大于 50％ )、突变或表达异常均可导致
CLL发生。TP53受到ATM (axia telangiectasia mutated)
的正调控和 MDM2 (murine double minute gene 2)、
MDM4 (murine double minute gene 4)的负调控 [27]。
TP53通过促进 PUMA (P53 up-regulated modulator of
apoptosis)、p21等基因表达和抑制 Bcl-2、CDK (cyclin-
dependent kinase)等基因表达完成 DNA修复应答或
促进细胞凋亡。
早先的研究表明，miR-34s与 TP53可能存在
分子间作用。慢性淋巴细胞白血病患者常出现 17p
缺失或 TP53基因突变，并伴随着 miR-34a表达的
显著降低。2007年，He等 [28]进一步证明，p53可
直接作用于 miR-34a上游约 30 kb处启动子的一段
保守序列，促进其转录。最近的一项研究显示，将
TP53基因转染至MEG01细胞后，p53与 pre-miR-
34b/c位点结合，引发反式激活效应使得 miR-34b
表达增加。因此，p53可直接调节 miR-34s表达 [5]。
最初的研究还发现，miR-34s完成其功能依
赖 p53活性 [29-30]，这使得研究者推测存在一条从
miR-34s到 p53的反馈调节途径。随后，第一条途
径由 Yamakuchi等 [31]发现。沉默信号调节子 (silent
information regulator 1, SIRT1)是一种核内蛋白去乙
酰化酶，可以使 p53去乙酰化而失活。Yamakuchi
等 [31]的研究表明，miR-34a可以与 SIRT1互补结合，
抑制其活性，从而阻断其对 p53活性的抑制，使得
p53活性提高，从而使得 miR-34a、p21与 PUMA
高表达，形成 miR-34a对 p53的正反馈调节。另一
条可能在 CLL中存在的正反馈调节途径是由 E2F3
介导的，E2F3可以对 p53活性进行负反馈调节 [32]，
而miR-34a可以与 E2F3结合，从而阻断细胞增殖 [33]
(图 1)。此外，一项对神经母细胞瘤的研究表明，
miR-34a可直接与 YY1的 mRNA结合而下调其表
达，从而阻止 YY1对 p53的泛素化降解，形成正
反馈调节通路，该通路在 CLL中同样可能存在 [34]。
已有一系列研究证实“TP53-miR-34s”信号通
路在抑制肿瘤发生的通路中至关重要，其异常可引
发 CLL。该信号通路异常从而引发 CCL的病理机
制如下。(1)基因缺失和突变。miR-34a或 miR-34b/c
所在区域的缺失或基因的突变均可导致 CLL，p53
CLL发生与共济失调毛细血管扩张症突变基因相伴随，其突变可能影响p53的活性，从而影响miR-34的表达。
图1 miR-34家族在CLL中作用机制
曹　烨，等：miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病中的作用第7期 663
的缺失和突变亦可导致 miR-34s表达下降，致使
CLL发生。(2)miR-34s基因的甲基化。据研究显示，
淋巴瘤细胞系的 miR-34a甲基化比例为 75％，从患
者血液中收集的慢性淋巴瘤细胞 miR-34a甲基化比
例为 4％ [35]，由于该位点的甲基化将很大程度地减
少 miR-34a前体的转录，故 miR-34s甲基化可能成
为部分淋巴瘤患者的发病因素。miR-34b与 miR-
34c甲基化水平在结肠癌、黑素肉瘤等肿瘤细胞
中显著提高，而在 CLL细胞中可能存在类似现象。
(3)MDM2活性。MDM2的内含子 SNP309的基因
型可为 GG或 TT，GG基因型人群患肿瘤的概率
高于 TT基因型，患肿瘤后的存活时间低于 TT基
因型患者 [36]。研究者对MDM2内含子 SNP309与
miR-34a表达水平的关系进行了研究，发现 SNP309
基因型为 GG的患者其 B-CLL内 miR-34a的表达
水平显著低于 TT基因型患者。故 SNP309影响了
MDM2对 p53的调节，进而影响了 CLL发病。(4)
ATM活性。已有关于 CLL发生与 ATM突变相伴
随的报道，其突变可影响 p53活性，从而影响 miR-
34s的表达 [37]。
3.2　miR-34s调控的靶基因
被 p53激活后，miR-34s可参与调控约 900种
下游基因的表达 [38]。有趣的是，很大一部分受 miR-
34s调节的基因同样受到 p53的调节，如 CDK4/6、
Cyclin E2、Bcl-2等。因此，miR-34s作为 p53的执
行者参与了 p53的调控网络。此外，有学者指出，
miR-34家族可以使 p53的调节更加精确，防止不可
逆的失控事件发生 [39]。在这里主要讨论三个与 CLL
高度相关的 miR-34s靶基因。
3.2.1　miR-34b与TCL1
TCL1是一种在正常的CD3ˉCD4ˉCD8ˉ前T细胞、
一些树突状细胞和发育中的 B细胞内表达的含有
114个氨基酸的蛋白。TCL1的基因定位于 14q31.2，
其过表达将导致 CLL发生。在 B细胞内，TCL1通
过两条途径抑制细胞凋亡。TCL1可与 c-Jun、JunB、
c-Fos相互协同，抑制 AP-1(activator protein-1)依赖
的转录；TCL1还可与 NF-κB(nuclear factor-κB)共
激活物 p300/CREB (p300/cAMP-response element bin-
ding protein)结合蛋白结合，激活核因子依赖的转
录途径，从而抑制凋亡 [40]。TCL1在 IgVH未发生突
变和 ZAP-70 (zeta-chain-associated protein kinase 70)
高表达的 CLL细胞中过表达，说明其赋予了 CLL
细胞侵袭性特征。
在 CLL细胞中，miR-34b/c所在的染色体 11q23
着丝粒到 ATM区域经常缺失，该缺失引起的病理
改变尚不完全清楚。通过与其他亚型 CLL细胞比
较发现，11q缺失的 CLL伴随着 TCL1的过度表达。
有趣的是，miR34b/c与这段基因序列部分互补，这
使得研究者推测 miR-34b/c可直接调控 TCL1表达。
随后，Cardinaud等 [9]通过研究证实，miR-34b (又
称 miR-34b-5p)作为 TCL1特异性调控因子，通过
四个 mRNA上的特异性结合位点 (其中三个在
3′UTR具有以 28个核苷酸为重复单位、重复 3次
的序列 )对 TCL1基因进行调节。
3.2.2　miR-34a与BCL-2
BCL-2为研究较多的抗凋亡基因，在生理状
态下维持细胞存活，通常在 CLL患者 B细胞中高
表达。BCL-2直接受到 p53的抑制性调节。同时，
miR-34a可与 BCL-2的 mRNA 3′UTR结合，发挥
抑制效应 [41]。此外，BCL-2还受到 miR-15a、miR-
16-1调节 [42]。
3.2.3　miR-34s与ZAP-70
ZAP-70是一种相对分子质量为 70 000，在 T
细胞、扁桃体和脾脏 B细胞、骨髓前 B细胞和 B-CLL
细胞中表达，在其他正常 B细胞中不表达的酪氨
酸激酶 [43-44]。ZAP-70高表达常和非突变的 IgVH一
起作为侵袭性淋巴瘤的诊断指标 [45]。Calin等 [4]发
现，11q+/−CLL患者的 ZAP-70表达水平显著高于染
色体结构无异常的 CLL患者，即 ZAP-70表达量与
miR-34b/c表达量呈负相关，且 ZAP-70高表达患者
存活时间显著减少。通过进一步研究发现，miR-34
家族的三种 miRNA均可与 ZAP-70的开放阅读框
结合，从转录和翻译两个层面抑制 ZAP-70的表达。
4　miR-34家族与CLL侵袭性、化疗抗性
miR-15a/16-1簇定位于 13q，13q缺失是 CLL
细胞最为常见的染色体畸变形式，50％以上 CLL
患者存在该种缺失。生理状态下，miR-15a/16-1高
表达，通过非 p53依赖途径作用于 Bcl-2等一系列
抗凋亡基因，抑制肿瘤发生，并抑制 TP53活性，
使 p53依赖的凋亡途径处于低活性状态，miR-34s
表达较低。在染色体缺失、突变或其他因素导致
miR-15a/16-1表达降低时，CLL发生几率上升。单
纯由 miR-15a/16-1簇缺失或突变失活引起的 CLL
伴随着 p53和miR-34s的高表达，呈现出惰性，对化
学治疗敏感，患者存活时间较长，治愈率相对较高。
与之相反，TP53所在的 17p缺失 (7％ 的 CLL
患者其癌细胞为该种染色体核型 [4])和 miR-34b/c所
生命科学 第24卷664
在的 11q缺失 (18％ 的 CLL患者其癌细胞为该种染
色体核型 [4])将赋予 CLL侵袭性。该亚型 CLL患者
病程较快，存活时间短，且具有化学治疗抗性。如
传统的 FCR (fudarabine, cyclophosphamide and rituximab)
药物治疗对 17p缺失的CLL患者的治愈率仅为 5％。
此外，80％的 CLL患者具有一种以上的染色体异
常核型 [46]，惰性 CLL患者其部分细胞可发生 TP53
所在的 17p缺失和 miR-34b/c所在的 11q缺失，药
物治疗的阴性选择使得这些顽固 CLL细胞保存下
来，往往引起疾病复发和更为险恶的预后。因此，
找到治疗侵袭性 CLL的有效方法更为迫切。
传统的化学治疗是 p53调节网络依赖的，氟达
拉滨等嘌呤类似物可导致 DNA损伤，激活 p53途
径，引发细胞周期阻滞或凋亡。p53缺失或其他功
能异常可降低 DNA损伤后的细胞应答，并影响
CLL细胞自噬和转录后修饰，使 CLL细胞具有化
疗抗性 [47-48]。在众多 p53下游基因中，miR-34a和
miR-34b/c显得尤为重要。miR-34b/c所在的 11q缺
失是第二常见的 CLL细胞染色体缺失形式，单独
的 11q缺失可以导致 CLL发生。已有研究表明，
miR-34a异常低表达是 CLL具有化疗抗性的主要原
因 [49]，它可以独自或与 p53失活共同导致 CLL的
化疗抗性 [5]。
5　miR-34家族与CLL临床应用
5.1　miR-34家族与CLL治疗
鉴于 miR-34家族的异常与 CLL的侵袭性和化
疗抗性高度相关，依据 miR-34家族在 CLL中的作
用机制开发针对侵袭性 CLL的治疗手段，将成为
CLL研究的一个趋势和富有前景的方向。比如，可
以通过外源或内源性途径 (修复和改善 “TP53-miR-
34s”信号通路 )增加 miR-34家族表达。事实上，
已有研究显示烟碱和吡喃葡糖苷联合使用可抑制
SIRT1活性从而抑制 miR-34a对 p53的反馈调节，
同时促进 miR-34a表达，使得 miR-34a表达水平和
p53乙酰化水平显著提高，且高于两种药物单独使
用时 [50]。而直接将 miR-34a作为 CLL治疗药物的
研究也已开展。
5.2　miR-34家族与CLL预后
miR-34家族在 CLL中具有特定的表达特征，
故可以作为预测疾病走势和预后的重要指标。如
Asslaber等 [36]发现，B细胞向 CLL转变期，miR-
34a表达显著上升，从而可以把 miR-34a作为确定
治疗时间的标志物。他们还认为，传统的利用 FISH
检测 ATM、p53是否突变及对 MDM2进行 SNP-
309分型以了解 p53功能状态的方式，可以简化为
测定 miR-34a的活性。而 miR-34a在 CLL细胞中
持续性地低表达表明可能具有较险恶的预后和较差
的化疗疗效；在 miR-15a/16-1簇无异常的情况下，
CLL患者 miR-34s表达回升是疾病转好的信号。
[参　考　文　献]
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