全 文 ：第 １４卷第 １期
２０１６年 １月
生　 物　 加　 工　 过　 程
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｖｏｌ􀆰 １４ Ｎｏ􀆰 １
Ｊａｎ􀆰 ２０１６
ｄｏｉ：１０􀆰 ３９６９ ／ ｊ􀆰 ｉｓｓｎ􀆰 １６７２－３６７８􀆰 ２０１６􀆰 ０１􀆰 ００８
收稿日期：２０１４－０９－１２
作者简介：吕大庆（１９９０—），男，河北邯郸人，研究方向：中药活性成分提取、活性研究及新药开发；张丹丹 （联系人），副教授， Ｅ⁃ｍａｉｌ：
３１２６８５４２３＠ ｑｑ．ｃｏｍ
星点设计效应面法优化红花黄色素缓释微丸的制备工艺
吕大庆，张丹丹
（青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 ２６６０４２）
摘　 要：以乙基纤维素为原料，制备红花黄色素缓释微丸，提高药物的稳定性。 采用液中干燥法，以包封率、载药量
为指标，通过星点设计效应面法选择出制备红花黄色素微丸的最优工艺：搅拌速率 ６００ ｒ ／ ｍｉｎ，液体石蜡用量 ２７
ｍＬ，乙基纤维素用量 ０􀆰 ３６ ｇ。 在此条件下所得微丸圆整度良好，体外释放平稳。 此工艺简单易行，效应面优化法建
立的数学模型预测结果可靠。
关键词：红花黄色素缓释微丸；液中干燥法；星点设计效应面法
中图分类号：Ｒ９４４􀆰 ２＋ ７　 　 　 　 文献标志码：Ａ　 　 　 　 文章编号：１６７２－３６７８（２０１６）０１－００４４－０５
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｙｅｌｌｏｗ ｐｅｌｌｅｔｓ ｂｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ
ｄｅｓｉｇｎ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ
ＬＹＵ Ｄａｑｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｄａｎｄａｎ
（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｑｉｎｇｄａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０４２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｅｌｌｅｔｓ ｏｆ ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｙｅｌｌｏｗ ｗｉｔｈ ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＥＣ） ａｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ
ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ． Ｓｉｎｇｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ
ｍｅｔｈｏｄ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｂｙ ｌｉｑｕｉｄ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｗｉｔｈ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ａｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ． Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｙｅｌｌｏｗ ｐｅｌｌｅｔｓ ｗｅｒｅ ａｓ
ｆｏｌｌｏｗｓ：ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｏｆ ６００ ｒ ／ ｍｉｎ，ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｌｉｑｕｉｄ ｐａｒａｆｆｉｎ ２７ ｍＬ，ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ０􀆰 ３６ ｇ．
Ｔｈｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ ｇｏｏｄ ｒｏｕｎｄｎｅｓｓ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ
ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｄｅｌｉｖｅｎｅｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ａｃｃｕｒａｃｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｙｅｌｌｏｗ ｐｅｌｌｅｔｓ； ｌｉｑｕｉｄ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ； ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄ
　 　 红花黄色素（ｓａｆｆｏｒ ｙｅｌｌｏｗ，ＳＹ）是红花的主要活
性成分，提取自红花的干燥管状花［１］，属于含有多
种水溶性成分的混合物，其中羟基红花黄色素 Ａ 是
红花黄色素中含量较高的成分，也是红花中具有生
理活性的重要成分之一［２］。 《中国药典》（２０１０ 版）
中将羟基红花黄色素 Ａ 作为红花的质量评价指标。
魏郁晖等［３］研究发现红花黄色素具有抗心脑血管
疾病、抗炎作用、抗肿瘤、抗血小板活化因子、抗氧
化等多种作用，具有极高的药用价值［３］。
目前，临床上使用的红花黄色素主要为注射
剂［４］。 但羟基红花黄色素 Ａ 在体内代谢很快［５－６］，
须频繁给药以保持有效药物浓度，且羟基红花黄色
素 Ａ的稳定性较差。
微丸是指直径不超过 ２􀆰 ５ ｍｍ 的小型球状口服
剂型，它具有均匀、流动性好、释药稳定等特点［７］。
因此，可以通过制备缓释微丸以控制释药速度，提
高药物制剂稳定性，提高药物安全，减少服药次数，
提高生物利用度，增加临床适用［８］。
本文中，笔者采用液中干燥法制备缓释微丸，
考察乙基纤维素用量、司盘 ８０ 用量、液体石蜡用量
以及搅拌速率等因素的影响，运用星点设计 效应面
法优化微丸的制备工艺过程。 液中干燥法的关键
在于控制内相在外相中的均匀分散和丙酮的挥发
速度［９］，以期控制微丸的成型。
１　 材料与方法
１􀆰 １　 材料
红花，青岛百草厅药房；羟基红花黄色素 Ａ 标
准品，北京应天意标准样品有限公司；乙基纤维素，
天津科密欧化工股份有限公司；丙酮，烟台三合化
学试剂有限公司；液体石蜡、滑石粉（１２ μｍ）、司盘
８０、正己烷，天津博迪化工股份有限公司。
ＩＴ ０９Ａ型磁力搅拌器，金坛市金城国胜实验
仪器厂；ＵＶ ３０００型紫外 可见分光光度计，尤尼柯
上海仪器有限公司；ＦＡ１００４Ｎ 型电子天平，余姚市
金诺天平有限公司；分析天平，上海精密仪器有限
公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；ＳＨＢ Ⅲ
型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公
司；电子恒温水浴锅，天津泰斯特仪器有限公司；数
显鼓风干燥箱，上海博迅实业有限公司医疗设备厂。
１􀆰 ２　 实验方法
１􀆰 ２􀆰 １　 标准曲线的建立
准确称取羟基红花黄色素 Ａ对照品 １􀆰 ７６ ｍｇ于
１０ ｍＬ 容量瓶中，加蒸馏水溶解，并稀释至刻度备
用。 分别量取羟基红花黄色素 Ａ 对照品溶液 ０􀆰 ５、
０􀆰 ８、１􀆰 ０、１􀆰 ３、１􀆰 ６ 和 ２􀆰 ０ ｍＬ 于 ５ ｍＬ 容量瓶中，加
蒸馏水稀释至刻度，摇匀。 以蒸馏水为空白，按照
分光光度法在 ４０３ ｎｍ 处测定吸光度。 以吸光度为
横坐标，羟基红花黄色素 Ａ 浓度为纵坐标，绘制标
准曲线。 得羟基红花黄色素 Ａ 浓度和吸光度回收
方程 Ｙ＝ ０􀆰 ０８３Ｘ－０􀆰 ００３ ８，相关系数 Ｒ ＝ ０􀆰 ９９９ ７，在
线性范围 ０􀆰 ０１７ ６～０􀆰 ０７０ ４ ｍｇ ／ ｍＬ内。
１􀆰 ２􀆰 ２　 红花黄色素的提取及纯化
红花黄色素的提取采用温浸法，通过考察提取
溶剂、提取温度、提取时间以及料液比等因素的影
响，并进一步对整个提取工艺进行优化，最终确定
提取方法：溶剂蒸馏水，温度 ６６ ℃，料液比１ ∶ ３４
ｇ ／ ｍＬ，提取时间 １􀆰 ５ ｈ，提取 ２ 次。 合并滤液，浓缩、
干燥得到粗提品。 将提取物溶解后过 ＡＢ ８ 大孔
吸附树脂纯化，得精提物，计算纯度为 ５７􀆰 ６３％。
１􀆰 ２􀆰 ３　 红花黄色素缓释微丸的制备
取适量乙基纤维素溶于 １０ ｍＬ 丙酮中，并加入
０􀆰 ０５ ｇ 滑石粉和 ０􀆰 １ ｇ 药粉，置于冰浴中搅拌 ２０
ｍｉｎ（内相）。 另取一烧杯，加入司盘 ８０ 和液体石
蜡，搅拌均匀（外相）。 将丙酮混悬液加入液体石蜡
中，不断搅拌，冰浴 ３ ｈ 后，迅速升温至 ５７ ℃，保温
３０ ｍｉｎ。 过滤得到微丸，用 ３０ ｍＬ 正己烷分 ３ 次洗
涤微丸后，自然干燥即得［１０］。
１􀆰 ２􀆰 ４　 包封率和载药量的测定
称取一定量微丸，加 １０ ｍＬ 水研磨、过滤、取滤
液稀释后，按照吸光光度法在 ４０３ ｎｍ处测量其吸光
值（Ａ４０３），进而计算红花黄色素的含量。 载药量＝微
囊中药物质量 ／微囊总质量×１００％；包封率＝微囊中
药物质量 ／投药质量×１００％。
１􀆰 ２􀆰 ５　 释放度测定
取本品，按《中国药典》（２０１０ 版）“释放度测定
第一法”（附录 ＸＤ），采用溶出度测定法第一法装置
（附录 ＸＣ），分别在 １ ０００ ｍＬ、ｐＨ ２􀆰 ０的模拟胃液和
ｐＨ ７􀆰 ４模拟肠液以及前 ２ ｈ 为模拟胃液、后期为模
拟肠液的释放介质中进行释放研究，转速为 １００
ｒ ／ ｍｉｎ，３７ ℃，１、２、４、６、８、１０、１２和 １４ ｈ取样 １０ ｍＬ，
０􀆰 ４５ μｍ水膜滤过，取滤液即为供试品溶液，按照含
量测定方法计算药物的累积释放百分率。
１􀆰 ２􀆰 ６　 稳定性试验
准确称取一定量的红花黄色素微丸和红花黄色素
药品，于常温条件下放置，每 １０ ｄ检测各自剩余药量。
１􀆰 ２􀆰 ７　 单因素试验
采用液中干燥法，考察乙基纤维素用量、司盘
８０用量、液体石蜡用量、搅拌转速对红花黄色素微
丸的包封率及载药量的影响。
１􀆰 ２􀆰 ８　 星点试验设计
在单因素基础上，选择搅拌速率（Ｘ１）、液体石
蜡用量（Ｘ２）和乙基纤维素用量（Ｘ３）进行三因素五
水平的星点试验，并通过 Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６􀆰 ０ 软件进行优
化，确定最佳提取条件。
２　 结果与讨论
２􀆰 １　 单因素试验结果
２􀆰 １􀆰 １　 乙基纤维素用量的影响
司盘 ８０加入量 ０􀆰 ２ ｇ、液体石蜡 ３０ ｍＬ、搅拌速率
５００ ｒ ／ ｍｉｎ不变，考察乙基纤维素用量对红花黄色素
缓释微丸包封率和载药量的影响，结果如图 １所示。
由图 １ 可以看出：微丸的载药量及包封率随着
乙基纤维素量增加先升高后降低。 可能原因是当
乙基纤维素量较少时，所形成的微丸粒径较小，微
粒所能包载的药量也少；而当乙基纤维素的量过多
５４　 第 １期 吕大庆等：星点设计效应面法优化红花黄色素缓释微丸的制备工艺
图 １　 乙基纤维素量的影响
Ｆｉｇ􀆰 １　 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｏｎ ｅｎｃａｐ⁃
ｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ
时，所得微丸粒径较大，且部分原料黏连严重，成型
差，从而造成包封率和载药量降低。
２􀆰 １􀆰 ２　 司盘 ８０用量的影响
司盘 ８０主要是作为乳化剂加入，通过降低表面
张力使内相尽可能地在外相中均匀分散，这样所制得
微丸粒径较小、较均匀，另外司盘 ８０也有一定的增塑
作用。 乙基纤维素 ０􀆰 ３ ｇ、液体石蜡 ３０ ｍＬ、搅拌速率
５００ ｒ ／ ｍｉｎ不变，考察司盘 ８０用量对红花黄色素微丸
的包封率与载药量的影响，结果如图 ２所示。
图 ２　 司盘 ８０用量的影响
Ｆｉｇ􀆰 ２　 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｓｐａｎ ８０ ｏｎ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ
由图 ２可以看出：随着司盘 ８０的加入量增加到
０􀆰 ２ ｇ以后，微丸的包封率和载药量基本保持不变。
因此，最终选择司盘 ８０用量为 ０􀆰 ２ ｇ。
２􀆰 １􀆰 ３　 液体石蜡用量的影响
乙基纤维素 ０􀆰 ３ ｇ，司盘 ８０ ０􀆰 ２ ｇ，搅拌速率 ５００
ｒ ／ ｍｉｎ不变，考察液体石蜡用量对微丸包封率和载
药量的影响，结果如图 ３所示。 由图 ３可以看出：随
着液体石蜡用量的增加，微丸的包封率和载药量先
增加后减少。 液体石蜡在系统中属于外相，当液体
石蜡的量较少时，不利于内相的分散，使微丸黏连
在一块。 当液体石蜡的量过高时，药物内相挥发较
慢，微丸的固化也慢，部分药物容易损失掉。
图 ３　 液体石蜡用量的影响
Ｆｉｇ􀆰 ３　 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｌｉｑｕｉｄ ｐａｒａｆｆｉｎ ｏｎ ｅｎｃａｐ⁃
ｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ
２􀆰 １􀆰 ４　 搅拌速率的影响
乙基纤维素 ０􀆰 ３ ｇ、司盘 ８０ ０􀆰 ２ ｇ、液体石蜡 ３０
ｍＬ不变，考察转速对微丸包封率和载药量的影响，
结果如图 ４所示。
图 ４　 搅拌速率的影响
Ｆｉｇ􀆰 ４　 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｏｎ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ
由图 ４可以看出：随着搅拌速率的增加，微丸的
包封率和载药量先升高后降低。 原因在于搅拌速
率较低时，内相无法分散开来，如 ２００ ｒ ／ ｍｉｎ 时无法
制得微丸，随着搅拌速率的加快，内相乳滴变小，乳
滴中内相溶剂也更易挥发，微丸固化快，球内药物
损失较少。 搅拌速率过快时，内相的乳滴之间碰撞
剧烈，不利于微丸的形成和药物的包封。 最终选择
搅拌速率范围 ４００～８００ ｒ ／ ｍｉｎ。
２􀆰 ２　 效应面法试验设计优化因素及分析
在单因素试验的基础上，对搅拌速率（Ｘ１）、液
体石蜡用量（Ｘ２）和乙基纤维素用量（Ｘ３）进行三因
素五水平的星点试验，用 Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６􀆰 ０ 软件对试验
数据进行统计分析，星点设计因素水平设计及结果
见表 １。 由于试验结果的分析评价采用的是包封率
和载药量 ２个指标，因此在试验中需引入一个综合
指标 ＯＤ （ ｏｖｅｒａｌｌ ｄｅｓｉｒａｂｉｌｉｔｙ ） ［１０］。 ＯＤ ＝ （ ｄ１ ｄ２ …
ｄｎ） １ ／ ｎ，ｎ为指标数。 使所有指标综合为一个值，用
６４ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １４卷　
来反映总体效应结果。 对取值越小越好的因素和
取值越大越好的因素采用梁颖等［１１］方法分别进行
数学转换求“归一值” ｄｍｉｎ和 ｄｍａｘ，ｄｍｉｎ ＝ （ ｙｍａｘ －ｙｉ ） ／
（ｙｍａｘ－ｙｍｉｎ），ｄｍａｘ ＝ （ｙｉ －ｙｍｉｎ） ／ （ｙｍａｘ －ｙｍｉｎ）。 ｙｍａｘ为包
封率的最大值及载药量的最大值，ｙｍｉｎ为包封率的最
小值及载药量的最小值，以载药量 （ Ｙ１ ）、包封率
（Ｙ２）因变量，分别对各因素（自变量）用二项式拟合
和线性拟合进行处理，经比较得二项式拟合所得的
ｒ值相对于线性拟合有了较大幅度的提高，因此，选
择二项式拟合模型处理数据。
表 １　 星点设计试验设计及结果
Ｔａｂｌｅ １　 Ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｄｅｓｉｇｎｅｄ
ｂｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ
试验号 Ｘ１ Ｘ２ Ｘ３
载药量
Ｙ１
包封率
Ｙ２
ＯＤ
１ ４８５ １８􀆰 ５ ０􀆰 １８５ ８􀆰 ７５ ３７􀆰 ２７ ０􀆰 ２９２ １
２ ７１５ １８􀆰 ５ ０􀆰 １８５ １０􀆰 ９１ ３９􀆰 ５５ ０􀆰 ４８７ ４
３ ４８５ ４１􀆰 ５ ０􀆰 １８５ ８􀆰 ３０ ３０􀆰 ０７ ０􀆰 １６６ ３
４ ７１５ ４１􀆰 ５ ０􀆰 １８５ １２􀆰 ４２ ２８􀆰 ４６ ０􀆰 ３１４ ２
５ ４８５ １８􀆰 ５ ０􀆰 ４１５ ７􀆰 ９５ ４３􀆰 ４１ ０􀆰 ２４１ ９
６ ７１５ １８􀆰 ５ ０􀆰 ４１５ ９􀆰 ７２ ４４􀆰 ８３ ０􀆰 ４６４ ５
７ ４８５ ４１􀆰 ５ ０􀆰 ４１５ １２􀆰 ３５ ４１􀆰 ９５ ０􀆰 ６１８ ９
８ ７１５ ４１􀆰 ５ ０􀆰 ４１５ ８􀆰 ４６ ３２􀆰 ５４ ０􀆰 ２１０ ６
９ ４００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ ８􀆰 ８９ ３１􀆰 ６３ ０􀆰 ２２９ ３
１０ ８００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ ７􀆰 ２１ ２４􀆰 ７３ ０
１１ ６００ １０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ ９􀆰 ６４ ４２􀆰 １５ ０􀆰 ４２７ ０
１２ ６００ ５０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ ８􀆰 ３９ ２８􀆰 ０８ ０􀆰 １４１ ３
１３ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 １００ ９􀆰 ２５ ２３􀆰 ９３ ０
１４ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ５００ １２􀆰 ２６ ４６􀆰 ３１ ０􀆰 ６８９ ５
１５ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １５􀆰 ０７ ５１􀆰 ２８ ０􀆰 ９４２ ７
１６ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １５􀆰 ６９ ５１􀆰 ７１ ０􀆰 ９７０ １
１７ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １５􀆰 ８６ ５１􀆰 ３０ ０􀆰 ９８０ ６
１８ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １４􀆰 ９３ ５１􀆰 ６４ ０􀆰 ９４１ １
１９ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １５􀆰 ６５ ５１􀆰 ８３ ０􀆰 ９９０ ４
２０ ６００ ３０􀆰 ０ ０􀆰 ３００ １５􀆰 １７ ５１􀆰 ７６ ０􀆰 ９５６ １
　 　 二项式回归方程：Ｙ ＝ ｂ０ ＋ ｂ１ Ｘ１ ＋ ｂ２ Ｘ２ ＋ ｂ３ Ｘ３ ＋
ｂ４Ｘ２１＋ｂ５Ｘ２２＋ｂ６Ｘ２３＋ｂ７Ｘ１Ｘ２＋ｂ８Ｘ１Ｘ３＋ｂ９Ｘ２Ｘ３。
用 ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６􀆰 ０统计分析软件进行多元回归分
析，对于二项式方程，根据统计软件对各系数进行
的 ｔ检验结果，删除 Ｐ＞０􀆰 ０１ 的项后，再进行二项式
方程拟合，达到模型简化的目的，结果见表 ２。
表 ２　 二次多项式非线性估计结果
Ｔａｂｌｅ ２　 Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｂｉｎｏｍｉａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｉｔｔｉｎｇ
模型 Ｒ Ｐ
Ｙ１ ＝ －６２􀆰 ８０２ ５＋０􀆰 ２１１ ３Ｘ１ ＋０􀆰 ９２４ ９Ｘ２ ＋
６６􀆰 ８３８ ４Ｘ３－０􀆰 ０００ ２Ｘ２１－０􀆰 ０１５ ３Ｘ２２－
１０７􀆰 ７６４ ２Ｘ２３
０􀆰 ９１２ ５ ＜０􀆰 ０１
Ｙ２ ＝ －２０４􀆰 ４３１ ６＋０􀆰 ６１５ ３Ｘ１＋１􀆰 ７３９ ８Ｘ２＋
２５１􀆰 ８２１ ３Ｘ３－０􀆰 ０００ ４Ｘ２１－０􀆰 ０３７ １Ｘ２２－
３５１􀆰 ３２５ ７Ｘ２３
０􀆰 ９６０ ４ ＜０􀆰 ０１
　 注：Ｐ＜０􀆰 ０５，具有统计学意义；其中 Ｙ１、Ｙ２分别代表载药量和包
封率。
２􀆰 ３　 效应面分析结果
根据表 １ 中的综合指标 ＯＤ 值计算结果，分别
利用 ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６􀆰 ０ 软件绘制各因素对 ＯＤ 的二维等
高线图，见图 ５～７。
图 ５　 Ｘ１ 和 Ｘ２ 的二维等高线
Ｆｉｇ􀆰 ５　 Ｔｈｅ ｃｏｎｔｏｕｒ ｐｌｏｔ ｏｆ Ｘ１ ａｎｄ Ｘ２
图 ６　 Ｘ１ 和 Ｘ３ 的二维等高线
Ｆｉｇ􀆰 ６　 Ｔｈｅ ｃｏｎｔｏｕｒ ｐｌｏｔ ｏｆ Ｘ１ ａｎｄ Ｘ３
图 ７　 Ｘ２ 和 Ｘ３ 的二维等高线
Ｆｉｇ􀆰 ７　 Ｔｈｅ ｃｏｎｔｏｕｒ ｐｌｏｔ ｏｆ Ｘ２ ａｎｄ Ｘ３
从二维等高线图可以看出工艺条件的最佳范围：
Ｘ１为 ５７０～６３０ ｒ ／ ｍｉｎ；Ｘ２为 ２５～３０ ｍＬ；Ｘ３为０􀆰 ３１～０􀆰 ４２
ｇ。 对回归方程进行分析得出最佳提取工艺：转速 ６００
ｒ ／ ｍｉｎ，液体石蜡 ２７ ｍＬ，乙基纤维素 ０􀆰 ３６ ｇ。
７４　 第 １期 吕大庆等：星点设计效应面法优化红花黄色素缓释微丸的制备工艺
２􀆰 ４　 处方优选工艺的验证
根据效应面法所得最佳工艺重复 ３ 次，所得结
果与预测值比较见表 ３。
通过验证试验可知：红花黄色素微丸的载药量
为 １６􀆰 ２８％、包封率 ５２􀆰 ９７％ 和预测值 １６􀆰 １４％、
５２􀆰 ６３％基本吻合，说明效应面法的提取工艺是比较
可靠稳定的。
表 ３　 试验验证结果
Ｔａｂｌｅ ３　 Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ
批
次
实际值 ／ ％ 平均值 ／ ％ 预测值 ／ ％
载药量 包封率 载药量 包封率 载药量 包封率
１ １６􀆰 ２３ ５３􀆰 ０４
２ １６􀆰 ３５ ５２􀆰 ９５
３ １６􀆰 ２７ ５２􀆰 ９２
１６􀆰 ２８ ５２􀆰 ９７ １６􀆰 １４ ５２􀆰 ６３
图 ８　 稳定性试验结果
Ｆｉｇ􀆰 ８　 Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
２􀆰 ５　 稳定性试验
图 ８为红花黄色素微丸的稳定性研究结果。 由
图 ８可以看出：经过为期 ６０ ｄ 的放置之后，微丸中
的药物保存良好；而药物样品中则只剩 ４０％。 所以
相比于药物样品，微丸中的药物稳定性得到了很大
的提高。
２􀆰 ６　 微丸的体外释放
红花黄色素微丸在溶出介质中的溶出曲线如
图 ９所示。 由图 ９ 可以看出：微丸在模拟胃液中的
释放速度最快，６ ｈ 接近释放完毕，在模拟肠液中释
放较缓慢。 在替换介质中，微丸前 ２ ｈ 在模拟胃液
中释放超过 ４０％，释放速度相对较快，可以较快达
到起效浓度，进入模拟肠液后相对于释放速度减
慢，具有良好的缓释性能。
３　 结论
通过单因素和效应面优化法优化了红花黄色
素微丸的制备工艺，主要考察了搅拌速率、液体石
图 ９　 红花黄色素微丸体外释放曲线
Ｆｉｇ􀆰 ９　 Ｒｅｌｅａｓｅ ｃｕｒｖｅｓ ｏｆ ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｙｅｌｌｏｗ ｃａｐｓｕｌｅｓ
蜡量和乙基纤维素量的影响。 得出最佳制备条件
为转速 ６００ ｒ ／ ｍｉｎ，液体石蜡 ２７ ｍＬ，乙基纤维素
０􀆰 ３６ ｇ。 在此最佳条件下，验证试验的包封率和载
药量与预测值基本吻合，说明本方法具有较好的预
测性。 所制得微丸粒径均匀圆整度好，配方简单，
工艺流程简便易行，作为一种口服缓释制剂，前景
广阔。
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（责任编辑　 周晓薇）
８４ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １４卷