全 文 ：第23卷 第4期
2011年4月
Vol. 23, No. 4
Apr., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)04-0385-05
五羟色胺转运体的研究进展
范东芬，奚耕思*，梁开丹，张武会
(陕西师范大学生命科学学院，动物生殖与发育实验室，西安 710062)
摘　要：五羟色胺转运体是一种对五羟色胺 (5-HT, serotonin)有高度亲和力的跨膜转运蛋白，能够重新摄取
细胞间隙内的 5-HT，从而调节神经信号的转导。该文简述了五羟色胺转运体的生物学特性、分布以及与人
类疾病的关系，通过分析比较发现，五羟色胺转运体的多态性与肠易激综合征、抑郁症、强迫症都有着密
切的关系。
关键词：五羟色胺；五羟色胺转运体；基因多态性；抑郁症
中图分类号：R749.4; R73-36 文献标识码：A

Serotonin transporter progress
FAN Dong-Fen, XI Geng-Si*, LIANG Kai-Dan, ZHANG Wu-Hui
(College of Life Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China)
Abstract: 5-Hydroxytamine transporter(SERT) is a kind of transmembrane transporter that has high affinity with
5-HT and can intake 5-HT in the intercellular space. Then SERT can regulate the transduction of neuronal signals.
This paper illustrated the bionomics and distribution of SERT, and the relation to the diseases of human. Many
investigation found that the polymorphism of the SERT may be related to irritable bowel syndrome, depression and
obsessive compulsive disorder.
Key words: serotonin; serotonin transporter; gene polymorphism; depression
收稿日期：2010-09-29； 修回日期：2010-10-21
基金项目：陕西省农业攻关项目(2008K02-10)
*通讯作者：E-mail: xigengsi@snnu.edu.cn; Tel:
13772429027
五羟色胺 (5-HT, serotonin)是一种广泛分布在
脊椎动物和无脊椎动物中高度保守的传导神经信号
的化学物质，存在于大脑和消化道中，在各种调节
过程中起着关键性作用，包括情感、动机、认知、
喂食、睡眠和伤害性感受等 [1]。5-HT在发挥生理
作用后灭活，以免产生中毒反应及 5-HT受体的脱
敏，这个过程主要依靠 5-HT转运体来完成。
五 羟 色 胺 转 运 体 (5-HT transporter, 5-HTT/
serotonin transporter, SERT)是一种对 5-HT有高度
亲和力的跨膜转运蛋白，广泛存在于大脑边缘系
统、胃肠道嗜铬细胞膜、肥大细胞和五羟色胺能
神经突触前膜上 [2]，是神经末梢突触的组成成分，
位于神经末梢突触前膜。它从神经突触间隙中重
新摄取五羟色胺进入突触前神经元，直接影响突
触间隙五羟色胺的浓度，并间接反映五羟色胺能
神经纤维末梢的数量 [3]。五羟色胺转运体从突触
间隙中移除五羟色胺而决定突触后受体介导信号
的量和作用持续时间，从而在五羟色胺神经传递
的微调中起关键作用。
1　五羟色胺转运体的生物学特性
五羟色胺转运体是一种约含 630个氨基酸残
基的蛋白质，在不同种属及不同细胞的克隆中氨
基酸残基数目略有差异。人和鼠的五羟色胺转运
体的编码基因 (SLC6A4)分别位于 7号和 11号染
色体上 [4,5]，两者均由跨度约为 35 kb的 14个外显
子组成，有保守的外显子 /内含子结构及相对较短
的 5端非编码区和调节序列，包含 12~13个跨膜区，
N端及 C端位于胞质中，靠近 N端处有 cAMP依
生命科学 第23卷386
赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间
有一位于细胞外的环状部分，是 N-连接的糖基化
位点 [6]，其主要作用为重摄取突触间隙中的 5-HT，
在数量、时间上对 5-HT的神经传递进行精细调控，
是 SSRIs的作用靶点。
SERT基因存在三个多态性位点。(1)在第二内
含子上有一可变数目串联重复区 VNTRs(variable
number tandem repeats)，形成三个等位基因 S Tin2.9、
S Tin2.10、S Tin2.12， 并 可 形 成 STin2.12/12、
STin2.12/10、STin2.12/9、STin2.10/10 和 STin2.9/9 共
5种基因型，VNTR的功能尚不清楚 [7,8]。(2)另一多
态性位点 5-HTTLPR(SERT gene-linked polymorphic
region)，由 5启动子区 44 bp的插入 /缺失形成长
型 (L)和短型 (S)两种等位基因，从而产生 L/L、L/S、
S/S三种等位基因类型 [9]；但 5-HTTLPR调节 SERT
基因的转录，S型较 L型转录效率低。(3)在 5-HTT
基因的 3端，1 947~2 509 bp处有一段非编码区存
在一个单碱基突变，引起 Pst I 限制性片段长度多
态性 (5-HT3/UTRG/T)[10]。
SERT属于 Na+、Cl-依赖性神经递质转运蛋白
基因家族，包括单胺 (NE、DA、5-HT)、抑制性氨
基酸 (gamma aminobutyric acid, GABA)转运蛋白。
作为同一家族成员，这些转运蛋白具有很高的氨基
酸序列同源性，SERT 和 DAT(DA transporter) 及
NET (norepinephrine transporter)和 DAT之间的同源
性分别为 69%及 80%。神经递质转运蛋白是细胞
质膜蛋白，通过吸收胞外释放的神经递质从而阻止
神经递质对细胞外受体的作用，它们是递质循环的
第一步。这些质膜神经递质转运体利用 Na+、Cl-、
K+离子的跨膜梯度和内部的负电荷来运输神经递
质 [11,12]。
2　五羟色胺转运体的分布
SERT的 mRNAs的分布情况与 5 - HT的阳性
免疫反应神经细胞是一致的，这说明 SERT主要位
于五羟色胺神经细胞处。然而，除了神经细胞外，
SERT同样也分布在各种类型的非神经细胞处，包
括肺血管内皮细胞、心肌细胞、脉络纵上皮细胞
等 [13,14]。另外，早在 1999年 Mortensen等 [15]利用
RT-PCR技术在牛的胎盘组织、脑干、骨髓、肾、肺、
心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺和小肠
中检测到 SERT的 RNA的表达。Pavone等 [16]通过
RT-PCR、免疫组化和Western blotting首次在哺乳
动物的生殖道中评估了 SERT的表达。免疫组化显
示，SERT在前列腺和前庭腺的薄壁组织细胞中出
现，表现为小的圆形颗粒，有时聚集成簇，分布在
两种腺体的薄壁组织细胞的细胞质中，表明转运体
在哺乳动物生殖道中功能活跃。他们证实牛生殖道
中的 SERT蛋白与哺乳动物已知的 SERT在结构上
相似，SERT可能是 5-HT(无论是神经分泌细胞分
泌的还是通过毛细血管转运的 )的清理工具，尤其
是 SERT在清除腺体内神经内分泌细胞分泌的或通
过毛细血管到达组织处的 5-HT的过程中起作用。
SERT在生殖道中是否还有其他的运输功能还有待
确定。
3　五羟色胺转运体的药物药理学机制
单胺类转运体是可卡因、安非他命等滥用药物
高亲和力的目标蛋白 [17]，这些转运蛋白同样也是治
疗药物，如安非他酮、利他林 (哌甲酯 )、丙咪嗪、
氟西汀和舍曲林等作用的分子靶标，常被用来治疗
神经和情绪障碍疾病，例如注意力缺陷多动症、轻
微脑功能障碍、抑郁症等 [18,19]。选择性五羟色胺再
摄取抑制剂 (SSRIs)包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、
西肤普兰等都是 SERT的抑制剂，是近年来疗效良
好的抗抑郁症药物。SERT除了是药物专门的靶标
外，也同样受可卡因、苯异丙胺的影响。可卡因作
为一个单一的 SERT抑制剂同样也和去甲肾上腺素
和多巴胺的转运蛋白 NSS密切相关 [20]。突触前膜
上的 SERT能够被 SSRIs阻断，影响了 5-HT的再
摄取，从而提高突触间隙 5-HT浓度，进而发挥治
疗作用。
尽管已经有许多研究证明，五羟色胺转运体是
可卡因的关键靶蛋白之一，但是可卡因具体结合位
点在哪里，与什么样的残基结合还不清楚。
Sumandeep 等从烟草天蛾 (Manduca sexta)的中央神
经系统中克隆出 SERT，这种转运体的氨基酸序列
与人类和果蝇的同源性分别是 53%和 74%，但是
与人类和果蝇相反的是 M. sexta的转运蛋白不能被
氟西汀和可卡因抑制。当在人的五羟色胺转运体
(hSERT) 中 插 入 烟 草 天 蛾 五 羟 色 胺 转 运 体
(MasSERT)的一个区域后，其可卡因的敏感性就降
低了，于是确定出可卡因拮抗作用的区域是一个胞
外域 (148~152个氨基酸 )。在人类和烟草天蛾五羟
色胺转运体中构建了一系列的嵌合体，涉及 N端
互换包括跨膜区域 (transmembrane domain, TMD)1
和 2[21]，同样，通过构建跨物种的嵌合体，如人和
家鸡 [22]、人类和果蝇 [23]、人类和小鼠 [24]等，也发
范东芬，等：五羟色胺转运体的研究进展第4期 387
现了可卡因敏感的两个跨膜区域。研究结果显示，
TMD1和 TMD2影响底物的运输，通过改变转运体
的构象来改变拮抗物的敏感度 [21]。
从家蚕中克隆到了五羟色胺转运体 (bmSERT)。
当在培养细胞中进行表达时，bmSERT对可卡因的
敏感度要比果蝇五羟色胺运转体 (dmSERT)低
95%。利用 bmSERT和 dmSERT进行种突变扫描证
实：在家蚕 SERT的第十二个跨膜区处有两个相邻
的苏氨酸残基 (TT)；在果蝇的 SERT和哺乳动物的
单胺类转运体处是两个丝氨酸残基 (SS)。在
dmSERT中，用苏氨酸残基 TT代替丝氨酸残基 SS
可以降低可卡因的敏感度；同样，把苏氨酸残基
TT转换成丝氨酸残基 SS时可以提高可卡因的敏感
度 [25]。另外，Howard 等通过区域划分构建不同的
嵌合体和突变体，也鉴定出了五羟色胺转运体可卡
因敏感的两个残基。多巴胺转运体结合残基发生突
变同样可以改变可卡因的结合力 [26]。对于药物结合
力的下降可以大体归结为转运体结构的改变，同时
药物亲和力的增加也很可能是由于特定的改变直接
或间接地增加了药物和转运体之间的相互作用。
4　五羟色胺转运体与人类疾病
4.1　五羟色胺转运体与肠易激综合征(irritable
bowel syndrome, IBS)
目前 IBS 分为以下几个亚型 ：(1)IBS 便秘
型 (IBS-C) ；(2)IBS 腹泻型 (IBS-D) ；(3) 混合型
IBS(IBS-M)；(4)不确定型 IBS[27]。大量证据表明
SERT与 IBS关系密切，Ha等 [28]发现 IBS与5-HTTLPR
基因多态性有关，S/S基因型在 IBS患者的分布高
于正常对照组，而 L/L基因型明显低于正常对照和
IBS患者中的 L/S基因型或 S/S基因型。具有 L/L
基因型和 L 等位基因的人更易患 IBS-C，而具有 S/S
基因型和 S等位基因的人更易患 IBS-D，L/L 基因
型可能是 IBS-D 的保护因素之一 [29]。通过研究肠
易激综合征三组病例发现，5-HTTLPR SS基因型与
腹泻型紧密相关 [30]。L/L型人较易患 IBS-C，S/S
组和 S/L组的替加色罗 (5-HT4受体的激动剂 )疗效
优于 L/L组 [31]。王邦茂等 [32]认为 SERT 基因 VNTR
STin2.12/10 基因型可能与 IBS相关，具有 L/L 基因
型以及 12/12-L/L基因型联合的人群可能更易患
IBS-C，L/S 基因型的人群易患 IBS-D 和 IBS-M。
Pata等 [33]认为 S/S基因型 SERT低表达导致 5-HT
堆积使突触后 5-HT受体下调与 C-IBS的发生有关。
推测 SERT表达降低或缺失，5-HT灭活不足，过多
的 5-HT作用于受体可能与 IBS发病机制有关 [34,35]。
4.2　五羟色胺转运体与人类精神疾病
SERT在五羟色胺能系统中的功能是运输五羟
色胺到大脑、血液和外周器官的同源和异源受体，
如果 SERT发生改变，五羟色胺和五羟色胺受体的
合成、清除以及功能将会受到很大的改变。这些改
变对 SERT抑制剂具有很重要的临床意义，这些经
典的药物包括 SRIs、SSRIs和 SNRIs，用来治疗神
经精神病和许多其他的疾病，也是血清素等娱乐性
毒品作用的目标，如兴奋剂 (迷魂药 )和可卡因等。
人类 SERT的编码基因为 SLC6A4，许多试验已经
证明如果 SLC6A4发生变异，那么它的表达功能和
调节都将发生改变，这些改变与大脑中 SERT结合
位点的密度、情绪刺激的脑成像反应、人格特质以
及涉及中枢神经系统 (CNS)、心脏、肺和其他系统
的多种疾病有关 [36,37]。此外，一些 SLC6A4变种已
被发现与药物治疗效应有关，影响 SERT和血清
素系统药物的副作用，特别是 SRIs以及与 SERT
相关药物的治疗。人们特别感兴趣的是 SRIs是治
疗强迫症的唯一有疗效作用的药物，并且不影响
其他的三环类药物抗抑郁、抗焦虑剂对焦虑症的
作用 [38,39]。
人类 5-HTT基因的转录活动由 5-HTT基因启
动子的 5-HTTLPR多态性调控，这种多态性的两种
等位基因 (S型和 L型 )对转录活动的调控有差别，
即 5-HTTLPR是具有功能差异的多态性。目前，多
数研究认为 S型等位基因限制 5-HTT基因启动子
的转录活性，导致 5-HTT低表达 [40]。在 5-HT代谢
途径中，S/S或 L/S基因型比 L/L基因型释放入突
触间隙的 5-HT重摄取率要低。淋巴母细胞培育实
验也证实，L/L基因型细胞 5-HTT的表达量明显多
于 S/S或 L/S基因型 [41]。因此，在 5-HTT基因多
态性和抑郁症关系上，更多的集中在 5-HTTLPR。
在中国汉族人群中，5-HTTLPR多态性与抑郁症存
在相关性。与正常人相比，抑郁症患者 S/S基因型
分布、S等位基因频率有较高趋势，提示 S/S基因
型人群可能是抑郁症易患人群，S等位基因是抑郁
症的易感基因，L等位基因可能是保护性基因 [42]。
在国外，有关 5-HTTLPR多态性与抑郁症的关联性
研究都显示 S/S基因型和 S等位基因与抑郁症的发
病有关 [43,44]，但是也有较多相反的研究结论。
Mniov等 [45]认为该多态性位点对于重型抑郁症不
是重要的易患因子，5-HTTLPR多态性无论是与单
相抑郁症或双相障碍的诊断，还是与显性性状 (包
生命科学 第23卷388
括阳性家族史、自杀未遂 )及其抑郁症状无明显关
系 [46]。也有人认为 5-HTTLPR多态性和抑郁症无明
显的相关性 [47]，不是重要的致病因子，或者仅提示
该多态性对疾病的作用呈隐性，仅与疾病的易感性
与疾病的发病可能有关 [48]，而且 5-HTTLPR多态
性与自杀行为不相关 [49]。
5　小结
随着研究的不断深入，5-HT信号系统在胃肠
道功能的生理及病理生理中的复杂作用正不断得到
解析。事实上，由于 SERT是转运 5-HT的重要分子，
与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理
功能相关，有关 5-HT信号系统研究更为深入的是
在神经精神性疾病中，SERT及 5-HT表达改变可引
起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精神分裂症。
了解单胺转运体的药物结合位点将会有助于抗成瘾
药物的合理设计，研究结果证实在 SERT中保守的
丝氨酸残基影响着成瘾药物的高亲和力。临床上，
慢传输性便秘、IBS、功能性腹胀等胃肠功能性疾
病患者常伴有明显的情绪精神状态异常，而一些针
对 SERT的抗抑郁药、抗焦虑药也能有效缓解 IBS，
这又从另一个侧面提示了 SERT在胃肠道功能性疾
病中扮演了重要角色。5-HTTLPR与人类疾病的相
关性需要我们进一步探索，相信对 5-HT、SERT、
5-HT受体亚型及其基因多态性的深入透彻研究，
将有助于我们进一步认识抑郁症、强迫症、IBS等
胃肠道功能性疾病的发病机制，并为临床药物治疗
提供重要依据。
[参　考　文　献]
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