全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第12期
2010年12月
Vol. 22, No. 12
Dec., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)12-1264-07
收稿日期：2010-06-29；修回日期：2010-10-08
基金项目：国家自然科学基金(30771892) ；重庆市院
士基金(CSTC, 2007AB5022)
* 通讯作者：Te l：0 2 3 - 6 8 7 5 2 2 8 3 ; E - m a i l :
wangjunp@yahoo.com
人防御素的抗病毒免疫作用及其研究进展
耿　放，王军平*
(第三军医大学全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400038)
摘　要：人防御素是由中性粒细胞、小肠Paneth 细胞以及粘膜上皮细胞等产生的一类内源性阳离子多
肽。最早因其具有广谱抗菌作用而被广泛关注。近年来研究发现，防御素对病毒也具有显著抑制作用，
其抗病毒效应表现在多个方面。除了能够直接作用于病毒外，此类多肽分子还可以通过介导免疫反应来
间接发挥抗病毒作用。本文就人防御素的抗病毒作用机理及其研究进展进行了综述，期望能够加强人们
对防御素生物学功能的认识，并为开发相关抗病毒药物提供参考。
关键词：人防御素；抗病毒作用；免疫调节；内源性阳离子多肽
中图分类号：R392.1　　文献标识码：A
Human defensin in Antiviral immunity and its research progress
GENG Fang, WANG Jun-Ping*
(State Key Lab of Trauma, Burn and Combined Injury, Institute of Combined Injury of PLA, Third Military Medical
University, Chongqing 400038, China)
Abstract: Human defensins are endogenous cationic polypeptides with broad spectrum of antibacterial activities,
produced by neutrophil, Paneth cell and mucosal epithelial cells. In recent years, in addition to antibacterial
activities, defensins were also found to have remarkable inhibitory effects against virus at several aspects,
including direct and indirect antiviral activities mediated by immune reactions. In this review, the antiviral
mechanisms of human defensins and its research progresses are described，with the aim of providing a
comprehensive understanding of the biological functions of human defensins and theoretical posibilities for
the development of defensin-based antiviral drugs.
Key words: human defensin; antiviral activity; immune regulation; endogenous cationic polypeptide
防御素(defensins)最早是由Lehrer研究小组于
1980年在兔肺泡巨噬细胞中分离、纯化并命名[1]。随
后，在其它哺乳动物、两栖类动物及昆虫体内中也
相继分离得到此类生物活性物质[2]。作为天然内源
性肽类抗生素(endogenous peptide antibiotic)，防御
素的广谱杀菌和抑菌作用以及不易使细菌产生耐药
的特点已被大家所公认。近年来人们又注意到防御
素在抗病毒免疫中也发挥着重要作用，并不断在此
方面取得研究进展[3]。尤其是随着人们对病毒感染
过程和病原相关分子模式认识的逐渐深入，防御素
在机体天然免疫防线中的地位越来越受到重视。本
文就人防御素的分类、表达和分泌特点进行了介
绍，并结合最新进展对人防御素的抗病毒作用及可
能机理进行了重点阐述。
1　人防御素简介
1.1　防御素的结构与分类
人防御素是存在于人体多形核中性粒细胞、巨
噬细胞、小肠Peneth 细胞、生殖道与呼吸道上皮
1265第12期 耿　放，等：人防御素的抗病毒免疫作用及其研究进展
细胞中的一组同源性较高、富含精氨酸和半胱氨酸
的阳离子多肽，具有两亲性，分子量为3500~5000
Da。成熟的人防御素分子含有 29~50 个氨基酸残
基，其中包括由6 个保守半胱氨酸残基所形成的3
个分子内二硫键[4]。
根据半胱氨酸残基位置及二硫键连接方式的不
同，人防御素主要分为 α和 β 两种类型。α防御素
分子内二硫键的连接方式为：Cys1-Cys6、Cys2-
Cys4、Cys3-Cys5；β 防御素相应二硫键连接方式
为：Cys1-Cys5、Cys2-Cys4、Cys3-Cys6[5,6]。编码
人防御素分子的基因大多集中位于第 8 对染色体
8p23.1约2 mb的区域内。这些基因均包含3个外显
子，其中第一个外显子编码疏水性前导序列，第二
个外显子编码成熟多肽主体，第三个外显子为非编
码序列。此外，编码 α 和 β 防御素的基因有部分
重叠区，提示两者可能进化自同一祖基因[7]。
现已发现6 种人 α防御素基因(DEFA1~6)，分
别编码多肽 HNP-1~4、HD-5 和 HD-6，其中 HNP-
1~4 因最早在骨髓中性粒细胞中发现，又被称为髓
源性防御素(myeloid defensins)，但后来发现这些防
御素在粘膜表面和其他一些组织中也有表达[ 8 ]。
HD-5 和 HD-6 则由于最早被发现存储于肠绒毛基底
部 Pa ne t h 细胞颗粒内，因此又称肠源性防御素
(enteric defensins)，不过近来研究发现泌尿和女性
生殖道上皮细胞也表达和分泌HD-5 和 HD-6[9]。人
β防御素基因多达30种以上[10]，现研究较多的主要
是 HBD-1~6，它们广泛表达于上皮细胞，在大多
数皮肤和粘膜组织中都可以检测到它们的存在[11]。
1.2　防御素的表达与分泌
根据序列分析，防御素基因的直接翻译产物是
含93~95 个氨基酸残基的防御素前体分子(Prepro-
defensins)，其中包括19个氨基酸残基组成的疏水
性信号肽、40~45 个氨基酸残基组成的前导肽和剩
余氨基酸残基构成的成熟肽区[3]。防御素前体分子
基本没有抗微生物活性，必须切去N-端的酸性前端
序列才能成为带正电荷、成熟的防御素分子[12]。
HNP-1~4 主要在骨髓早幼粒细胞中进行合成，
之后成熟并储存在中性粒细胞的初级颗粒中[13]。与
HNP-1~4 不同的是，HD-5 和 HD-6 分泌出细胞的形
式为前肽，之后在细胞外被胰蛋白酶加工为成熟肽[14]。
研究发现在小鼠肠道中的 α 防御素 - 隐窝素
(cryptdin)是被基质金属蛋白酶-7(MMP-7)加工成
熟，其作用是将防御素前端区域部分而非全部切
除，这样可以保持其在体内的抗酶解能力[15]。
根据种类和所处部位的不同，人防御素的表达
可分为组成型表达和诱导型表达两种方式 [16]。防御
素的诱导表达与Toll样受体(TLR)介导的胞内信号传
导途径相关，创伤和感染均能引起其表达上调。激
活源可以是病毒的 dsR N A，细菌的肽聚糖、脂多
糖、鞭毛素或膜蛋白等[17 ]。
近来人们对防御素的拷贝数变异(copy-number
polymorphism，CNP)和单核苷酸多态性(single-
nucleotide polymorphism，SNP)也十分关注，推测
它们可能与机体对病毒、细菌的易感性有关。尤其
是人β防御素基因(DEFB)的拷贝数变化很大，其重
复片段序列长度不小于240 kb。有研究表明，在
急性淋巴细胞白血病儿童中，携带DEFB1 变异体的
数量与疱疹病毒的感染率密切相关[18]。虽然这些防
御素基因表达水平的变化尚不清楚，但人们已经发
现防御素基因的CNP 和 SNP 与哮喘发生、HIV-1 易
感性等有着内在联系[19-21]。
2　人防御素的抗病毒活性与作用机制
自Lehrer等于1985年发现粒细胞来源的多肽具
有抗病毒活性以来[22]，人们逐渐开始关注防御素在
机体天然免疫中的抗病毒作用。截至目前，研究证
实防御素对人免疫缺陷病毒(human immunodefi-
ciency virus，HIV)、单纯性疱疹病毒(herpes sim-
plex viru，HSV)、杆状病毒(baculovirus)、流感病
毒(influenza virus，IV)、人呼吸道合胞病毒(human
respiratory syncytial virus, RSV)、水泡性口膜炎病
毒(vesicular stomatitis virus, VSV)等多种有包膜病
毒，以及人腺病毒(human adenovirus，HadV)、人
乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)、BK病
毒(BK virus，BKV)等无包膜病毒均有一定的抑制作
用。针对不同类型的病毒和靶细胞，防御素的抗病
毒作用机制有着共同的规律，但也不尽相同[23]。
2.1　抗有包膜病毒感染
在对防御素抗菌作用机制的探索中，研究者相
继提出了“穿孔模型”、“地毯模型”、“代谢
阻滞模型”等学说[24]。因为病毒包膜与细菌细胞膜
都是双层脂膜结构，人们推测防御素的抗病毒作用
与其抗菌作用相似，即带正电荷的防御素阳离子多
肽与带负电的病毒胞膜发生结合并破坏脂膜层是其
1266 生命科学 第22卷
发挥作用的必要步骤[25,26]。防御素抗有包膜病毒的
效应主要通过阻断病毒进入靶细胞的过程来发挥：
一方面它可以直接破坏病毒脂质包膜，或与病毒包
膜上糖蛋白结合，从而使病毒丧失结合活性；另一
方面防御素也可以作用于靶细胞，通过影响相关信
号通路而使靶细胞上的病毒结合受体表达下调或活
性受阻，从而间接阻止病毒对细胞的感染。
2.1.1　抗HIV作用
以往研究发现机体粘膜，如皮肤、口腔、生
殖道在HIV的诱导下可以增加HBD-2 、3等防御素
的表达，而且所诱导表达的防御素对HIV感染有实
质性抑制作用[27,28]。在研究抗HIV感染机制的过程
中，人们发现防御素在HIV生活周期的多个阶段都
可以发挥抑制作用，包括抑制 HIV 入核、反转录、
整合等过程[29]。Feng 等[30,31]研究报道HBD-2、3不
仅能够与病毒进行直接作用，而且还以通过间接作
用使CD4+T 细胞上的HIV 辅助受体CXCR4 或 CCR5
表达下调或发生内化，进而阻止HIV-1 进入胞内。
此外，Furci 等[32]的研究结果表明，α防御素可以
通过特异性结合HIV-1 的主要细胞受体CD4和病毒
囊膜糖蛋白gp120，竞争性地抑制HIV 病毒对靶细
胞的黏附，同时也通过下调靶细胞CD4 的表达来阻
碍病毒的早期入侵过程。
2.1.2　抗HSV作用
抑制HSV的感染是防御素最早被发现的抗病毒
作用[22,33]。目前研究表明，6 种人 α防御素和3 种
人 β防御素在生理浓度下均能抑制HSV 的感染，其
中HNP-4、HD-6 和 HBD-3 主要对HSV 的黏附与入
胞过程有抑制作用，而HNP-1~3 和 HD-5不仅可以
抑制HSV的黏附与入胞过程，而且在病毒进入细胞
数小时后还能够发挥抑制效应，这可能与不同防御
素结合病毒的部位不同相关[34]。Sinha等[35]证明无
论是用兔 α防御素NP-1 预处理HSV-2，还是预处
理靶细胞都可以达到阻止HSV-2 感染的目的，同时
还发现病毒壳皮蛋白VP16 不能转运入核。说明防
御素可以在多个环节阻止HSV与细胞膜融合、复制
以及细胞间感染。在合成新型防御素的研究中发
现，hBD-1 的内部结构域和hBD3 的 C 末端区域可
以增强多肽抗HSV的能力，同时降低盐浓度对其作
用的影响[36]。
2.1.3　抗IV作用
流感病毒(IV)主要通过血凝素介导而与细胞发
生融合并进入靶细胞内。研究表明HNP-1~3，HBD-
1、HBD-3 对 IV 感染都有抑制作用，在受到病毒刺
激时这些防御素分子的表达与分泌会显著增加[6, 33]。
它们抗IV的作用机制也主要表现在以下两方面：一
是直接与IV表面的血凝素结合，使糖蛋白固化并形
成交联网而阻止病毒包膜与细胞膜的融合[37] ；二是
抑制靶细胞内蛋白激酶C (PKC)的活性，通过调控
病毒复制依赖的信号通路而达到抑制流感病毒基因
复制及病毒蛋白合成的目的[38]。
同时，另一些研究也指出防御素对包膜病毒的
作用还存在不确定性。如Klotman等[39]发现HD-5和
HD-6促进了淋病奈瑟菌感染后HIV的再感染，这种
作用主要发生在病毒侵入的初期，并不依赖于CD4
和病毒蛋白复合受体，而且受防御素肽链结构的影
响。另外，Tanabe 等[40]的研究结果显示，猕猴髓
源性防御素RMAD-4 与小鼠肠源性防御素Crp-3 同
属于 α 防御素，而对 HIV 感染却有截然不同的效
果，前者能有效抑制HIV感染，而后者却能使感染
增强 3 倍，这种效应差异产生的机制尚不清楚。
目前看来，防御素对包膜病毒的抑制是一种综
合作用。一方面是对病毒颗粒的直接灭活，包括攻
击包膜与结合包膜蛋白；另一方面作用于靶细胞，
下调病毒相关受体以及与病毒生存相关的信号通路
来实现。
2.2　抗无包膜病毒感染
近年来的研究已经证明防御素对无包膜病毒也
具有明确的抑制作用。但无包膜病毒没有脂质包膜
和包膜糖蛋白，防御素无法通过破坏膜结构或阻碍
病毒蛋白与受体结合来直接灭活病毒，因此，防御
素抗无包膜病毒的作用及机理与抗包膜病毒并不完
全相同。
Buck 等[41]的研究结果表明，人 α防御素在生
理浓度下能够显著抑制人乳头状瘤病毒(HPV)的转
染。即使在病毒攻击细胞数小时后再加入HNP-1~3
或 HD - 5，它们对病毒感染的抑制作用仍然有效。
进一步研究发现，防御素并没有直接影响病毒颗粒
与靶细胞的结合和病毒的内化过程 ，而影响了HPV
从细胞内小囊泡释放并运至细胞核的过程。
人腺病毒(HAdV)是广泛存在的一种无包膜病
毒。Smith 等[42]研究报道，微摩尔浓度的人 α防御
素即能抑制 HAdV 的感染，其机制目前认为是依靠
防御素直接结合腺病毒的裸露外壳使其不能发生构
1267第12期 耿　放，等：人防御素的抗病毒免疫作用及其研究进展
图1　防御素抗有包膜病毒机制图示
象改变并阻碍病毒蛋白pVI的暴露，从而阻止病毒
核酸由内涵体中释放，导致病毒颗粒在早期内涵体
和溶酶体中积聚而无法进入感染周期。相关研究人
员采用BrdU核酸标记技术也进一步证实防御素能够
有效抑制病毒的脱衣壳过程[42,43]。最近研究发现，
HAd V 的 A、B1、B2、C、E 血清型对防御素敏
感, 但 D、F 不敏感，推测可能与防御素自身折叠
有关。此外，病毒嵌合体实验也证实防御素可与病
毒包膜蛋白发生直接作用[44]。
BK病毒(BKV)感染是威胁器官移植成功的主要
图2　防御素阻碍无包膜病毒脱衣壳过程图示
1268 生命科学 第22卷
障碍之一。研究发现，在BKV感染Vero细胞之前，
加入HNP-1 或 HD-5 能够显著抑制病毒感染。推测
防御素会与病毒发生直接作用，导致病毒颗粒聚集
而阻止它与宿主细胞结合。之后又发现，HD-5 对
其他多瘤病毒属的病毒也有类似抑制作用[45]。
越来越多的研究表明，防御素对 HAdV 和 HPV
等无包膜病毒的衣壳蛋白具有较高的亲和力是其发
挥抑制作用的基础，推测不同病毒的衣壳蛋白上存
在着类似的高亲和力位点与防御素进行结合。然
而，HAdV 和 HPV 在蛋白组成和进化上有着明显的
差异，防御素为什么能产生这种类似的作用还有待
阐明。
3　防御素的免疫调节作用
研究表明防御素能通过调节免疫反应，间接发
挥抑制病毒感染作用。防御素能够诱导炎症细胞分
泌细胞因子，激活辅助性T 淋巴细胞、浆细胞等来
加强机体免疫反应，提高机体抵抗微生物感染的能
力。此外，防御素还可以作为重要的趋化因子，募
集炎症相关细胞和淋巴细胞到达感染部位，促进幼
稚树突细胞的成熟，加速获得性免疫的产生。
3.1　趋化作用与诱导产生细胞因子
研究证实，防御素在低浓度时就有趋化活性，
对单核细胞、幼稚树突状细胞、记忆 T 细胞、巨
噬细胞、肥大细胞等均有趋化作用。将多种 α 防
御素的比较，发现它们的趋化能力在进化过程中十
分保守[46]。其作用主要是通过与免疫细胞表面的
C C R 6 等趋化受体结合，动员免疫细胞在局部聚
集，并促使IL-6、IL-1β、TNF-α等前炎症细胞因
子分泌以清除病原体[47]。体外实验证明，人HNP-
1 能浓度依赖性地刺激呼吸道上皮细胞增殖并增加
IL-8和CF-1的产生，这些细胞因子又可以吸引更多
中性粒细胞，导致大量防御素被释放，从而形成一
个正反馈作用。表明防御素与呼吸系统炎症的发生
与发展有重要的关联[48,49]。
3.2　增强获得性免疫
获得性免疫在机体抵抗病毒等包内寄生微生物
入侵的过程中发挥着决定性的作用。而树突状细胞
被证明是连接天然免疫和获得性免疫的重要桥梁。
以往研究显示，人 β 防御素可以通过激活 CC R 6
与 TLR-4 来促进树突状细胞的成熟和上调共刺激
分子的表达，从而加强机体获得性免疫反应[50]。
Brogden KA 等发现HBD-2 能够促进相关细胞分泌
IL-12、IFN-γ等抗病毒免疫因子，同时激活T 辅
助细胞和细胞毒性T 细胞(CTL)，此外，HBD-2 和
HNP-1 还能够提高小鼠体内的IgG水平[51]。由于认
识到防御素在天然免疫和获得性免疫中的作用，一
些研究者已经尝试将防御素作为佐剂引入疫苗研制
中，凭借其免疫调节作用加强疫苗免疫效果[52,53]。
4　总结
许多证据表明，人防御素无论是对包膜病毒还
是对无包膜病毒感染都有显著抑制作用。尽管其抗
病毒的作用机制尚不完全明确，且不同的防御素针
对不同靶病毒的抑制效应也有较大差异。但是作为
人体内的一种内源性多肽，防御素具有疗效突出、
毒副作用小、微生物不易产生耐药等特点。现在已
经有部分研究机构已经开始对其进行结构修饰改造
并进入前期开发[54-56]。但防御素的半衰期较短，在
体内易被蛋白酶降解；重组防御素空间结构不能正
确折叠导致效价和生物利用度降低，以及在血清、
高盐环境下抗病毒效力受影响等问题依然影响其开
发运用。因此，认清防御素抗病毒机制以及其在机
体免疫反应中的地位对其后续的开发和利用具有关
键性的意义，也使人防御素有望被开发成为新一代
的抗病毒药物。
[参　考　文　献]
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