全 文 ：第23卷 第10期
2011年10月
Vol. 23, No. 10
Oct., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)10-0951-06
植物核糖体失活蛋白及其应用进展
郝勇峰，徐雅琴*，王丽波
(东北农业大学理学院，哈尔滨 150030)
摘　要：植物核糖体失活蛋白 (ribosome-inactivating proteins，RIPs)是一类作用于真核细胞 rRNA，并破坏
其核糖体结构，抑制蛋白质生物合成的毒蛋白，主要应用在农业和医学领域。在农业领域，主要应用在转
基因植物中，增强其抗病毒、抗菌以及抗虫活性。在医学领域，主用应用于抗肿瘤、抗艾滋病病毒等研究中。
对核糖体失活蛋白的一些性质和应用进展进行综述。
关键词：抗肿瘤；抗病毒；N-糖苷酶；核糖体失活蛋白；转基因
中图分类号：Q51 文献标志码：A
Plants ribosome-inactivating proteins and their application
HAO Yong-Feng, XU Ya-Qin*, WANG Li-Bo
(College of Science, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China)
Abstract: Ribosome-inactivating proteins (RIPs) are a family of toxic proteins that inhibit the biosynthesis of
protein by damaging their ribosomes rRNA in eukaryotic cells. RIPs are mainly used in agricultural and medical
realm. In agricultural area, RIPs have been employed in transgenic plants in order to enhance the antiviral,
antifungal and insecticidal properties of plants. In medical area, RIPs are largely used in following researches: anti-
tumor, anti-HIV and etc. In this review, properties and new applications of RIPs are further summarized.
Keywords: antitumo; antivirus; N-glycosidases; RIPs; transgenic
收稿日期：2011-05-10； 修回日期：2011-06-19
*通信作者：E-mail: xu-yaqin@163.com; Tel: 0451-
55190974
核糖体失活蛋白 (ribosome-inactivating proteins，
RIPs)的发现距今已有一百多年的历史，分别是从
蓖麻 (Ricinus communis)中提取的蓖麻毒蛋白 (ricin)
和从相思子 (Abrus precatorius)中提取的相思子毒
蛋白 (abrin)。但是准确提出核糖体失活蛋白这个命
名，是在发现了它们能够使核糖体失去活性，又发
现了一系列相关蛋白之后 [1]。除了在几种真菌和细
菌中发现 RIPs之外，几乎所有的 RIPs都来自于高
等植物。至今，已经发现了百余种 RIPs，其生物活
性，如抗病毒、抗肿瘤活性等引起了人们的广泛关
注。本文主要对 RIPs的一些性质和在农业、医学
领域的研究进展加以概述。
1　分类
一般来说，RIPs分为三类 [2]。Ⅰ型 RIPs，由
相对分子质量为 30 000左右的单肽链组成。Ⅱ型
RIPs，由 A链 (RTA)和 B链 (RTB)组成，A链结
构类似于Ⅰ型核糖体失活蛋白，具有酶活性，其相
对分子质量略大，约 35 000左右；B链对半乳糖结
构具有特定的凝集素活性。Ⅲ型 RIPs，主要包括两
种 RIPs，一是玉米 (Zea mays)毒蛋白 (b-32)，它在
移除了内部的一个短肽片段后，才具有酶活性，这
一过程产生了两条肽链亚基，相对分子质量为 16 500
和 8 500。另外，大麦 (Hordeum vulgare)毒蛋白 (JIP
60)，在 JIP60中有一段类似于Ⅰ型 RIPs的片段，
另外连接着一个长度相似但功能未知的片段。从结
构的角度来看，也可以将这两个蛋白看作特殊的Ⅰ
型核糖体失活蛋白。同时 Yang等 [3]考察了玉米中
相对分子质量为 28 000的 RIP活性突变体 (mod)的
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整体蛋白质结构，将它与Ⅰ型 RIPs比较，在特定
区域有明显的不同：(1)缩短了 β6和 αB的片段，
可能是更容易结合底物；(2)在 C末端区域，一个
α螺旋结构代替反平行的 β折叠结构，故将它们单
列为一类更为准确。另外，Peumans等 [4]根据蛋白
中 RNA的 N-糖苷酶区域不同来重新划分 RIPs种
类，分为 holo-RIPs和 chimero-RIPs (图 1)。
2　性质
2.1　细胞毒性
细胞毒性是 20世纪 70年代以来 RIPs成为研
究热点的主要原因。Ⅰ型 RIPs普遍都有毒性 (toxic
RIPs)，而Ⅱ型 RIPs部分具有毒性，部分没有毒性
(non-toxic RIPs)。Ⅰ型 RIPs的毒性普遍没有Ⅱ型
RIPs高，原因可能是Ⅰ型 RIPs没有 B链，进入细
胞比较困难，但是如果它们进入细胞，连接一个合
适的载体，使它们具有很强的毒性。最早说明这个
问题是发现多花白树毒蛋白 (gelonin)和刀豆蛋白
A (concanavalin A)共轭后，比原来的毒性更强 [5]。
Lord等 [6]考察了 ricin进入细胞的过程。主要是
RTB结合细胞表面 β-1,4-半乳糖残基的糖脂质和糖
蛋白，通过内吞作用进入细胞。许多Ⅱ型 RIPs，如
接骨木 (Sambucus nigra)毒蛋白 (nigrin)和朔莲根
(Adenia volkensii)毒蛋白 (volkensin)，都有类似的
细胞毒性机理。但同时它们也存在差别，如 nigrin
b(non-toxic RIPs)与 ricin(toxic RIPs)相比，nigrin b
在细胞内的降解和从细胞内排除速度更快，程度更
深 [7]。主要原因是 ricin的赖氨酸含量很低，导致这
个毒素有抗水解的能力 [8]。
RIPs 作用于哺乳动物细胞会导致细胞凋零。
Sha 等 [9] 发 现 了 ricin 的 RTA 与 蓖 麻 凝 集 素 (R.
communis agglutinin, RCA)都会导致小鼠视网膜炎，
并考察了天花粉蛋白 (Trichosanthin, TCS)对小鼠眼
睛的伤害作用，发现 TCS选择性进入和破坏Müller
细胞和色素上皮细胞，从而使线粒体退化，最终导
致细胞凋亡 [10]。Ng等 [11]考察了鸿喜菇 (Hypsizigus
mamoreus) 核 糖 体 失 活 蛋 白 hypsin 和 金 针 菇
(Flammulina velutipes)核糖体失活蛋白 velutin对小
鼠胚胎的影响，发现 hypsin能诱导细胞死亡，引起
小鼠胚胎畸形，相反 velutin对小鼠胚胎发育没有任
何影响。
Ricin的高毒性，又容易大量获得，是十分有
潜力的生物武器，同时 ricin的快速检测方法也在
飞速发展 [12]。
2.2　酶活性
2.2.1　N-糖苷酶活性
RIPs的酶活性主要表现 N-糖苷酶的活性。
Endo等 [13]考察了 ricin对核糖体的作用：ricin作用
在大鼠 28S rRNA茎环结构的顶部 GA4324GA的普遍
保守的 α-sarcin/ricin区域 (S/R区域 )(图 2)[14]。通
过清除在这个区域的一个腺嘌呤残基 (大鼠肝 28S
rRNA中 A4324)与核糖的糖苷键，并对其水解，脱
去这个腺嘌呤，阻止了延长因子 EF-2与核糖体的
结合，抑制蛋白质的生物合成。并且这个结论得到
Stirpe等推广，认为所有具有 rRNA N-糖苷酶 (EC
3.2.2.22)活性的 RIPs都有类似的作用 [15]。
2.2.2　核糖核酸酶(RNase)活性
帚曲霉毒 (α-sarcin)是从巨曲霉菌 (Aspergillus
图1 不同类型RIPs的分子结构[4]
郝勇峰，等：植物核糖体失活蛋白及其应用进展第10期 953
giganteus)分离出来的一种特殊 RIP。Endo等 [16]发
现 α-sarcin是一种 RNase，其专一水解 28S rRNA
G4325-A4326之间的磷酸二脂健，在 28S rRNA的 3’
端切下一个长度约 450核苷酸的片段，抑制蛋白质
的合成。另外，Xu等 [17]首次在高等植物侧柏 (Biota
orientalis)种子中分离出一种RNase——Biota orientalis
RNase，其作用与 α-sarcin类似，在一定条件下，
可以专一水解 28S rRNA C4453- A4454之间的磷酸二酯
键，28S rRNA的 3’端切下一个长度约 333核苷酸
的片段。这是有 RNase活性的。
2.2.3　其他酶活性
此外，RIPs还具有脂肪酶活性、几丁质酶活性、
超氧化物歧化酶 (SOD)活性、磷酸活性、DNA糖
基化酶活性 [4]，以及超螺旋 DNA的解旋酶活性 [18]。
但它们的作用机制还存在争议。另外，还发现一些
RIPs含有双重酶活性。例如：De-la-Peña等 [19]发
现了模式植物拟南芥 (Arabidopsis thaliana)核糖体
失活蛋白同时有 RIP活性和果胶甲酯酶 (pectin
methylesterase，PME) 活性，Sharma 等 [20] 从烟草
(Nicotiana tabacum)中提取出的毒蛋白——TRIP具
有 RIP活性和铁超氧化物歧化酶 (Fe-SOD) 活性。
3　RIPs在转基因植物中的应用
自 20世纪 20年代，人们用美洲商陆 (Phytolacca
heterotepala)叶的粗提物擦拭在植物的表面，作为
抑制病毒的试剂，之后，有大量的生物技术试验说
明了 RIPs是植物防御病毒的重要工具。目前为止，
所有已发现的Ⅰ型 RIPs对植物、真菌、动物病毒
都有抗菌活性 [21]，而仅有部分Ⅱ型 RIPs表现出此
性质。
3.1　RIPs在植物中的表达
Tarantini等 [22]考察了同一植物中的不同 RIPs
异构体性质的差异。从肥皂草 (Saponaria officinalis
L.)中提取两种肥皂草毒蛋白 (saporin)异构体：
saporin-L和 saporin-S。它们的毒性、相对分子质量
和氨基酸组成都有所不同。这两个 saporin基因表
达在转基因植物中，其生理作用有所差异。
植物产区的不同也会影响其 RIPs的性质。
Weeks等 [23]研究了 25个不同产区的蓖麻子植物，
证实存在 6个类似 ricin基因的位点，它们与 ricin
前原基因 (preproricin gene)的 A链有 62.9%~96.3%
相似度，并说明了它们的基因功能的差异 。
Parente等 [24]考察了商陆叶片中 RIPs随不同
季节和不同年龄的表达。dioicin 1的提取条件是在
叶子成长两个多星期后，而 dioicin 2是在没有季节、
发育约束和继续生长后。dioicin 1和 dioicin 2都有
rRNA N-糖苷酶的活性，但是其相对分子质量、等
电点、IC50值都有差异。
可以看出，RIPs在植物中的表达是非常复杂。
美国克雷格 ·文特尔研究所 (J. Craig Venter Institute，
JCVI)近期研究显示，ricin基因家族远比我们之前
认为的庞大 [25]，它们都具有抑制体外传递 /翻译系
统的能力，且性质各有差异 [26]。所以，将 RIPs表
达在转基因植物中表达时，必须考虑这些异构体的
差异。
3.2　在转基因小麦(Triticum aestivum)中应用
自 1992年成功获得第一例转基因小麦以来，
转基因技术在小麦的抗病抗虫等方面做出了重大贡
献。小麦作为最重要的粮食作物之一，常受到各种
真菌和病毒危害，其中小麦赤霉病 (fusarium head
blight，FHB)是导致全球小麦减产的主要原因 [27]。
Balconi等 [28]通过基因枪技术，利用 CaMV35S启
动子和作为选择性标记的bar基因来驱动b-32基因，
得到转基因小麦，大大降低了 FHB感染率，另外，
他们还发现了在叶片上 b-32对体外轮枝样镰刀菌
(Fusarium verticillioides)的抑制作用，并说明了 b-32
的浓度与 F.verticillioides对叶片的影响直接相关 [29]。
3.3　在转基因烟草中应用
烟草植物作为重要的叶用经济作物，它可溶
性蛋白含量高，还具有减少食物链污染的风险的作
用 [30]。但是它在生长过程中常常受到烟草花叶病毒
(tobacco mosaic virus, TMV)、赤星病菌 (Alternaria
alternata)等的侵害，导致其产量降低。Corrado等 [31]
考察了商陆中的Ⅰ型 RIPs——PhRIP Ⅰ，表达在烟
草叶基因中，可以有效限制马铃薯 X 病毒 (potato
virus X，PVX)侵染作用，与未转基因的植物比较，
图2 28S rRNA区域RIPs脱嘌呤作用和α-sarcin位点[15]
生命科学 第23卷954
病毒病变几率显著下降。Shahidi-Noghabi等 [32]将
Ⅱ型 RIP SNA-I′表达在转基因烟草中，发现其对烟
草蚜虫和甜菜夜蛾的存活率、内增长率、净繁殖率
以及平均传代次数等都有明显抑制作用。Huang等 [33]
考察了麻疯树中叶子中的新型 RIPs curcin 2，表达
在烟草基因可以有效增加对 TMV、水稻纹枯病菌
(Rhizoctonia solani)的抗性，减少 TMV和其他真菌
引起的病害。
3.4　在其他转基因植物中应用
Kim等 [34]用一个碱性几丁质基因修饰玉米
RIP，在转基因水稻 (Oryza sativa)中共同表达，明
显增加了水稻对纹枯病的抵抗。孙亚卿等 [35]诱导
玉米 RIP表达在转基因甜菜 (Beta vulgaris Linn)中，
结果显示甜菜对褐斑病 (brown spot)有明显抵抗的
作用。
4　RIPs在医学医药上的应用
4.1　在治疗肿瘤中的应用
全球每年约有 800万人死于癌症，最常见的为
肺癌、乳腺癌和直肠癌，但致死率最高的是肺癌、
胃癌和肝癌。RIPs由于其特有的细胞毒性，一直作
为抗肿瘤药物而研究。
Sha等 [9]发现 TCS能够依靠细胞凋亡消除特
定的视网膜细胞，利用这个特点能够将其应用在创
立视网膜模型和视网膜母细胞瘤的化学治疗中。Li
等 [36]证明了 TCS对肺癌细胞 A549具有抑制作用。
许春森等 [37]从南瓜瓜瓤中提取出的Ⅰ型核糖体失
活蛋白 (cucurmosin, CUS)对胰腺癌 PANC-1细胞具
有显著的增殖抑制作用。Xiong等 [38]发现苦瓜种子
毒蛋白 (MAP30)可以选择性的诱导人体前列腺上
皮内瘤细胞 (PIN)和前列腺癌细胞 (PCA)细胞凋亡，
作为预防和治疗前列腺癌的潜在治疗药物。Gayoso
等 [39]通过小鼠实验，发现大量静脉注射 nigrin b能
够有效杀死小鼠肠道结肠癌细胞 (COLO 320 human
colon)，同时不危害正常动物细胞，开辟了结肠癌
治疗的新途径。
另外，在改善 RIPs治疗肿瘤中的免疫原性，
RIPs突变体起着重要作用。Liu等 [40]从丝瓜 (Luffa
cylindrica)克隆出的 α-luffin与丝瓜毒蛋白 luffin-a
的氨基酸序列有 96%的相似度。它在一定剂量和
时间下，可以抑制肿瘤细胞的生长，重组的 α-luffin
还能通过凋亡途径诱导细胞死亡，可作为潜在的抗
肿瘤制剂。Muñoz等 [41]利用 nigrin b连接单克隆的
人体 CD105(hCD105)抗体 44G4靶向肿瘤新生血管
内皮受体 CD105，发现它对肿瘤细胞有抑制作用。
Mass等 [42]将无毒性的 saporin变体 (sap-kq)作为
E7GGG基因的载体，利用在抗肿瘤 DNA基础疫苗
中。Xu等 [43]首次证明了重组后的 TCS能够诱导胃
腺癌MCG803细胞凋亡。Li等 [44]将 TCS与地塞米
松 (dexamethasone)合成，此衍生物能够使人体肝
癌细胞 HepG2凋亡，可作为治疗肝癌的潜在手段。
另外，Cheung 等 [45] 从志贺样毒蛋白 (Shiga-like
toxin 1, SLT-1)中分离出一个具有细胞毒性的亚基
A，并将它的 7个氨基酸肽编码插入到基因序列
IYSNKLM(Seq.ID No.6)，命名为 SLT-1AIYSNKLM，发
现它能有效杀死人体黑素瘤细胞。
4.2　在治疗HIV中的应用
另外，还有许多其他 RIPs，如 TCS可以抑制
HIV在细胞中的复制，从而成为治疗艾滋病 (AIDS)
的药物。但是多数 TCS的临床试验结果都是失败
的，除了有外源蛋白免疫反应的阻碍外，有时还
会加剧神经和精神症状，甚至导致过敏反应。其
主要原因是由于 TCS强大的免疫原性，从而限制
了其临床使用 [46]。An等 [46]描述了TCS抗原决定簇，
为了减少 TCS的免疫原性，用计算机模型证实了
两个隐藏的抗原位点 (YFF81-83和 KR173-174)，
用定点突变的方法，构建了三个 TCS突变体：
TCSYFF81–83ACS、TCSKR173–174CG 和 TCSYFF-KR。这三个
TCS突变体有类似解旋脱氧核糖核酸酶 (DNase-
like)的活性，与天然的 TCS性质极其相似，但是
其免疫原性很低。结果表明这两个选定的位点就是
或者接近 TCS的抗原决定因素，有助于 AIDS助疗
剂的设计。Ng等 [47]发现丝瓜 (Luffa cylindrica)种
子中最小的核糖体失活肽——Luffin P1，具有抑制
HIV-1的活性。Puri等 [48]发现MAP30等够在 HIV
病毒感染中抑制 HIV的复制，且对正常细胞是无毒
的，是潜在艾滋病助疗药物。
4.3　其他
重组的 RTA可用于净化异体移植骨髓中的 T
细胞 [49]。Wang等 [50]最近发现重组的 RTB(rRBC)
能够使人体单核细胞和小鼠 RAW264.7巨噬细胞诱
导形成破骨细胞，引发破骨细胞凋亡，还能诱导细
胞分化。提供了在调节破骨细胞分化和骨免疫学方
面的新用途。
5　总结与展望
人们从发现 ricin至今，已有一百多年，但是
对 RIP分子作用机理的研究是从 20世纪 80年代才
郝勇峰，等：植物核糖体失活蛋白及其应用进展第10期 955
逐步开始的。随着现代技术的发展，RIPs的分子机
制以及毒性、活性机制都在逐步深入。很明显，破
坏核糖体 RNA已经不能解释它具有其他众多的生
物活性，而解旋 DNA和其它核苷酸载体的作用机
制还有待于进一步研究。
同时，现在主要的热点在转基因植物的应用中，
来抵抗病毒及病虫的侵害。但是这些修饰过的植物
对人体是否有害还有待考证。在医学领域，RIPs如
何直接或者与其他载体结合间接应用来治疗肿瘤和
艾滋病等的作用机制还未明确。同时，在动物和人
体中是否存在类似功能的物质还有待于发现。
但是，我们相信随着科技的飞速发展，这些问
题都会一一解决，RIPs将会成为农业、医药、生物
领域的重要角色。
[参　考　文　献]
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