全 文 ：第23卷 第7期
2011年7月
Vol. 23, No. 7
Jul., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)07-0695-08
糖纳米材料的研究进展
付　杰，高正泉，朱　坤，张剑波*
(华东师范大学化学系，上海200062)
摘　要：纳米材料在电子学、光学、磁学和生物医药等方面有着广泛的应用。在过去的 20年，金属纳米微
粒已经成功地与多肽、蛋白质和 DNA结合，但糖类物质直到 2001年才被引入到纳米科学中。糖纳米微粒
能够很好地构建类似细胞表面糖类表达的生物细胞模型，成为糖生物学、生物药学、材料科学中十分出色
的研究工具。随着研究的深入，糖纳米材料由于其制备简便，具有独特的物理、化学和生物性质，其在生
物医学成像、诊断及治疗等方面有着广泛的应用前景。
关键词：糖纳米；量子点；磁性纳米；糖的相互作用；多价
中图分类号：Q53; TB383 文献标志码：A
Glyconanomaterials
FU Jie, GAO Zheng-Quan, ZHU Kun, ZHANG Jian-Bo*
(Department of Chemistry, East China Normal University, Shanghai 200062, China)
Abstract: Nanomaterials have been widely studied for electronic, optical, magnetic and biomedical applications.
Although metallic nanoparticles have been functionalized with peptides, proteins and DNA during the last 20 years,
carbohydrates have not been applied onto their surfaces until 2001, when the first gold nanoparticles functionalized
with carbohydrates (glyconanoparticles) was synthesized. This article reviews the recent developments of
glyconanoparticles, which constitute a good bio-mimetic model of carbohydrate presentation at the cell surface, and
emerge as excellent tools for glycobiology, biomedicine and material science researches.
Key words: glyconanoparticle; quantum dot; magnetic nanoparticle; carbohydrate interaction; multivalent
收稿日期：2011-04-29
基金项目：上海市青年科技启明星计划(06QA14018);
上海市自然科学基金项目(11ZR1410400)
*通信作者：E-mail: jbzhang@chem.ecnu.edu.cn
糖类是自然界最丰富的生物分子，也是生物体
中一系列生命过程的基本元素。除了可以组成生命
体的结构并为之提供能量，糖类还可以通过其与蛋
白质、核酸、脂质和其他分子之间的相互作用来广
泛介导生命体系中的识别过程，例如细胞通讯和迁
移、肿瘤的产生和发展、免疫应答、受精、细胞凋
亡和感染等 [1-7]。但研究这些过程往往有诸多困难，
主要有两方面：一是参与这些过程的糖链结构复杂，
而且在细胞中的含量少；二是与糖相关的生物作用
往往亲和力很低，难以监测。不过随着糖合成技术、
糖链分析方法及纳米技术的极大发展，与糖相关的
生物作用研究已成为近年来的热点话题 [8-11]。
在过去的 20年里，已有大量的研究集中于通
过分子自组装制备混合无机纳米微粒和生物分子的
杂合材料。由于纳米微粒与生物分子大小在同一个
尺寸范围内，因此，科学家们很自然地会想到将生
物大分子键合到纳米材料上可以很好地提供模拟细
胞的生物分子模型，从而研究观测其在生命进程中
的作用机制，同时也可以通过控制这种新颖的生物
模型的形成来发展一些化学生物学手段。随着纳米
科学的迅猛发展，截至目前，科学家们已经可以通
过诸如控制其粒径大小或改变其表面结构以增强纳
米粒子的水溶性、生物相容性或生物分子间的相互
生命科学 第23卷696
识别 [12-13]。以蛋白质、多肽、脂质体和合成聚合物
为载体的连有糖的复合物的研究已有大量文献报
道。而纳米材料作为糖的载体自 2001年第一次合
成糖功能化的金纳米微粒以来逐渐发展起来，相关
报道逐渐增多，并且显示出在生物医学成像、诊断
及治疗方面有很大的应用潜力 [14]。与用其他分子作
载体相比，纳米微粒可以通过调节其大小和形状
来调节其表面的配体密度，此外纳米微粒还有独
特的光、电、磁、机械及化学活性。这些性质使
得糖纳米微粒不仅可以用于研究与糖相关的生物作
用，还可以用于细胞成像及肿瘤细胞靶向的药物输
送 [15-20]。
本文主要讲述生命过程中重要寡糖的纳米微
粒。首先介绍目前糖纳米材料的主要类型及其合成
方法，然后简单介绍糖纳米材料的应用及近几年的
新发展。
1　糖与纳米材料键连方式及其合成方法
纳米材料的官能团化主要有两种方式：非共价
相连与共价相连。
1.1　非共价连接
非共价连接主要是以静电库仑力、疏水相互作
用、氢键等非键相互作用的方式实现的。2003年，
Chen等 [21]制备了羧甲基葡聚糖和聚赖氨酸保护的
CdSe-ZnS量子点 (quantum dots，QDs)，带负电的羧
甲基葡聚糖与带正电的聚赖氨酸通过静电相互作用
使前者吸附到 QDs上。2004年 Huang等 [22]则分别
用 Au、Ag、Pt和 Pd制备了相应的金属壳聚糖的
复合物。这种方法用壳聚糖作为还原 /稳定剂，两
种情况下金属纳米微粒都是被纳米微粒和壳聚糖表
面的静电作用而稳定。2009年 Assali等 [23]则使用
了芘修饰的糖脂官能团化碳纳米管。糖缀合物、自
组装的碳纳米管束可以剥落开，得到单个官能团化
的纳米管。从以上例子可以看出，非共价连接的方
法反应条件相对温和，纳米材料和糖配体只需要很
少的化学修饰，操作起来比较方便。
1.2　共价连接
相对于共价连接，物理吸附是随机与无序的。
此外，非共价连接作用力不强，在生物分子相互作
用过程中会导致非共价键断裂，以至于产生非特异
性和意想不到的目标分子的相互作用。这些都会极
大地影响其在生物传感和生物识别中应用的特异性
与灵敏性。所以现在的科学家更倾向于共价连接的
方式。共价连接的糖纳米微粒主要有三种类型：金、
银糖纳米微粒，半导体—糖量子点和磁性糖纳米微
粒。
1.2.1　金、银糖纳米微粒
金纳米粒子由于其制备容易，十分稳定，而且
可重复性好，成为众多纳米材料中使用最广泛的载
体材料 [24]。不同大小、形状和可控分散度的金纳米
粒子现在已经可以通过简单的两相合成法很容易地
制备出来。Brust等 [25]应用两相合成法，首次将硫醇、
二硫化物与金连接合成金纳米材料。这种两相合成
法用了硫醇配位体，借助金和硫的亲和性把金强力
连接 (通过共价 Au-S键保护金属核 )，再把金盐
(AuCl4
-)从水溶液中转移至甲苯中 (用四辛基溴化
铵作为相转移试剂 )，然后在十二硫醇存在下用
NaBH4还原 (图 1)。这种方法能够简易地合成对热
图1 a)相转移试剂四辛基溴化铵；b)NaBH4 Brust法合成金纳米微粒
付　杰，等：糖纳米材料的研究进展第7期 697
力学和空气稳定的金纳米微粒，并能够减少其分散
度和控制粒径。事实上，这些纳米微粒可以重复分
离及重新溶于水中且不存在不可逆的团聚和沉降。
自从 Brust在 1994年报道了这个方法后，许
多研究组已经制备了利用肽、蛋白质、DNA功能
化的金纳米微粒 [26-27]。基于这种方法，Penades及
其合作者在 2001年第一次报道了糖功能化的金纳
米微粒的合成。其方法是先合成烷基硫醇衍生的抗
原决定基 LewisX三糖，然后在这个衍生物存在的
条件下用 NaBH4还原 HAuCl4(图 2)。Penades小组
的方法也提供了一步合成杂化的纳米微粒或不同密
度的糖包裹的纳米微粒的可能性。利用一定比例混
合的硫醇功能化的荧光素及拟糖复合物前驱体可以
合成荧光标记的糖纳米微粒。与此类似，可以在纳
米微粒之前合成不同的链和拟糖复合物来控制糖在
纳米微粒上的密度，比如 5%~30%的乳糖。利用相
同的策略，很多其他研究组已经合成了葡萄糖、麦
芽糖、乳糖、Ley寡糖的金和银糖纳米微粒，并且
已经应用到各种生物体系中 (图 3)[28-32]。
2008年 Earhart等 [33]发展了一种新的合成糖
纳米微粒的方法。首先合成氨基功能化的硅保护的
纳米微粒 (纳米微粒可以是 Au、Ag、Fe3O4或 ZnS-
图2 Penades等合成糖金纳米微粒的方法
图3 几种糖的硫醇衍生物结构
生命科学 第23卷698
CdSe)，然后在 N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (N,
N’-disuccinimidyl carbonate, DSC)的活化下将葡聚
糖连接到与纳米微粒相连的氨基上来实现糖与纳米
微粒的偶联。
受纳米材料的影响，当前制备糖纳米材料的方
法一般都要求糖是衍生化的。而合成未衍生化的糖
纳米微粒则成为一个挑战。2009年Wang等 [34]和
Liu等 [35]报道了关于合成未衍生化的糖 -金和四氧
化三铁的纳米微粒的研究工作。他们采用光引发
的反应，将未衍生化的糖连接到纳米微粒上。首
先将功能化的全氟苯基叠氮 (perfluorophenylazides,
PFPAs)通过 -SH连接到纳米微粒表面，PFPAs上
的叠氮在紫外光作用下生成高度活性的乃春，可以
容易且高效地在室温下插入 C-H键，进而与糖连接
(图 4)。
1.2.2　糖量子点
半导体材料的纳米晶体 QDs，自 20世纪 70年
代以来一直吸引着物理学家、化学家和电子工程师。
这种材料的最突出特征是：化学、物理性质和一般
的大尺寸的固体迥然不同 [36]。自量子尺寸效应问世
以来，对这些体系的基础及应用研究变得越来越普
遍。其中最有趣的一个应用是：用纳米晶体作为生
物系统的发光标记 [37-41]。QDs跟常规荧光染料相比
有以下几个优点：(1)可以发出精确波长的光 (由尺
寸决定 )；(2)荧光寿命长。有几种方法可把生物分
子同半导体 QDs偶合起来 [42]。一般而言，QDs首
先在高温下制得，需加入保护性添加剂以免晶体聚
集从而控制生长速度。另外，此保护过程可在有硫
醇 (端部有亲水基团 )的溶液中进行，可增大 QDs
的稳定性和水溶性。第二步，将生物分子连到已经
保护好的纳米晶体上以标记细胞。
首例糖保护的 QDs 的报道见于 2003 年，
Rosenzweig小组制备了用羧甲基葡聚糖和聚赖氨酸
保护的 CdSe-ZnS量子点，并证明了此 QDs与葡萄
糖结合蛋白——伴刀豆球蛋白 A(ConA)之间有强
的亲和力 [21]。
2004年 Chaikf小组报道了链霉亲和素的 QDs
和一个尾端有生物素的乳糖聚糖之间的偶合 [43]。经
共聚焦显微镜确定蓖麻凝聚素 (RCA120)固载琼脂
糖粒的荧光显色源于聚糖与凝聚素间的相互作用。
2005年 Penades小组报道了一步反应制备
Lewisx寡糖和麦芽糖保护的 CdS、ZnS水溶性纳米
簇的方法 [44]。2007年 Babu等 [45]利用 2-氨基乙硫
醇连接乳糖和 CdSe/ZnS QDs，该方法不需要保护
和去保护这两步，并且在不同的温度下可合成不同
数目表面配体的 QDs。
由于 QDs具有一定的细胞毒性，因此在生物
应用时要在 QDs核外包裹生物相容的物质，如聚
乙二醇 (PEG)。PEG能增强其水溶性，而且可通过
它将糖连接到 QDs上。2009年 Kikkeri等 [46]报道
了连有糖的聚乙二醇化的 CdSe/ZnS QDs，并用甘
露糖和半乳糖胺连接的 QDs用于体内试验，结果
显示被试验小鼠的肝脏中这两种糖连接的聚乙二醇
化的 QDs的浓度是用其他 QDs的浓度的 4倍，表
明糖连接的 QDs具有用于体内靶向的应用潜力。
2010年 Yu等 [47]用配体交换的方法合成了乳
糖 -CdSeS/ZnS的QDs，这种QDs是乳糖直接通过 S-
连接到纳米微粒上的，对白血球有很好的亲和性和
特异性 (图 5)。
1.2.3　磁性糖纳米微粒
磁性纳米微粒的引入为生物学的研究提供新的
可能，比如：磁共振图谱质量的改进、肿瘤的温热
图4 光化学反应合成糖纳米粒子
付　杰，等：糖纳米材料的研究进展第7期 699
疗法、药物定位传递等。原先报道的由不同的表面
化学处理的氧化铁磁性纳米微粒已经被广泛应用。
这些纳米微粒在生物上的应用需要其有高的磁场强
度，尺寸小于 20 nm，窄的粒径分布及特殊的既避
免毒性又允许与生物分子偶合的粒子表面。通常情
况下，氧化铁纳米微粒通过亚铁和铁盐溶液制备，
并且被葡聚糖或油酸稳定化。然后，生物分子以共
价键或离子对形式连接到被保护的纳米微粒上。
2007年 Banerjee和 Chen[48]报道制备了连有葡
萄糖的阿拉伯树胶修饰的 Fe3O4的磁性纳米材料。
通过实验观察到，当纳米微粒 /ConA 比率高时，微
粒聚集体减少；当纳米微粒 /ConA 比率低时，聚
集增多。而且该过程与 pH值有关，当 pH=7时纳
米微粒 /ConA的比率最高，聚集最少。
最近，El-Boubbou等 [49]报道了以覆有四乙氧
基硅烷的 Fe3O4的磁性纳米微粒出发，用 3-氨基丙
基三乙氧基硅烷将其硅烷化后，将羧酸衍生化的几
种单糖，如甘露糖、半乳糖、果糖和唾液酸，通过
成酰胺反应固定到氨基功能化的纳米微粒上。以这
种方法制得的糖磁性纳米材料可以通过磁共振成像
技术用以检测、区分癌细胞与正常细胞。
2　糖纳米微粒的应用
正如前言所述，糖的作用力一般很弱，但可以
通过多配体呈现来补偿这种弱作用力。糖与凝集素
相互作用的多价效应的发现，极大地促进了糖纳米
材料领域的发展 [50-52]。一种方法就是将许多糖分子
装配到纳米微粒的表面上。首先，这种递呈多个配
体与蛋白质作用的方式使它们之间的作用力得到极
大加强；其次，糖纳米微粒与许多生物分子在同一
大小范围内，它们可以模仿细胞表面的糖被，而作
为生物细胞的良好模型；最后，由于量子尺寸效应，
糖纳米微粒有着不同寻常的物理性质，可以用于特
异性地探测这些相互作用。糖纳米微粒的这三个性
质使得其在研究糖 -糖之间、糖 -蛋白质之间的相
互作用方面有很大的优势，并且已经广泛应用到生
物标记和生物医药中。
最初在 1971年，当 Fanlk和 Taylor设计了免疫
金染色步骤后金纳米微粒被广泛用于生物检测 [53]。
而 Penades小组首次发现糖的金纳米微粒可以作为
模拟细胞表面多价糖的工具，比如 Lewisx三糖的金
糖原纳米微粒已被用于研究糖链与糖链相互作用的
Lewisx抗原的选择性自我识别与集聚 [54]。
首个用金糖原纳米微粒研究蛋白质 -糖相互作
用的是 Kataoka 小组。他们观察到蓖麻凝集素
RCA120与乳糖金纳米微粒的选择性聚集 [55]以及
通过外源凝集素和不同密度的乳糖金糖原纳米微粒
之间相互作用来计量的配体密度对凝集体集聚的影
响 [56]。这种外源性的凝集素特异性地辨别 β-D-半
乳糖残基，并会引起吸收光谱的改变。比如乳糖纳
米微粒在聚集过程中会发生明显的颜色变化，从粉
红到紫色。有趣的是这种聚集过程是可逆的，并且
聚集程度与外源凝集素的浓度成正比。与该工作
类似的研究很多，现已发展出基于比色测得的对
图5 Sha的配体交换法合成量子点
生命科学 第23卷700
多种分子的选择性生物分析方法。例如，2006年
Schofield等 [57]报道了用甘露糖的金、银纳米微粒
探测 ConA的比色分析方法。为了检验生物分析的
选择性，把乳糖 -金纳米微粒和甘露糖 -银纳米微
粒放在同一溶液中，加入乳糖选择性的 RCA120或
ConA时，都会发生一种糖金属纳米微粒与其对应
的凝集素的选择性聚集；离心后加入另一抗原，又
可发生另一纳米微粒体系的聚集。
根据半导体纳米晶粒的光学性质，糖覆盖的
QDs是用于细胞标记的重要候选模型。Robinson等 [58]
首先报道了用 CdSe/ZnS中心核层的量子点来检测
精子表面凝集素的分布。GlcNAc覆盖的 QDs集中
于精子的头部，而甘露糖 QDs倾向于传播到整个
精子，这是由于精子表面凝集素分布的空间差异。
最近 Yu等 [47]报道了用 1-硫 -β-D-乳糖作为配体，
以配体交换的方法合成乳糖 -CdSeS/ZnS的量子点，
用于荧光标记活的白细胞。这种乳糖量子点具有较
好的荧光性和生理条件下的稳定性。
由于糖纳米微粒可以构成一个好的模拟生物模
型去介入以糖为媒介的生命过程，所以糖纳米微粒
已经被尝试应用于生物药学中。比如 Nath等 [59]利
用 ConA修饰的葡聚糖包裹的金纳米微粒来评价细
菌对抗菌剂的敏感性，可以在 3小时内获得结果，
这些结果可以反应出细菌的增殖状态，有助于测定
某种药物的最低有效浓度。2009年 Kikkeri等 [46]报
道了一种新型的包裹糖分子的 QDs，其可以专一性
地与某些组织和器官细胞表面受体结合。某些肝细
胞表面有去唾液酸糖蛋白 (asialoglycoprotein)受体，
可以与带半乳糖残基的 QDs特异性地结合。进一
步的研究表明 HepG2细胞通过受体介导的内吞作
用优先被半乳糖 -QDs填满。在小鼠实验中，发现 D-
甘露糖和 D-半乳糖的 QDs都会选择性地在鼠肝细
胞中聚集。而这种糖包裹的 QDs在小鼠肝中的浓
度是普通 QDs的 3倍，即前者的选择性更强。该
结果显示糖包裹的 QDs用作体内靶向有很好的潜
力。不同于先前只是利用荧光成像的方法作为检测
手段，近来的研究是用磁共振成像 (MRI)结合磁性
糖纳米粒子来探测和区分不同的细胞株。2010年，
El-Boubbou等 [49]报道了应用一系列含有不同糖的
MGNP与各种细胞株分别作用，由此得到的结果再
通过线性判别分析 (LDA)的模式识别方法检测，以
达到区分癌细胞亚型的目的，而且不需要预先知道
癌细胞上的糖受体的详细信息。从某种意义上来说，
这种新方法有可能发展为一种研究糖 -受体间相互
作用的通用方法。
最近农产品细菌污染事件以及生化恐怖袭击的
威胁，使人类对快速有效地检测并清除细菌的方法
的需求更加迫切。许多细菌利用哺乳动物细胞表面
的碳水化合物作为附着工具，从此思路出发，研究
人员将磁性纳米载体与具有生物活性的碳水化合物
如甘露糖耦合，为检测、清除大肠杆菌以及其他有
害细菌提供了有效的解决方法。2002年 Lin 等 [60]
发现了甘露糖纳米微粒对 FimH的特异性黏合。用
ORN178和 ORN208培养纳米微粒，并且用透射电
镜检测到甘露糖纳米微粒对于 ORN178菌株表面的
凝集素的结合。这些糖纳米微粒对于细菌表面特定
鞭毛的选择性黏合揭示出一个新的用糖结合的纳米
微粒标记在细胞表面的糖的特殊传感器的方法。El-
Boubbou等 [61]在 2007年将甘露糖与二氧化硅包覆
的磁性 Fe3O4纳米颗粒通过三唑或酰胺键共价连接，
使糖类均匀分布在磁性纳米颗粒表面构成磁性糖
类 -纳米颗粒体系。磁性纳米颗粒巨大的比表面积、
较小的粒径使其更容易、更快速地吸附在菌体细胞
表面。这种体系只需 5分钟便能检测到大肠杆菌的
存在，能够根据响应模式的不同轻松分辨 3种不同
的大肠杆菌并清除 88%的目标细菌。糖类包覆的
磁性纳米颗粒首次被用来检测、量化以及分辨菌体
细胞，作为细菌快速检测、清除的方法在病菌的清
除以及诊断中具有巨大的应用前景。基于同样的原
理，Huang等 [62]最近报道了用荧光甘露糖金纳米
微粒来探测 ConA的研究，以及对大肠杆菌的生物
检测，也取得了很好的效果。
3　结论
本文简要介绍了几种常见水溶性的并且稳定的
糖原纳米微粒的构造、合成和应用。可以清楚地看
到，在最近的十年中这些新的多价体系为糖参与的
生物相互作用研究开辟了新的道路。这些糖纳米粒
子制备简便，并且具有独特的物理、化学和生物性
质，使得它们在生物医学、新型治疗技术和生物检
测等方面有着广泛的应用前景。相信随着糖纳米生
物学研究的深入，以及与化学、物理和药学等学科
的交叉，糖量子点、金糖纳米微粒和磁性糖纳米微
粒等研究在糖生物学中将不断取得长足的发展，发
现更为广阔的应用天地。
[参　考　文　献]
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