全 文 ：第７卷第６期
２００９年１１月
生　物　加　工　过　程
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｖｏｌ．７Ｎｏ．６
Ｎｏｖ．２００９
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１７６２－３６７８．２００９．０６．０１３
收稿日期：２００８－１１－３０
基金项目：国家重点基础研究发展计划（９７３计划）资助项目（２００７ＣＢ７１４３０５）
作者简介：曹　磊（１９８４—），男，江苏南京人，硕士研究生，研究方向：工业结晶过程；应汉杰（联系人），教授，Ｅｍａｉｌ：ｙｉｎｇｈａｎｊｉｅ１３４＠１６３．ｃｏｍ
操作条件对５′单磷酸胞苷晶体粒度分布的影响
曹　磊，黄小权，熊　健，李振江，柏建新，应汉杰
（南京工业大学　制药与生命科学学院，南京 ２１０００９）
摘　要：为了研究操作条件对５′单磷酸胞苷（５′ＣＭＰ）晶体粒度分布的影响，分别采用不同形式的搅拌桨、搅拌速
率以及反应液流加速率，并且运用激光粒度仪和扫描电镜对晶体粒度分布及形貌进行分析观测。结果显示：采用
不同形式的搅拌桨形成的剪切力、颗粒聚集以及二次成核现象的差异导致了晶体粒度分布峰值数量不同；分别选
取５０、１００和１５０ｒ／ｍｉｎ的搅拌速率以及 １、３和 ６ｍＬ／ｈ的流加速率时，晶体平均粒径在铆式搅拌桨作用下，在
１２０３～２１２１μｍ范围内递减，而在４５°斜角四折叶式搅拌桨作用下递减范围为３１７～１５０２μｍ，且粒度分布更为
均匀，为工业生产中的优化控制提供了一定的理论依据。
关键词：５′ＣＭＰ；晶体粒度分布；反应结晶
中图分类号：ＴＱ０２６５　　　　文献标志码：Ａ　　　　文章编号：１６７２－３６７８（２００９）０６－００６３－０４
Ｅｆｅｃｔｓｏｆｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｙｔｉｄｉｎｅ５′ｍｏｎｏｐｈｏｐｈａｔｅ
ｏｎｉｔｓｃｒｙｓｔａｌｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ
ＣＡＯＬｅｉ，ＨＵＡＮＧＸｉａｏｑｕａｎ，ＸＩＯＮＧＪｉａｎ，ＬＩＺｈｅｎｊｉａｎｇ，ＢＡＩＪｉａｎｘｉｎ，ＹＩＮＧＨａｎｊｉｅ
（ＣｏｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎｔｙｐｅｓｏｆｉｍｐｅｌｅｒｓ，ａｇｉｔａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｓ，ａｎｄｓｏｌｕｔｉｏｎｆｅｅｄｉｎｇｒａｔｅｓｏｎ
ｔｈｅｃｒｙｓｔａｌｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ（ＣＳＤ）ｏｆｃｙｔｉｄｉｎｅ５′ｍｏｎｏｐｈｏｐｈａｔｅ（５′ＣＭＰ）ｉｎａｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ
ｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．ＣＳＤｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙａｌａｓｅｒｄｉｆｒａｃｔｉｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅａｎａｌｙｚｅｒ．Ｔｈｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆ
ｔｈｅｃｒｙｓｔａｌｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｂｙａｓｃａｎｎｉｎｇｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＳＥＭ）．ＴｈｅｐｅａｋｖａｌｕｅｎｕｍｂｅｒｏｆＣＳＤｗａｓ
ｕｎｅｑｕａｌｄｕｅｔｏｓｈｅａｒ，ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ．Ｏｎｔｈｅａｇｉｔａｔｉｏｎｒａｔｅｓｏｆ５０，１００ａｎｄ
１５０ｒ／ｍｉｎ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｒａｔｅｓｏｆ１，３ａｎｄ６ｍＬ／ｈ，ｔｈｅｍｅａｎｖｏｌｕｍｅｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＶＤ）ｏｆ５′ＣＭＰｄｅ
ｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍ２１２１μｍｔｏ１２０３μｍａｃｃｏｒｄｉｎｇｌｙｂｙｕｓｉｎｇａｎａｎｃｈｏｒｓｈａｐｅｉｍｐｅｌｅｒ．ＴｈｅＭＶＤｄｅ
ｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍ１５０２μｍｔｏ３１７μｍｂｙａ４ｂｌａｄｅｄ４５°ｐｉｔｃｈｅｄｉｍｐｅｌｅｒ．Ｍｏｒｅｕｎｉｆｏｒｍｃｒｙｓｔａｌｓｗｅｒｅ
ｏｂｔａｉｎｅｄｉｎｔｈｅｌａｔｅｒｃａｓｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｙｔｉｄｉｎｅ５′ｍｏｎｏｐｈｏｐｈａｔｅ；ｃｒｙｓｔａｌｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ；ｒｅａｃｔｉｏｎｃｒｙｓｔａｌｉｚｔｉｏｎ
　　晶体粒度分布（ＣＳＤ）作为衡量结晶产物质量的
重要指标，会随着操作条件的改变而不同［１－７］。
５′单磷酸胞苷（５′ＣＭＰ）在细胞结构、代谢、能
量和功能调节等方面起重要作用；也可与其他核苷
酸搭配使用作为食品添加剂；同时也是一种重要的
医药原料，可作为医药中间体来制备诸多衍生
物［８－１１］。５′ＣＭＰ传统结晶的方法［１２－１３］虽然对设
备的要求相对较低，但由于结晶中难以控制成核诱
导期及介稳区，所以通常会形成具有高过饱和度的
５′ＣＭＰ过饱和溶液，导致所得到的结晶产品粒度
分布不均，工艺改善进程相对缓慢。
本文采用反应结晶法［１４］，针对在 ５′ＣＭＰ结
晶过程中采用不同搅拌桨形式、搅拌速率以及反
应液流加速率对结晶产物晶体粒度分布的影响进
行研究，以期对工业生产中提高结晶质量具有指
导意义。
１　 实验部分
１．１　实验原料
５′单磷酸胞苷二钠盐溶液（质量浓度约为１４０
ｇ／Ｌ，ｐＨ约５５０）、盐酸溶液（浓度约为３ｍｏｌ／Ｌ，食
品级）。
１．２　实验装置
采用的搅拌桨直径分别为６５ｃｍ的铆式搅拌
桨以及５ｃｍ的４５°斜角四折叶式搅拌桨，具体实验
装置如图１所示。
１—结晶器；２—搅拌桨；３—温度计；４—电机；５—进料罐；
６—蠕动进料泵；７—激光粒度分析仪；８—恒温水浴锅
图１　５′ＣＭＰ结晶实验装置
Ｆｉｇ．１　Ｄｉａｇｒａｍｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎａｐｐａｒａｔｕｓ
１．３　实验步骤
５′ＣＭＰ的结晶原理可用如下反应式描述：
Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ８Ｐ
２－＋２Ｈ＋→ Ｃ９Ｈ１４Ｎ３Ｏ８Ｐ
在３５℃恒温水浴及一定搅拌速率条件下，以一
定的流加速率向３０ｍＬ的５′单磷酸胞苷二钠盐溶
液中流加盐酸直至料液中出现少量亮泽颗粒，此时
停止流加并继续搅拌约５ｈ养晶促其生长；之后恢复
流加直至料液最终ｐＨ１５０左右停止反应结晶。
１．４　检测方法
采用美国 Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ公司生产的 Ｓ３５００型激光
粒度分析仪对晶浆中的晶体颗粒进行粒度检测；采
用日本电子公司生产的 ＪＳＭ ５９００型扫描电镜对干
燥之后的晶体颗粒进行电镜分析。
２　结果与讨论
２．１　晶体粒度分布
采用不同形式搅拌桨、搅拌速率以及流加速率
所得相应的结晶产物平均粒径如表１所示。
表１　操作参数及相应晶体平均粒径
Ｔａｂｌｅ１　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｍｅａｎ
ｖｏｌｕｍｅｄｉａｍｅｔｅｒ
搅拌速率／
（ｒ·ｍｉｎ－１）
流加速率／
（ｍＬ·ｈ－１）
晶体平均粒径／μｍ
铆式
搅拌桨
４５°斜角四折叶
式搅拌桨
５０ １０ ２１２１ １５０２０
１００ １０ １９０１ ７０４５
１５０ １０ １４００ ６９８
５０ ３０ １９９２ １３９３０
１００ ３０ １８５３ ５８２９
１５０ ３０ １３５５ ６２４
５０ ６０ １９５５ １１０６０
１００ ６０ １７３４ ４６３５
１５０ ６０ １２０３ ３１７
２．２　铆式搅拌桨
采用铆式搅拌桨，在不同搅拌速率及流加速率
下所得晶体粒度分布与其相应体积分数如图２所
示，平均粒径随搅拌速率及流加速率的变化趋势如
图３所示。
２．３　４５°斜角四折叶式搅拌桨
采用４５°斜角四折叶式搅拌桨，在不同搅拌速
率及流加速率下所得晶体粒度分布与体积分数如
图４所示，平均粒径随搅拌速率及流加速率的变化
趋势如图５所示。
由图２和图４可知，采用铆式搅拌桨所得晶体
粒度分布基本上都包含２个峰值，而采用４５°斜角
四折叶式所得晶体粒度分布仅有１个峰值。出现２
个峰值是由于铆式搅拌桨形成的较强剪切力增加
了颗粒之间的碰撞几率导致了二次成核现象的发
生，细小晶核发生聚集后使得在较小粒径处再次出
现峰值；而在４５°斜角四折叶式的作用下，结晶器内
流体的流动形态为１个轴向的整体大循环，进入桨
叶区的盐酸被叶轮所产生的剪切作用分散为大小
不同的液滴，随后进入主体循环形成整体分散。此
外，由于剪切作用温和，可促使流体在导流筒内的
定向流动，从而使整个反应器的流体混合均匀，缓
４６ 生　物　加　工　过　程　　 第７卷　
ｄ—平均粒径；Ｌ—晶体粒度；
Ｎ—搅拌速率；ｎ—流加速率
图２　铆式搅拌桨不同搅拌与流加速率条件下
５′ＣＭＰ晶体粒度分布
Ｆｉｇ．２　ＣＳＤｏｆ５′ＣＭＰｆｏｒｄｉｆｅｒｅｎｔａｇｉｔａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｓａｎｄ
ｆｅｅｄｒａｔｅｓｗｉｔｈａｎｃｈｏｒｓｈａｐｅｉｍｐｅｌｅｒ
图３　铆式搅拌桨不同流加速率下５′ＣＭＰ晶体平均
粒径与搅拌速率的关系
Ｆｉｇ．３　Ｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅａｎｖｏｌｕｍｅｄｉａｍｅｔｅｒａｎｄ
ａｇｉｔａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｗｉｔｈａｎｃｈｏｒｓｈａｐｅｉｍｐｅｌｅｒ
解了流体的局部化现象，同时也加快了传质速率、
图４　４５°斜角四折叶式搅拌桨不同搅拌与流加速率条件下
５′ＣＭＰ晶体粒度分布
Ｆｉｇ．４　ＣＳＤｏｆ５′ＣＭＰｆｏｒｄｉｆｅｒｅｎｔａｇｉｔａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｓａｎｄ
ｆｅｅｄｒａｔｅｓｗｉｔｈ４５°ｐｉｔｃｈｅｄｉｍｐｅｌｅｒ
图５　４５°斜角四折叶式搅拌桨不同流加速率条件下
５′ＣＭＰ晶体平均粒径与搅拌速率的关系
Ｆｉｇ．５　Ｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅａｎｖｏｌｕｍｅｄｉａｍｅｔｅｒａｎｄ
ａｇｉｔａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｗｉｔｈ４５°ｐｉｔｃｈｅｄｉｍｐｅｌｅｒ
提高了结晶效率及降低了能耗，致使二次成核与颗
粒聚集现象的发生几率显著降低，因而仅存在一处
粒度分布峰值，有效改善了晶体粒度分布趋势。
５６　第６期 曹　磊等：操作条件对５′单磷酸胞苷晶体粒度分布的影响
由图３和图５可知，随着搅拌速率和流加速率
的增加，晶体平均粒径呈现明显的下降趋势。搅拌
速率的增加使得颗粒与颗粒之间、颗粒与搅拌桨之
间以及颗粒与结晶容器壁之间的碰撞几率有所增
加，较易造成接触式二次成核现象的发生从而形成
更加细小的晶体颗粒；流加速率的增加会导致加料
口附近溶液的局部过饱和度过高，使得该区域产生
的晶粒数量迅速增加，经检测晶体粒度随着粒数的
增多而减小；此外上述两因素的增加提高了反应溶
液之间的混合强度及流体剪切力的大小，同样能够
降低晶体平均粒径。
采用２种搅拌桨所得５′ＣＭＰ的电镜照片如图
６所示。
（ａ）铆式搅拌桨
（ｂ）４５°斜角四折叶式搅拌桨
图６　不同搅拌桨形式所得５′ＣＭＰ电镜照片
Ｆｉｇ．６　ＳＥＭ ｐｈｏｔｏｓｏｆ５′ＣＭＰｕｎｄｅｒｄｉｆｅｒｅｎｔ
ｔｙｐｅｓｏｆｉｍｐｅｌｅｒｓ
　　由图６可以看出，采用４５°斜角四折叶式搅拌
桨所得的结晶产物具有平均粒径较小，粒度分布较
为均匀且晶形较好的优点，对５′ＣＭＰ的工业化生
产具有一定的借鉴意义。
３　结　论
１）不同形式搅拌桨形成的剪切作用以及相应
的二次成核与聚集程度差异是导致晶体粒度分布
峰值数量存在差异的重要原因。
２）剪切力及二次成核几率随搅拌速率增加而
增大，溶液局部过饱和度随着流加速率的增加而增
大，两因素共同作用导致晶体平均粒径呈现明显的
下降趋势。
３）对于５′ＣＭＰ的反应结晶过程，操作条件差
异对结晶产物粒度影响显著，只有对其进行系统考
察才能获得较为合理的结晶工艺。
参考文献：
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６６ 生　物　加　工　过　程　　 第７卷