全 文 ：第23卷 第4期
2011年4月
Vol. 23, No. 4
Apr., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)04-0359-05
应用RNAi技术治疗HBV的研究进展
陈雅晴1,2，彭　薇2，陆毅祥2，奚　涛1*
(1 中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009；2 百奥迈科生物技术有限公司，南通 226016)
摘　要：乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)感染是一种全球性的健康问题。全球大约有 4亿 HBV慢性
感染患者，尤其在中国，感染率高达 9.8%。RNAi(RNA interference)技术具有特异性地抑制，甚至关闭基
因表达的特点，在治疗 HBV感染方面有很大的应用前景。近年来，研究者针对 HBV基因设计或筛选有效
siRNA靶点做了很多研究，最近还出现了针对与 HBV代谢相关的宿主基因设计或筛选 siRNA靶点治疗
HBV的新策略。该文对 RNAi技术在 HBV治疗方面取得的研究进展作一综述。
关键词：RNAi；HBV；宿主基因
中图分类号：R394; R-33; R512.6 文献标识码：A
Progress in treating HBV by RNAi technologies
CHEN Ya-Qing 1,2, PENG Wei2, LU Yi-Xiang2, XI Tao1*
(1 School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2 Biomics
Biotechnologies Co.Ltd, Nantong 226016, China)
Abstract: Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide health problem. There are estimated 400 million
chronic HBV infected patients all over the world, especially in China, with a high infection rate of 9.8%. RNA
interference (RNAi) can specifically suppress or even knockdown gene expression, and thus has the potential of
treating HBV infection. Many studies have been conducted to design or screen effective siRNAs, which targeted
HBV genes and the host genes associated with HBV. In this review, we briefly address the progress of RNAi in
HBV infection treatment.
Key words: RNAi; HBV; host genes
收稿日期：2010-11-08； 修回日期：2010-12-22
基金项目：南通市科技创新计划(AS2008005)
*通讯作者：E-mail: qinggu518@163.com; Tel: 025-
85271022
乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)感染在
全世界流行，持续感染会导致慢性肝炎、肝硬化和
肝癌等并发症，严重危害人类健康。目前治疗
HBV的药物主要有干扰素以及核苷 /核苷酸类似
物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等。干扰素存在
人口适应率低 (~30%)、副作用大的缺点。核酸类
似物可通过抑制反转录酶阻断病毒的复制，但病毒
e抗原血清转换率低，仍会诱导宿主免疫应答，导
致肝脏损伤。此外，由于病毒突变，长期应用会发
生耐药变异 [1]。因此，现有治疗方法疗效均不佳，
寻求新的治疗方法变得越来越重要。RNAi(RNA
interference)是一种转录后基因沉默机制，通过
RNase III 家族的 Drosha酶 和 (或 ) Dicer 酶将长双
链 RNA(dsRNA)切割加工成小 RNA，降解与其同
源的靶 mRNA或抑制靶 mRNA翻译，从而下调靶
基因表达 [2]。这种机制存在于几乎所有真核生物中 [3]。
RNAi技术发展迅速并极富应用前景，它具有沉默
病毒 mRNA，减少病毒抗原产生的能力 [4]，为抗
HBV基因治疗带来新希望。
RNAi成功应用于 HBV感染治疗主要取决于
两个重要因素，一是筛选特异性的、能有效沉默
HBV转录体的 RNAi靶序列；二是为 siRNA或
siRNA表达载体开发有效的细胞内传输系统 [5,6]。
生命科学 第23卷360
其中，设计和筛选有效 siRNA靶点的研究开展迅速，
本文即对近年来利用 RNAi技术，以 HBV基因或
宿主细胞中参与 HBV基因代谢的基因为靶点，在
抗 HBV治疗中应用的研究进展作一综述。
1　RNAi分子机制
小 RNA可分为三类：小干扰 RNA (small interfer-
ing RNA, siRNA)、microRNA(miRNA)和 piwi-相互
作用 RNA (piRNA)[7,8]。其中 siRNA和 miRNA在生
物进化的各过程和各种生理条件中均广泛存在 [8]，
这两者的应用前景较好，研究较为深入。
RNAi作用过程与小 RNA和 Argonature蛋白
关系密切，小 RNA决定反应的特异性，Argonature
蛋白执行抑制基因表达的作用 [9]。RNAi的基本过
程可以分成三个步骤：第一步，体内表达生成的或
是体外引入的 dsRNA被 Dicer酶切割为长度在
19~23 bp之间的小 RNA双链；第二步，双链解旋，
其中一条链 (一般是引导链 )与 Argonature蛋白形
成 RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing
complex，RISC)；第三步，RISC寻找潜在的目的
靶 mRNA，在 Argonature 蛋白的作用下切割靶
mRNA，最终沉默靶基因的表达。RISC中 siRNA
序列与同源性靶基因完全互补，在 siRNA 5末端的
第 10和 11位碱基之间切割靶 mRNA，使 mRNA
降解，从而抑制基因的表达 [10]。
miRNA是另一种小 RNA分子，大小为 21~25 nt，
它的生成与 siRNA有很大的不同。它的生成原理一
般是首先由细胞内基因转录生成初级 miRNA (pri-
miRNA)，pri-miRNA包含茎—环结构，在茎的 5或
3端是编码 miRNA的序列。在动物中，miRNA加
工首先由位于细胞核的 Drosha酶在蛋白辅助因子
DiGeorge综合征危象区基因 8(diGeorge syndrome
critical region gene 8, DGCR8)或 Pasha协助下，切
割 pri-miRNA生成 70~80 nt大小的发夹状 pre-miRNA，
然后在蛋白 Exportin-5作用下运输到细胞浆中，由
Dicer酶加工生成 miRNA-miRNA*双链 (miRNA是
反义链或引导链，miRNA*是正义链或过客链 )[7,9,11]。
miRNA-miRNA*中的一条链与AGO1蛋白 (Argonature
蛋白家族的一员 )装载生成miRISC或 RISC样核蛋
白复合物——miRNP，装载的单链 RNA(single-
strand RNA, ssRNA)与靶 mRNA形成不完全匹配的
异源双链核酸分子，从而抑制靶 mRNA的翻译，
这与 siRNA介导的基因沉默机制不同。 miRNA在
生物体中，对细胞发育、分化、增殖、凋亡等方面
起调节作用 [12-14]。
2　HBV基因组结构
HBV的基因组 DNA结构是一环状的部分双螺
旋结构，长约 3.2 kb，结构非常紧凑，包含四个部
分重叠的开放阅读框 (opening reading frame，ORF)，
称为 P、S、C和 X，分别编码聚合酶、表面抗原
(HBsAg)、核心抗原 /e抗原 (HBcAg，HBeAg)和
HBV X蛋白 (HBx)[2,15]。核心抗原和聚合酶是病毒
复制的必需蛋白，表面抗原主要参与病毒核衣壳形
成和病毒感染，HBx蛋白可能参与病毒的转录调控，
在肝癌的发生和抗凋亡机制中发挥重要作用 [16]。
HBV的复制包括进入细胞质、脱去核衣壳、传递
病毒基因组到细胞核三个步骤。进入细胞核后，病
毒 DNA在宿主酶的作用下转化为环状共价闭合
DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)， 以
cccDNA为模板进行病毒基因表达和形成复制中间
体——3.5 kb大小的前基因组 RNA。前基因组
RNA转移到细胞质，在 HBV逆转录酶的作用下生
成子代部分双链环状 DNA，完成生命周期 [15]。
HBV是目前已知的感染人类最小的双链 DNA
病毒，基因排列紧凑，适合于 RNAi方法治疗。其
产生的四个转录本，虽然起始于四个不同的启动子，
但它们终止于同一个多聚腺苷位点，理论上单个
siRNA可以同时沉默四种病毒 mRNA[2]。由于 HBV
的复制需要通过逆转录形成前基因组 RNA。因此，
RNAi在转录水平发挥作用，既可以抑制病毒蛋白
表达，也可以抑制病毒的复制。
3　RNAi在抗HBV中的应用
目前，大多数研究的目的是利用 RNAi技术抑
制 HBV基因的复制和表达，RNAi的靶标可以是
HBV基因，也可以是病毒复制和转录过程中必需
的关键性蛋白。近年来，人们针对 HBV基因或宿
主基因设计 siRNA，取得了很多成果。
3.1　以HBV基因为靶点
3.1.1　siRNA介导的RNAi
研究表明，HBV的 4个 ORF中，S区域上游
是保守区，不易突变，且大部分病毒转录体共享该
区；C区的序列位于前基因组转录本的起始部位，
在病毒复制时起重要作用；X区是最小蛋白质 HBx
的编码区，HBx能与大量细胞内蛋白相互作用，影
响细胞活力，对病毒转录起调控作用；P区编码对
病毒复制起关键作用的聚合酶。HBV各区域都有
陈雅晴，等：应用RNAi技术治疗HBV的研究进展第4期 361
可能成为治疗的靶点，但是针对不同的靶位点设计
的 siRNA序列抑制 HBV复制的效率不尽相同，这
是因为 RNA二级结构会影响 siRNA的有效性。其
中，P区是最长的一个读码框架，S区完全处于其中，
C区、X区与 P区也部分重叠。因此，靶向 P区设
计的 siRNA可能效果较好。Qian等 [17]制备了靶向
于聚合酶基因的 esiRNA(endoribonuclease-prepared
siRNA)，在 HepG2细胞中验证了可以特异性抑制
HBV的复制。随后，他们又设计了针对其他三个
ORF 的 esiRNA，通过实验发现，针对 P 区的
siRNA抑制 HBV复制的效率最高 [18]。esiRNA是
由内切核糖核酸酶在体外切割长 dsRNA而得到的
带有不同序列的 siRNA混合体，抑制 HBV复制的
效率比化学合成的 siRNA更高，且可以容忍靶序列
的有限突变 [18,19]。但是，由于 esiRNA是 siRNA的
混合物，实际发挥作用的序列并不确定，这在临床
应用中是存在缺陷的。不过，可以利用核酸酶切割
HBV聚合酶基因，建立全位点 siRNA文库，从中
筛选有效的 siRNA序列，得到的结果具有全面性与
可靠性。虽然 RNAi可以有效抑制 HBV蛋白表达，
但对细胞核中已存在的 cccDNA却没有影响 [1]。新
的研究发现，靶向作用于 HBV的核定位信号区
(nuclear localization signal, NLS)可以抑制病毒基因
进入细胞核进行 cccDNA 的扩增，从而减少
cccDNA的继续形成 [20]，这可能成为治疗 HBV的
一个新思路。
3.1.2　miRNA介导的RNAi
常用的 siRNA制备方法是质粒表达法，该方
法能够持续沉默靶基因，且具有稳定、经济的优点。
但是，由于质粒载体表达系统通常采用 U6、H1聚
合酶Ⅲ启动子，Pol Ⅲ启动子的活性是持续的，因此，
不能调节控制细胞内 shRNA的浓度。表达的高浓
度的 siRNA会与内源性的 miRNA机制竞争，导致
细胞毒性 [21]。为了克服 Pol Ⅲ启动子所引起的毒副
作用，近来一些研究者利用大多数内源性 miRNA
由 Pol Ⅱ启动子转录而得的性质，设计了以 miRNA
为基础的 RNAi来进行 HBV治疗研究。抗 HBV的
pri-miR表达质粒的设计原理是用可以有效沉默靶
基因的 shRNA序列代替天然 miRNA的引导链和互
补链，且尽可能保持 miRNA的骨架序列，其二级
结构也尽量模仿天然 miRNA的结构 [22]。目前，pri-
miR-30骨架应用最广泛，其他的 pri-miR穿梭载体，
如 miR-155、miR-31、miR-122也成功应用于表达
外源性 RNAi。Ely等 [22]构建了 miR-31和 miR-122
抗 HBV穿梭载体，通过实验证明，带 Pol Ⅱ启动
子的 pri-miR穿梭载体表达的 miRNA浓度即使比
U6启动子产生的 shRNA浓度低 98.8%，两者抗
HBV的效果却相当，说明 Pol Ⅱ表达的 pri-miR 模
拟物在 HBV感染治疗方面具有极大的应用潜力。
此外，由 Pol Ⅱ启动子转录表达的外源性 miRNA
不会与其他合成的外源性 miRNA和内源性 miR-21
竞争，可以认为是最安全的 RNAi产生模式 [23]。基
因簇编码的 miRNA是由剪接体直接加工而成的，
不需要经过 Drosha酶的作用，利用 miRNA簇模拟
物这种性质产生沉默序列聚合体，不仅可以提高沉
默效率，同时也能克服由于靶位点突变引起的沉默
效果减弱问题 [24,25]。
3.2　以宿主基因为靶点
针对 HBV基因设计筛选 siRNA，是 RNAi治
疗 HBV最常见最直接的研究方法。但是 HBV病毒
要完成生命周期，必须依赖宿主细胞，且研究报道
大量的宿主蛋白对于 HBV复制是至关重要的。因
此，沉默与 HBV相关的宿主基因，或许也能起到
抑制 HBV复制与表达的作用。近些年，陆续出现
了一些这方面的相关报道。
最早报道的 RNAi沉默宿主基因，从而抑制
HBV复制的研究是关于 La蛋白的研究。人 La蛋
白 (hLa)是一种相对分子质量为 47 k、位于细胞核
的磷蛋白 (phosphoprotein)，属于 RNA结合蛋白家
族的一员，包含 RNA识别基序 (RNA recognition
motif, RRM)，参与 RNA代谢的多个步骤，可以终
止 RNA Pol Ⅲ的转录，还与多种病毒和细胞 RNA
相互作用，起到稳定RNA的作用 [26]。体外实验证明，
hLa蛋白与 HBV mRNA具有高亲和力，参与 HBV
mRNA的代谢 [27]。Ni等 [28]针对 hLa蛋白设计 siRNA
序列，利用表达框法表达，在 HepG2.2.15细胞中
引起 hLa表达抑制的同时，也使 HBV mRNA明显
减少。尤其是 HBe mRNA，在第 3 d时显著降低，
几乎检测不到，且在第 9 d时仍维持低水平。但是，
沉默 hLa蛋白对HBsAg和HBeAg的分泌影响不大，
说明 hLa并不是调控病毒 RNA稳定性或 HBV表达
的唯一因素。
在肝脏中普遍存在的转录因子，如 UV-损伤
DNA结合蛋白 1 (UV-damaged DNA binding protein
1, DDB1)、肝细胞核因子 4(hepatic nuclear factor 4,
HNF4)、维甲酸 X受体 α(retinoid X receptor α, RXRα)、
过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferator-
activated receptor α, PPARα)等均会调节 HBV的转
生命科学 第23卷362
录，其中针对 DDB1设计的 siRNA下调 DDB1表
达的同时，也可以引起 HBV转录的抑制。DDB1
是一种高度保守的、相对分子质量大小为 127 k的
蛋白 [29]，是 HBx蛋白完成包括刺激 HBV复制、转
录以及干扰细胞周期进程等功能的必需协助分子。
沉默 DDB1基因表达，不仅可以抑制 HBV转录，
也会使 HBx蛋白不稳定。将 DDB1-siRNA和 HBx-
siRNA共转染到细胞中，结果引起HBx转录体降解，
同时明显加强了 HBx-siRNA介导的 HBV复制的抑
制，HBV DNA减少 88%，比单独使用 HBx-siRNA
的沉默效率提高了 20% [30]。
热激同源蛋白 70(heat stress cognate 70，Hsc70)
属于热应激蛋白 70(heat stress protein, Hsp70)家族，
是一种 ATP结合蛋白，包含 ATP结合域、多肽结
合域和 C末端结构域。在多肽结合域中，存在一个
核定位信号区域和卷曲螺旋 (coiled-coil，CC)区域。
实验发现，Hsc70蛋白参与 HBV DNA聚合酶反转
录过程，其中 CC区序列编码的结构域对 HBV复
制起到了关键的作用。因此，这种蛋白可能也是一
个有效的宿主基因靶点。最近的研究发现，采用
RNAi技术沉默 Hsc70蛋白确实可以明显抑制 HBV
的复制，细胞内 HBV DNA的量减少；而且通过细
胞增殖实验发现，沉默 Hsc70不会损伤细胞，不影
响细胞生长，无细胞毒性 [31]。
去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 l (asialoglycoprotein
receptor l，ASGPRl)是研究发现的另一种可以作为
靶点的宿主基因。ASGPRl是肝细胞膜表面特异性
表达的转膜分子，是数量丰富的一种主要存在于肝
脏实质细胞朝向窦状隙一侧的细胞膜表面的内吞受
体，可介导去唾液酸糖蛋白黏附并进入肝细胞。研
究表明，ASGPRl不仅可以与 HBV病毒颗粒特异
性结合并介导它们进入肝脏细胞，从而使乙肝病毒
感染肝细胞，而且可以促进 HBV在体内的复制。
郜玉蜂等 [32]针对该基因设计了外源性 microRNA
表达载体，转染进 HepG2.2.15细胞中，显著降低
ASGPRl mRNA和蛋白的表达，细胞培养上清液中
的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平也有明显下降。
通过抑制宿主基因治疗 HBV，这是近年来出
现的一种新策略，但是抑制宿主基因对细胞可能造
成伤害，会存在不可预测的副作用。因此，在选择
宿主基因作为靶点时，宿主靶点对 HBV病毒复制
必须是至关重要的，而对于细胞存活不是必需的或
只是在特殊条件下才必需。文献报道，沉默上述四
种基因，对宿主细胞活性没有明显的影响，这为以
后的进一步临床应用研究奠定了基础。以宿主基因
为靶点进行 RNAi抗 HBV治疗，可以避免因为病
毒突变所引起的沉默效率低的问题。但是调节 HBV
表达，稳定 HBV RNA的宿主因子很多，仅以一个
宿主因子为靶点的抗病毒策略是不实际的，从 Tang
等 [30]的实验结果来看，可以考虑将宿主基因与
HBV基因同时作为靶点，使用 siRNA鸡尾酒疗法
进行治疗，提高抗病毒的效率。
另外，通过 DNA微阵列分析，检测 HepG2和
HepG2.2.15细胞中宿主基因的表达情况，发现了
ABHD2、EREG、ACVR2B、CDC34、KHDRBS3、
RORA等可能是细胞内抗 HBV的潜在靶点。Ding
等 [33]使用反义技术，验证了抑制 ABHD2或 EREG
可以有效阻断 HBV在 HepG2.2.15细胞中的复制。
而且 Ding 等 [34]通过实验证明，沉默 EREG并不影
响 HepG2.2.15的存活率。因此，我们猜测上述基
因均可能成为 RNAi的靶点，为 RNAi技术治疗
HBV研究带来新的宿主靶基因。
4　结语
目前， 研究者们在靶点设计与筛选方面做出了
一系列的研究成果。但是，抗 HBV的 RNAi治疗
还处在临床前研究阶段，RNAi要应用于临床治疗
仍有很多难点需要克服，包括剂量控制如何优化、
脱靶效应怎样限制等，其中最大的瓶颈还在于如何
将设计或筛选到的有效 siRNA、siRNA表达载体靶
向传输到目的器官，这需要我们不断研究，克服困
难，以寻求最好的解决方案。虽然真正将 RNAi应
用于临床还需要一个比较长的过程，但随着对
RNAi技术不断深入了解，不断完善，该技术必然
更具实用性，最终应用于临床治疗。
[参　考　文　献]
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