全 文 ：第23卷 第7期
2011年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 7
Jul., 2011
文章编号：1004-0374(2011)07-0648-14
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能机制研究进展
邱　宏，丁　侃*
(中国科学院上海药物研究所，糖化学与糖生物学实验室，上海 201203)
摘　要：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是由核心蛋白和与之相连的硫酸乙酰肝素糖链组成，广泛分布于细胞膜与
细胞外基质中。其中多配体蛋白聚糖 (syndecan)和糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白聚糖 (glypican)存在于细胞膜上，
而串珠蛋白聚糖 (perlecan)和组合蛋白聚糖 (agrin)表达在细胞外基质中。该类蛋白在生理与病理历程，如
发育、伤口愈合、肿瘤发生发展、感染、免疫应答等过程中担任重要作用，这些功能是其核心蛋白和糖链
共同作用的结果。概述硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能及其机制研究进展，同时强调其在作为药物靶标和临
床诊断研究中的应用。
关键词：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖；多配体蛋白聚糖；糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白聚糖；串珠蛋白聚糖；组合
蛋白聚糖；药物发现
中图分类号： Q539 文献标志码：A
Progress in function and mechanism study of heparan sulfate proteoglycan
QIU Hong, DING Kan*
(Glycobiology and Glycochemistry Lab, Shanghai Institutes of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 201203, China)
Abstract: Heparan sulfate proteoglycan (HSPG) is a glycoconjugate composed of core protein to which heparan
sulfate chains are attached. They are widely distributed on the cell membrane and extracellular matrix. Syndecans
and glypicans are the main heparan sulfate proteoglycan located on the cell membrane, while perlecan and agrin are
the most investigated heparan sulfate proteoglycan in the extracellular matrix. They play an important role during
physiological and pathological conditions including development, wound healing, cancer development, infection,
immune response. Their function can be attributed to both the core protein and the attached heparan sulfate chains.
In this review, we would like to summarize the recent progress of the heparan sulfate proteoglycan research. In the
meantime, we will also highlight the potential of heparan sulfate proteoglycan as target for drug discovery &
development and marker for clinical diagnostics.
Key words: heparan sulfate proteoglycan (HSPG); syndecan; glypican; perlecan; agrin; drug discovery and
development; clinical diganostics
收稿日期：2011-06-03
基金项目：中国科学院“百人计划”择优资助基金
(07G7014036)
*通信作者：E-mail: kding@mail.shcnc.ac.cn；Tel: 021-
50806928
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是一类糖复合物，该类
物质具有两部分——核心蛋白和以共价键方式连接
在核心蛋白上的一条或者多条硫酸乙酰肝素糖链，
有些蛋白聚糖也连有硫酸软骨素糖链。以在细胞微
环境的定位分类，一般分为细胞膜蛋白聚糖和细胞
外基质蛋白聚糖。前者以多配体蛋白聚糖 (syndecan)
和糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白聚糖 (glypican)为代表；
后者主要有串珠蛋白聚糖 (perlecan)和组合蛋白聚
糖 (agrin)。它们能够参与多种生命活动的调控，在
生长、发育、微生物和病毒感染、炎症反应、能量
邱　宏，等：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能机制研究进展第7期 649
代谢及肿瘤的发生和发展等不同的生理病理过程中
有着重要的作用 [1-3]。
1　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在哺乳动物体内有着广
泛的作用，对人体系统稳态的维持有着重要作用。
它们在人体的消化系统、呼吸系统、内分泌系统、
神经系统、泌尿系统、免疫系统及循环系统有着广
泛的调节作用 [4]。以下分别对近年来几种主要的硫
酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能研究进展做一综述。
1.1　Syndecan的功能研究
Syndecan是具有四个成员的跨膜硫酸乙酰肝素
蛋白聚糖，四个成员分别是 syndecan-1、syndecan-2、
syndecan-3 和 syndecan-4。Syndecan 在损伤修复、
炎症反应、血管生成、体重控制、突触可塑性和
肿瘤的发生发展等不同的生理病理过程均有调节
作用。不同成员在人体各种组织中的表达水平也
有较大的差异，syndecan-1主要表达在表皮细胞；
syndecan-2则在神经细胞、平滑肌细胞、未分化的
间充质细胞中表达；syndecan-3多在神经系统有表
达；syndecan-4具有广泛表达，但是表达水平较其
他三个成员低。
Syndecan家族中 syndecan-1、-4、-3均在炎症
反应中有重要作用。其中 syndecan-1作用的研究最
为深入，它在炎症中的作用较为复杂，有时可以介
导炎症反应，有时则是抑制炎症反应。Syndecan-1
也介导金黄色葡萄球菌 β-毒素引起的肺损伤 [5]。
Syndecan-1还可通过促进白细胞介导的炎症反应
而促进葡萄球菌的角膜感染，对绿脓假单胞菌
(Pseudomonas aeruginosa)引发的败血症亦有贡献 [6]。
但是 syndecan-1敲除鼠中眼睛血管中白细胞和内皮
细胞之间的相互作用明显增强 [7]，syndecan-1可抑
制接触性迟发超敏反应 [8]和革兰氏阳性细菌引发的
毒性休克作用 [9]，同时它对 dextran sulfate诱导的
炎症性肠炎具有防护作用 [10]。Syndecan-4敲除小鼠
对 ConA引起的肝损伤较野生型小鼠更为敏感，敲
除鼠中凝血酶切割的骨桥蛋白水平明显升高，这种
由 ConA引起的炎症可以被可溶性的 syndecan-4缓
解 [11]。
Syndecan-1和 syndecan-2可以参与各种病毒
的入侵，比如 HSV-1[12]。Syndecan-3在树突细胞
(dendritic cells)中与 DC-SIGN一起完成 HIV-1病毒
在细胞表面的俘获和向 T细胞的传递 [13]。
发育过程中 syndecan-1、-3、-4在骨骼肌组织
中都有表达，但是在成年人的骨骼肌中只有
syndecan-3和 -4的表达，它们可以作为骨骼肌中卫
星细胞 (satellite cell)的标记物，可以维持骨骼肌的
再生能力 [14]。Syndecan-3敲除可以引发一种新的肌
肉萎缩症，而 syndecan-4敲除鼠中肌肉组织相对较
为正常 [15]。也有报道发现 syndecan-3可与 notch一
道调节肌肉生成 [16]。Syndecan-2则能促进海马区树
突棘 (dendritic spines)的成熟 [17]。Syndecan-3敲除
的小鼠中的脂肪与对照组相比显著减少，而对葡萄
糖的耐受性却显著提高，这可能与 syndecan-3缺失
引起海马中参与能量平衡调剂的黑色皮质素系统功
能失调有关 [18]。Syndecan-3敲除鼠中由于径向迁
移的缺陷而影响大脑皮层的层状结构，同时经吻侧
迁移途径 (rostral migratory stream)也有缺陷；这些
迁移的缺陷与多效因子 (pleitrophin)引起的 Src激
活和趋触性迁移的损害有关，而且 EGF激活的神
经迁移也需要细胞膜上 syndecan-3和 EGFR的相
互作用 [19]。最近的研究发现 syndecan-3 在神经
细胞中可以作为胶质神经营养因子家族 GDNF、
neurturin和 artemin的共受体或者受体，并将它们
提呈给酪氨酸激酶受体 RET；syndecan-3与胶质神
经营养因子家族的相互作用既可调节细胞的伸展也
可调节神经轴突的生长，这一作用与 Src有关 [20]。
Syndecan-3也可能与背根神经节神经元细胞的凋亡
有关 [21]。Syndecan-1则是肝脏中清除富含甘油三脂
的低密度脂蛋白 (LDL)的主要分子之一 [22]。
Syndecan等在血管中有广泛的表达，血管主要
由血管内皮细胞、周皮细胞 (pericyte)和血管平滑肌
细胞 (vascular smooth muscle cell)组成。血管壁一般
分为三层，内膜层、中膜层和外膜层。Syndecan-1
和 syndecan-4均在血管损伤引起的内膜增生过程
中发挥作用，通过调节血管平滑肌细胞的生长迁
移而限制内膜的增厚 [23-24]。Syndecan在动脉粥样
硬化过程中也有作用，比如 syndecan-4能够介导
巨噬细胞对 V型磷脂酶 A2修饰的 LDL的内吞 [25]。
Syndecan-2 在近期被发现是血管生成过程所需
要的一个分子 [26-27]。Syndecan-4也可以在体外促进
血管生成，而且这种作用与血小板反应素 -1(throm-
bospondin-1)的 N末端相互作用有关 [28]。
Syndecan在肿瘤的发生和发展中也有重要作
用，各个成员在肿瘤中具有不同的表达水平和不同
的作用 [29-30]。Syndecan-1既可以促进肿瘤的形成也
可以抑制肿瘤的形成 [31]。肿瘤恶化实验研究发现
syndecan-1与上皮形状的维持、黏附依赖的生长和
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侵袭的抑制相关 [32-34]。Syndecan-1在多数的上皮癌
症和恶变前的口腔黏膜和子宫中的表达下调，其下
调是肿瘤发展早期的遗传学证据之一 [35-38]。在小鼠
中的实验证实Wnt-1诱导的乳腺癌发生必须要有
syndecan-1的参与，这是直接证实 syndecan-1能够
引起肿瘤发生的首例证据 [39]。头颈癌、肺癌、咽喉
癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、高转移性的肝癌
和结肠癌患者的生存机会随着 syndecan-1表达丧失
而相应降低 [40-48]。但是在胰腺癌、胃癌和乳腺癌中
syndecan-1表达越高，肿瘤的侵袭能力越强，预后
不良的风险也增加 [49-54]。Syndecan-4在肝癌和恶性
间皮瘤的表达上调，进而促进肿瘤细胞生长 [55-56]。
Sydecan-2在 lewis肺癌和结肠癌中均为高表达，其
能通过多种方式促进肿瘤细胞的转移 [57-60]，最近
的研究也发现了 syndecan-2对侵袭的抑制作用。
Syndecan-2也能扮演肿瘤抑制基因的角色，在骨癌
中 syndecan-2的表达低于正常组织，但体外高表达
syndecan-2却促进细胞的凋亡 [61]。
1.2　Glypican的功能研究
Glypican是由 glypican-1、glypican-2、glypican-3、
glypican-4、glypican-5和 glypican-6六个成员组成
的膜锚定硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。Glypican在发育
过程中有重要的作用，同时也在肿瘤的发生发展中
具有重要贡献，但它们在肿瘤中的作用与 syndecan
不同 [62-63]。
Glypican在脊椎动物发育过程中均有表达而且
作用重要，它们的功能缺失会导致 Simpson-Golabi-
Behmel综合征，这是一种罕见的复杂的先天性过
度生长疾病，伴随有不同的发育缺陷，其中就包
括心脏发育缺陷。Glypican-3缺失引起的过度生长
被认为与其对 sonic hedgehog信号转导的负调控有
关 [64]。Glypican-1敲除的小鼠大脑体积缩小 [65]，
同时它还是施旺细胞髓鞘化过程所需要的分子之
一 [66]。Glypican-1可介导朊蛋白与脂筏的结合，同
时促进其向具有感染活性的构象转换 [67]。
Glypican在肿瘤的发生发展中也有重要的作
用，但是不同的 glypican作用不同，甚至具有相
反的作用；即便是同一种 glypican在不同的肿瘤
中作用也不一样。目前报道的比较多的主要有
glypican-1、-3、-5。Glypican-1在胰腺癌中检测到
高表达，其高表达能促进肿瘤的生长 [68]。敲除
glypican-1的胰腺癌细胞 PANC-1的致瘤性降低 [69]，
该细胞在裸鼠体内的移植瘤生长也受到抑制。
Glypican-1在神经胶质瘤中的表达也常常是上调的，
更为重要的是它能够增强 FGF2在神经胶质瘤中的
信号转导 [70]。Glypican-1在乳腺癌中也是高表达的，
其与乳腺癌中多种肝素结合生长因子的有丝分裂
活性调节有关 [71]。Glypican-5最近在横纹肌肉瘤
中检测到高表达，研究发现其能够促进肿瘤细胞
的生长， 而且研究证实其通过介导 Hegehog信号
转导而实现 [72-73]。Glypican-3在肿瘤中的作用比较
特别，其在不同的组织中表达不同，作用也不同；
在发育的不同时期表达也不同；在正常组织和癌
组织中的表达也存在很大的差异 [74]。它可以促进
肿瘤的发生，但在很多情况下它可以看作是一种肿
瘤抑制基因 [74-76]，例如它在子宫癌、恶性间皮癌、
乳腺癌和胃癌等多种肿瘤中表达或者低表达，或
者检测不到表达 [76-81]。研究表明这些肿瘤组织中
glypican-3表达的丧失或者下调是由其启动子的过
甲基化引起，而不是由基因编码区的突变造成 [77-78]，
这与其能促进细胞凋亡的报道是一致的 [82-83]。
Glypican-3在肝癌中的表达是上调的，并且能够通
过引发Wnt-1信号转导促进肿瘤的生长；但有意
思的是，在细胞中过表达 glypican-3却抑制 FGF2
和 BMP-2引起的细胞增殖 [84-86]。很多的研究也证
实 glypican-3是一种癌胎蛋白，具备作为相应肿瘤
的生物标记物的潜力 [87-90]。过表达 glypican-3的小鼠
中肝脏的再生和肝细胞的生长受到明显的抑制 [91]。
1.3　Perlecan的功能研究
Perlecan是细胞外基质硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，
结构复杂，其核心蛋白具有多个功能区，在区域 I
中连有硫酸乙酰肝素糖链 [92]；此外，perlecan是肌
营养不良蛋白聚糖 (dystroglycan)的配体。在发育
和肿瘤等病理过程中，perlecan主要表达在基底膜、
软骨组织和其他一些间充质组织中。Perlecan在小
鼠中敲除之后会导致小鼠胚胎死亡，这主要是由于
心脏发育缺陷，特别是心包积血 [93]。在斑马鱼中
的研究证实 perlecan在骨骼肌及心血管的发育中有
着不可替代的作用，其缺失会引起疾病和头部及躯
干血液循环的紊乱 [94]。在发育过程中，perlecan可
以通过促进内皮细胞中 VEGF165对 VEGF受体的
激活而促进血管生成 [95]。Perlecan中的硫酸乙酰肝
素可以促进脂质通透、驻存以及血管平滑肌细胞的
生长从而促进动脉粥样硬化 [96]。研究也发现
perlecan可以控制端脑部位的神经发生 [97]。Perlecan
在黑色素瘤、前列腺癌和纤维肉瘤等多种肿瘤中均
有表达 [98-101]。在前列腺癌中，其能通过 Hedgehog
信号通路调节肿瘤细胞的生长 [102]。在侵袭性的前
邱　宏，等：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能机制研究进展第7期 651
列腺癌中敲除 perlecan，体外可观察到对肝素结合
生长因子的响应降低，体内则观察到生长的抑制 [101]；
perlecan的反义核酸也能抑制肿瘤的生长和血管生
成 [103]。
1.4　Agrin的功能研究
Agrin是一种相对分子质量为 200 000的硫酸
乙酰肝素蛋白聚糖，广泛地在中枢神经系统表达，
在突触及突触周边表达丰富。Agrin对神经肌肉接
头的发育和维持具有至关重要的作用。Agrin能被
neurotrypsin切割成 N末端片段和 C末端片段，相
对分子质量分别为 90 000和 22 000。小鼠中敲除
agrin会使小鼠在出生前就死亡，通过 genetic rescue
的方法可以使之免于死亡。在 genetic rescue的 agrin
敲除小鼠大脑皮层发现突触形成缺陷。Agrin 在
肾小球基底膜中也有分布，特异性敲除足细胞中
的 agrin 之后发现，肾小球系膜 (mesangium) 中
perlecan表达消失，但是足细胞敲除并不会引起小
鼠的死亡和肾病变 [104]。
1.5　其他硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能研究
胶原 XVIII也是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，
其与 perlecan一样是基底膜蛋白聚糖，主要表达在
血管基底膜附近的组织。敲除胶原 XVIII不像
perlecan一样会引起胚胎死亡，只对视网膜血管的
发育有影响，同时能够增加血管的通透性。最近也
发现其敲除可以引起甘油三酯的升高 [105]。胶原
XVIII主要以三种异构体的形式存在于体内，这三
种异构体中都含有一个称做 endostatin的多肽，是
早期发现的血管生成抑制因子之一，可以抑制肿瘤
血管的生成 [106]。转化生长因子 (TGF-β)受体 III，
即 β-glycan也是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其在
发育过程和疾病过程中均有重要的作用 [107]。用不
同方式获得的 β-glycan敲除鼠均有胚胎发育缺陷，
主要是肝脏和心脏发育的缺陷导致胚胎死亡。
β-glycan在不同肿瘤发生和发展过程中的作用得到
了广泛的研究，多数研究认为它是一种肿瘤抑制基
因，如在乳腺癌、前列腺癌和子宫癌等多种肿瘤中
都是低表达的。
2　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的作用机制
蛋白聚糖在不同的生理病理过程中的功能不一
样，这种功能的差异是多方面和多层次的。这种作
用的复杂性与蛋白聚糖的结构有着密切的关系。硫
酸乙酰肝素蛋白聚糖在结构上主要可以分成糖链部
分和核心蛋白部分。糖链的组成主要是硫酸乙酰肝
素，但也有些硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的核心蛋白上
会键合有硫酸软骨素糖链，比如 syndecan-1和 -3
就同时连有硫酸软骨素糖链，这些硫酸化的糖链结
构多样。它们的合成受一系列的酶调控，降解也受
多种内源性因素调控。这些因素决定了它们在生理
病理过程中作用的多样。此外，硫酸乙酰肝素蛋白
聚糖核心蛋白部分也在各种生理病理过程中担当重
要的作用。糖链和核心蛋白的作用并不孤立，而是
相辅相成。
2.1　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖糖链的作用机制研究进展
硫酸乙酰肝素糖链在生长、发育、炎症反应、
微生物和病毒的侵袭和感染以及肿瘤的发生发展
等不同的生理病理过程均有重要的作用。其功能
与结构密切相关，而其结构与糖链的生物合成和
降解密不可分。硫酸乙酰肝素糖链的生物合成是
一个受到严格调控的多步骤过程，生物合成过程
中的一系列酶在不同的组织中的表达情况有着明
显的差异 [1,108]，这些差异使得硫酸乙酰肝素糖链
结构复杂多变，因而生物功能多样 [108-109]。生理病
理过程中，硫酸乙酰肝素糖链会被降解。在体内
它一般被内源性的乙酰肝素酶特异性切割 [110]，也
被内源性 NO来源的 HNO2和 HOCl等自由基所切
割 [111-112]。
2.1.1　硫酸乙酰肝素糖链与蛋白质和糖类等功能物
质的相互作用
硫酸乙酰肝素糖链是一种带负电的生物大分
子，能够与许多功能性分子结合，比如生长因子、
化学趋向因子等 [1]。这种结合是硫酸肝素糖链发
挥功能的物质基础，而且这种结合有着一定的特
异性 [113-114]。通常认为硫酸乙酰肝素是很多生长因
子的共同受体，与生长因子受体共同传导肿瘤细胞
生长的信号 [1,113]。其中成纤维生长因子 (FGF)和抗
凝血酶 (antithrombin)等分子与硫酸乙酰肝素糖链
的相互作用得到了深入研究。HGF、HB-EGF和
VEGF也能与硫酸乙酰肝素糖链结合。目前已经得
到了硫酸乙酰肝素、FGF2和 FGF受体三元复合物
的晶体结构 [115]，提供了硫酸乙酰肝素糖链作为生
长因子共同受体的证据。后续的生物合成研究证实，
硫酸乙酰肝素糖链单糖残基 2位和 6位的硫酸化是
硫酸乙酰肝素糖链发挥功能所必需的 [113]。硫酸乙
酰肝素糖链和蛋白质相互作用研究的经典实例是硫
酸乙酰肝素糖链与抗凝血酶 (antithrombin)的结合。
经过多年的研究和多种方法的验证，最后证实抗凝
血酶能够特异性地与硫酸化的五糖结合而发挥抗凝
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作用 [116]。硫酸乙酰肝素也可以作为载体 [117]，运送
没有膜受体的生长因子和细胞营养成分进入细胞
体内，直接引发下游的生长信号转导或者为细胞
提供营养。比如肿瘤细胞生长必需的多胺类物质
就是通过细胞表面的硫酸乙酰肝素运送入体内的，
一旦这条运送通道被阻止，细胞的生长会受到明
显的抑制 [118]。硫酸乙酰肝素糖链的这种特性来自
各种硫酸基转移酶的贡献，糖链的硫酸化使得糖
链带负电荷，因此硫酸乙酰肝素糖链硫酸化模式
(sulfation pattern)的改变将会引起其生物功能的变
化。
2.1.2　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖糖链合成和重组与其
功能的关系
硫酸乙酰肝素糖链在肿瘤血管生成和肿瘤侵
袭过程中具有重要作用，而且这一过程受到包括
乙酰肝素酶、细胞外基质金属酶等蛋白质激酶的调
控 [119]。硫酸乙酰肝素糖链生物合成过程的各种酶
也在这一过程有重要贡献。
2.1.2.1　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖糖链的合成与硫酸
乙酰肝素蛋白聚糖功能的关系　　硫酸乙酰肝素
糖链的合成由木糖转移酶催化将一个木糖键合在
核心蛋白的丝氨酸上，然后半乳糖转移酶-1和-2
依次将两个半乳糖接于木糖之后，再在葡萄糖
醛酸转移酶的作用下将一葡萄糖醛酸连于半乳糖
之后，这样就形成了连接四糖。随后糖链在α-乙
酰葡萄糖胺转移酶的作用下在连接四糖上加上第
一个乙酰葡萄糖胺，再在乙酰肝素共聚合酶(HS-
copolymerase，EXT1和EXT2)的催化下交替加上
葡萄糖醛酸和乙酰葡萄糖胺使得糖链骨架延伸。
最后糖链骨架依次被N-脱乙酰化酶/硫酸基转移酶
(N-deacetylase/sulfotransferase, NDST)，5位异构化
酶(5-epimerase)，以及2位、6位和3位硫酸基转移酶
修饰，形成结构复杂多样的硫酸乙酰肝素糖链。干
预硫酸乙酰肝素糖链合成可以抑制肿瘤的生长，比
如木糖类似物可以抑制蛋白聚糖核心蛋白上乙酰肝
素糖链的延伸进而抑制肿瘤的生长[120]。
乙酰肝素共聚合酶 (EXT1和 EXT2)是作为肿
瘤抑制基因首次发现于遗传性的多发骨瘤 (hereditary
multiple exostosis，HME)[121]，后来才发现它们是硫
酸乙酰肝素糖链合成过程中所必需的糖基转移酶 [122]。
在骨髓瘤中抑制 EXT1的表达可以抑制骨髓瘤细胞
移植瘤的生长 [123]。周皮细胞中敲除 EXT1后引起
胚胎死亡，内皮细胞中敲除 EXT1也会引起胚胎死
亡 [124]。最近，Fukuda课题组利用诱导性条件敲除
的方式敲除内皮细胞中的 EXT1后发现，内皮细胞
中硫酸乙酰肝素对化学趋化因子提呈相关的免疫监
控和免疫反应的产生有着重要贡献 [125]。半乳糖转
移酶、葡萄糖醛酸转移酶和 5位异构化酶在肿瘤发
生和发展中的作用目前鲜见报道，但是 5位异构酶
敲除之后引起胚胎死亡 [126]。硫酸化模式的改变在
生理和病理过程中也有重要作用。虽然 NDST-1系
统敲除之后会因为肺发育缺陷致死 [127]，但是 Esko
小组发现体内特异性敲除内皮细胞上的NDST-1后，
正常的血管生成不受影响，而病理性的血管生成 (如
肿瘤 )则受到明显的抑制 [128]，同时他们还发现内
皮细胞中 NDST-1也是 L-选择素和化学趋化因子介
导的炎症反应所必需的 [129]。HS2ST-1敲除则会由
于肾的发育缺陷致死 [130]。肿瘤发生和发展的过程
中硫酸乙酰肝素的硫酸化模式也会发生改变，比如
结肠腺瘤恶化为癌症的过程中糖链的硫酸化模式就
发生了改变：与腺瘤相比，癌症中 2位的硫酸化程
度降低，6位上的硫酸化增多 [131]。当然，各种硫酸
化酶在各种疾病发生发展过程中的作用有待进一步
的研究以阐明。
2.1.2.2　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖糖链的重组与其功
能的关系　　乙酰肝素酶是一种内源性的β(1→4)
糖苷内切酶，在胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种
肿瘤中表达异常升高，其过表达通常与肿瘤的预后
不良正相关，表现在肿瘤细胞的生物学行为上就是
促进肿瘤细胞的侵袭和转移[2,132-134]。乙酰肝素酶能
够特异性地切割硫酸乙酰肝素糖链。而细胞外基质
正是细胞侵袭和转移的一大障碍，比如Perlecan能
与laminin、fibronectin等多种蛋白质形成结构紧密
的细胞外基质，成为细胞附着的骨架。乙酰肝素
酶对硫酸乙酰肝素糖链的切割恰能破坏这一结构，
从而使得肿瘤细胞的侵袭和转移变得容易[133]。同
时，乙酰肝素酶将长的乙酰肝素糖链切割成小的片
段，这些片段一般由20~30个糖残基组成，有证据
表明这些寡糖链的生物功能比完整的硫酸乙酰肝素
糖链强。而且不同的降解产物在肿瘤的发展过程中
的作用不同，比如B16BL6细胞膜上硫酸乙酰肝素糖
链heparinase III的降解产物能抑制细胞的生长和侵
袭，而heparinase I的降解产物却能显著地促进该细
胞的生长和侵袭[134]。细胞外基质和细胞膜上的硫
酸乙酰肝素糖链都结合有大量的生长因子，比如成
纤维生长因子(FGF1和FGF2)、血管内皮生长因子
(VEGF)、转化生长因子β(TGF-β)和肝细胞生长因
子(HGF)。这些生长因子既与肿瘤细胞的生长有关
邱　宏，等：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能机制研究进展第7期 653
也与肿瘤血管生成有关。肿瘤血管生成是肿瘤长至
1~2 mm直径大小时必需的，这些血管负责为肿瘤
瘤块补充氧气和营养物质[135]。肿瘤血管的生成是
血管生成因子和血管生成抑制因子平衡失控的结
果。硫酸乙酰肝素糖链被乙酰肝素酶切割成小片段
之后，结合在糖链上的各种血管生成因子被释放出
来，这样一来促血管生成因素和血管生成抑制因素之
间的平衡就被打破，进而造成肿瘤血管生成的变化。
基质金属蛋白酶是一种多成员的蛋白质激酶，
目前已发现超过十个成员。它们在恶性肿瘤具有高
表达，比如MMP9、MMP2等，在肿瘤血管生成和
肿瘤侵袭中都担任重要的角色，是抗肿瘤转移和肿
瘤血管生成的一类靶标分子 [136-137]。它们能与硫酸
乙酰肝素糖链结合，比如MMP7就是结合在硫酸
乙酰肝素糖链上的 [138]。在体内，它们能够切割硫
酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白部分的特定肽段，从
而使固定于细胞膜或者细胞外基质的硫酸乙酰肝素
糖链成为游离的分子。如 syndecan-1胞外区的特定
肽段被切断，能将 syndecan-1的胞外区变成游离的
分子 [139]。这一过程受到 TIMP3敏感的基质金属蛋
白酶介导的多种信号的调节 [140]。切割产生的游离
分子能够抑制肿瘤细胞的生长，这种作用需要有硫
酸乙酰肝素糖链的存在 [141]。在一定条件下，游离
的 syndecan-1胞外区上的糖链被乙酰肝素酶切割
成小片段，这些小片段的作用与肝素类似，能够
抑制肿瘤细胞的生长 [110]。但是可溶性的 syndecan-1
在体内却能促进骨髓瘤的生长 [142]。被 MT-MMP1
切割产生的片段还能促进细胞的迁移 [143]。炎症中
syndecan也会发生胞外区脱落 (ectodomain shedding)，
比如 syndecan-1的胞外区脱落有助于依赖于硫酸乙
酰肝素的趋化因子的清除，可以减轻白细胞相关的
炎症和致死性 [144]。炎症中 syndecan的这种脱落也
是在基质金属蛋白酶的作用下实现的，比如在肺损
伤中 syndecan-1和 -4的脱落就是由 ADAM17切割
引起的 [145]。后来发现硫酸乙酰肝素酶也可以促进
syndecan-1胞外区的脱落 [146]。
硫酸乙酰肝素糖链的功能很大程度取决于它与
蛋白质、糖类物质等功能性分子的相互作用。这些
相互作用与糖链的硫酸化模式是密切相关的 [1,113-114]。
硫酸乙酰肝素糖链的硫酸化和去硫酸化在体内可能
存在某种平衡。生物合成完毕后形成的成熟糖链能
够被新近发现的内源性硫酯酶 (endosufatase)修饰。
这一家族的酶目前已经发现有两个成员，Hsulf1和
Hsulf2，它们能特异性地将硫酸乙酰肝素糖链 6位
上的硫酸基脱落 [147]。Hsulf1在大多数的正常组织
中能够检测到表达，而在子宫癌、乳腺癌、胰腺癌、
肾癌和肝癌等来源的癌细胞中表达下调 [148]，在一
些来源于人子宫癌和肝癌的组织中 Hsulf1的表达也
是下调的 [148-149]。但与正常组织相比，有些肿瘤中
Hsulf1的表达是上调的 [149-150]。它们由高尔基体分
泌至细胞表面并被释放至细胞外基质，与溶酶体内
的外源性硫酸酯酶不同。外源性硫酸酯酶脱落降解
过程中的硫酸乙酰肝素糖链上的 6位硫酸基，而 6
位硫酸基是硫酸乙酰肝素糖链发挥功能所必需的，
硫酸乙酰肝素糖链与 HGF等的结合需要 6位硫酸
基的存在。这一点在头颈癌中得到证实 [151]。在子
宫癌细胞中表达 Hsulf1能够消除 FGF2和 HB-EGF
的信号转导和抑制肿瘤生长，而且强化药物引起的
细胞凋亡。而在乳腺癌细胞MCF7高表达的 Hsulf2
却被证实对肿瘤血管的生成有促进作用，因为
Hsulf2将 6位的硫酸基脱去之后，结合在硫酸乙酰
肝素糖链上的 VEGF等促血管生成因子能够被释
放，从而促进血管的生成 [152]。进一步的研究发现，
Hsulf1的表达受到其基因表达调节区的过甲基化的
调节 [151]。在体内，Hsulf1和 Hsulf2都可以抑制骨
髓瘤的生长 [153]，而 Hsulf1还能抑制乳腺癌细胞
MDA-MB-468在体内成瘤和生长 [154]。总起来说，
目前的证据表明内源性硫酯酶是肿瘤生长的重要
调节因子，而且它们的作用是跟它们对硫酸肝素
糖链的修饰作用相关。详细的机制仍需更多的研
究去发现。
2.2　硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白的作用机制研
究进展
炎症发应中白细胞的招募过程需要黏附分子的
参与。肿瘤细胞在脱离原发部位转移至次发部位的
过程中，细胞首先要脱离原发部位细胞外基质的束
缚，到达次发部位后细胞要固定在次发部位，这些
过程也需要细胞黏附分子的参与。这些过程中不仅
糖链有着重要的作用，蛋白聚糖核心蛋白也有重要
贡献。
细胞黏附分子整合素是一个目前已发现的具有
24个成员的黏附分子家族 [155]。它们由 α和 β亚基
形成二聚体，定位于细胞膜上，一般有三种状态，
活化态、过渡态和失活态。它们参与细胞的转移。
αvβ3是其中的一个成员，能促进肿瘤血管生成，也
参与细胞的迁移，这些功能的发挥需要其被活化。
Syndecan可与整合素相互作用调节细胞之间的黏
附 [156]。研究发现MDA-MB-231 和MDA-MB-435中，
生命科学 第23卷654
在 syndecan-1的胞外区蛋白部分的帮助下，αvβ3
被活化，随后传导细胞在 vitronectin上伸展所必需
的信号 [157]。而细胞的伸展是肿瘤细胞迁移过程中
的一个必需步骤。研究人员发现在人胰腺癌 T47D、
MCF-7和 Hs578t中，syndecan-1的过表达能够促
进细胞变圆，这个作用来自 syndecan-1胞外区的
功能 [158]。Syndecan-1的这一功能可能与其在肿瘤
的早期对肿瘤细胞迁移的促进有关。
研究也发现 syndecan-1糖链脱去之后才能暴露
出核心蛋白与 lacrtin结合的位点，而 lacritin是上
皮特定的促分泌分裂原，参与生长等相关信号的转
导 [159]。后来还在 syndecan-1的核心蛋白上发现一
个调节肿瘤侵袭的区域 [160]。
细胞在迁移的过程中，细胞骨架需要重组以
方便细胞的迁移。Lewis肺癌细胞中 syndecan-2和
α5β1的配体都存在时，低侵袭能力的 Lewis肺癌
细胞 P29与基质结合形成肌动蛋白应力纤维 (actin
stress fiber)；而在单独给予 syndecan-2或者 α5β1
的配体时，该细胞与基质结合后却形成伪足。但
在前述的两种情况下，高侵袭能力的 Lewis肺癌
细胞 LM66-H11 与基质结合都形成 actin cortex。
进一步的研究发现，P29中 syndecan-2的表达明
显比 LM66-H11高，而其他 syndecan家族成员的
表达却相差不大，整合素 α5β1的表达也基本一致。
由此可推论这两种细胞的侵袭能力差异可能源于
syndecan-2表达水平的差异，研究也发现，稳定
转染 syndecan-2 基因的 LM66-H11 在 fibronectin
形成的基质上也形成肌动蛋白应力纤维，证实了
这种推测 [161-163]。后来的研究发现，细胞骨架的重
组是在 syndecan-2、syndecan-4和 α5β1三者协同作
用下引起的 [164]。Syndecan-4只会在特定的条件下
破坏黏着斑的形成 [165]。
Perlecan的核心蛋白具有多个区域，不同区域
的功能不同 [166]。在肿瘤的发生发展过程中 perlecan
的核心蛋白主要参与肿瘤血管生成的调节。完整的
perleacan可以通过键合在其上的硫酸乙酰肝素糖
链与促血管生成因子结合 [167]。但在体外重组表达
的 perlecan核心蛋白也能与 FGF7以及 PGDF-AA
和 -BB(platelet derived growth factor)结合 [168-169]。有
人推测核心蛋白的降解会产生一些具有独特作用的
片段。研究证明体内确实存在这样的降解产物，
endorepellin就是其中的一个 [170]。它来源于 perlecan
核心蛋白 C末端的 V区域，能够抑制多种细胞的
黏附，也能抑制内皮细胞的迁移、I型胶原基质上
内皮样管腔的形成、鸡胚尿囊膜模型和 matrigel栓
塞模型中的血管生成。但是完整的 perlecan核心蛋
白却可以稳定新生血管外的基底膜，通过防止
laminin的降解来达到这一效果 [171]。
3　基于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的疾病诊断和
治疗策略
如前所述，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖功能多样且
重要，而且与疾病的发生发展密切相关。这使得设
计出针对硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的诊断方法和药物
的想法成为必然。
对硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的干预可以有两个选
择，一个是干预蛋白聚糖的核心蛋白，另一个是干
预硫酸乙酰肝素糖链。这两种策略现在均有成功的
例证，而基于硫酸乙酰肝素糖链干预的药物发现相
对而言更为成功，如抑制糖链降解酶乙酰肝素酶的
PI-88[172]目前已经进行了多种实体瘤的 III期临床试
验，并且都达到了相应的预期效果。干预蛋白聚糖
核心蛋白而进行的肿瘤治疗药物发现的最好例子莫
过于 endostatin，已经在我国被批准为肺癌治疗药物，
商品名为恩度。除此之外，还有一些有潜力成为药
物的蛋白聚糖核心蛋白干预分子。比如 Raparager
课题组最近在 syndecan-1蛋白区域中发现的一个称
作 synstatin(SSTN)的多肽序列，能够阻断 syndecan-1
核心蛋白与整合素 αvβ3和 αvβ5之间的相互作用，
这一相互作用是 αvβ3和 αvβ5活化所必需的，而
αvβ3和 αvβ5是血管生成的关键参与者。 研究发现
这一短肽在体内能抑制血管生成和肿瘤生长 [173]。
最近的研究也发现 syndecan的胞外区与人 IgG的
Fc段组成的复合蛋白可以通过中和 gp120蛋白 v3
区而防止 HIV-1的感染，这种蛋白复合物有作为
HIV-1感染的预防药物的可能 [174]。 Perlecan核心蛋
白的 C末端多肽 endorepellin则是另外一个针对核
心蛋白区域药物开发的例证 [170]。可溶性的
glypican-3也被发现可以抑制肝癌移植瘤的生长 [175]。
对硫酸乙酰肝素糖链的干预有两个策略。一是
干预糖链的合成过程，另外就是干预糖链的降解过
程。相对而言干预糖链降解作为基础的药物开发途
径更为成功。目前发现糖链降解分为酶降解和非酶
降解两类。参与糖链降解的酶主要有乙酰肝素酶和
内源性的硫酯酶。而糖链的非酶降解主要是由 NO
的衍生物引起的。NO衍生物引起的糖链降解对肿
瘤发生发展的影响还不是很清楚。而早在 20世纪
80年代，人们就开始研究乙酰肝素酶引起的糖链降
邱　宏，等：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能机制研究进展第7期 655
解在肿瘤发生发展过程中的作用 [176]。目前已经对
其在肿瘤发生发展过程中的作用有了比较明确的认
识，而且越来越多的证据证实乙酰肝素酶是一个癌
症治疗的合适靶标 [132]。
随着全长基因在 1999年克隆成功 [177-178]，研究
人员重组表达得到了具有酶活性的乙酰肝素酶。这
使得在分子水平上筛选乙酰肝素酶的抑制剂成为了
可能。目前乙酰肝素酶的抑制剂包括了小分子、糖
类分子和蛋白质。但是糖类抑制剂 PI-88是目前唯
一进入临床试验的乙酰肝素酶抑制剂，目前针对非
小细胞型肺癌和黑色素瘤临床试验已经顺利进入 III
期。在 2006年又发现了一个新的具有良好开发前
景的乙酰肝素酶糖类抑制剂 JG3[179]。肝素是最早
发现的乙酰肝素酶糖类抑制剂，但同时它也是一个
很好的血栓形成抑制剂，这使得它作为肿瘤抑制剂
的使用受到限制，不过经过修饰改造之后可以去除
肝素的抗凝血作用。采用这种策略，Sanderson课
题组最近报道了一个新的肝素衍生物抑制剂
SST0001，可有效地抑制骨髓瘤的生长，却没有肝
素所具有的抗凝作用 [180]。乙酰肝素酶的晶体结构
目前仍没有得到，这在一定程度上限制了针对它的
理性药物设计，但是研究人员也在尝试结构预测的
方法进行相关的研究 [132]。
内源性的硫酯酶在肿瘤发生发展中的具体作用
还不是很明确，以其作为治疗肿瘤的药物靶标还有
待更多的研究揭示其对肿瘤发生发展的确切作用。
如上所述，针对硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，既可
通过干扰蛋白聚糖核心蛋白，也可通过干扰糖链而
发挥作用。事实上，硫酸乙酰肝素糖链和核心蛋白
的作用是相辅相成的。因此在将来可以设计能够同
时靶向糖链和核心蛋白的分子以加强疗效；或者将
糖链干预分子和核心蛋白干预分子组合在一起进行
相应疾病的治疗，这应当是将来靶向蛋白聚糖药物
开发的一个新方向。
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在体内可以作为癌症的
生物标记，比如 glypican-3，可以用作癌症诊断的分
子探针，用于开发相应的诊断试剂盒。当然，
glypican-3也可作为肿瘤治疗的靶标，比如 glypican-3
的单克隆抗体可以有效地抑制肝癌细胞在裸鼠中的
移植瘤生长 [181]。
[参　考　文　献]
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