免费文献传递   相关文献

Synthesis of Dronedarone hydrochloride

盐酸决奈达隆的合成



全 文 :!10
"!

#
2012
$

%
M
 

 
Ê
 
“
 
Ë
 
Ì
ChineseJournalofBioprocessEngineering
Vol.10No.3
May2012
doi:10.3969/j.issn.1672-3678.2012.03.013
OPQI
:2011-07-14
ST.U

ýoW
(1969—),
ß

%náñã

äåÆÇM

ïÆÇV

ÆÇæç

Ào
,Email:hexuejun1969@163.com
…hëì¡íi÷ì
å:Ÿ

Iæµ

çè

!éê

Ævë

56789: ?:A

56
211816)
7
 
l

Û

©N
3(4
NoM=N
)5
€Noh‚áâã

¾¿P(



ƒ=`(
、N
„(

‹¿D
,F)‹¿«…†Á‡

þˆÒá
578%,¨
ÍU
1HNMR
Ó
MS
DV;G˜

Jâã‰Ñ

KLôÓ
,¨
Ò6
Ð

p)JŠ(§¨

mno
:2
©N
3(4
NoM=N
)5
€Noh‚



¿«…†Á‡
pqrst
:R9145    
6uvBw
:A    
6x;t
:1672-3678(2012)03-0067-04
SynthesisofDronedaronehydrochloride
HEXuejun,SONGJunsong,WANGDecai,LIUHuaquan,ZHUHaixi
(ColegeofPharmaceuticalSciences,NanjingUniversityofTechnology,Nanjing211816,China)
Abstract:Dronedaronehydrochloridewassynthesizedbyaserialreactionsofetherification,reduction,sul
fonamidation,Nalkylation,saltformingfrom2butyl3(4hydroxybenzoyl)5nitrobenzofuranTheover
alyieldwasabout578%,andthestructureoftheproductwasconfirmedbyMSand1HNMR.The
processrouteiseasytoobtainrawmaterialswithmildconditionsandhighyield.Thusitissuitableforin
dustrialproduction.
Keywords:2butyl3(4hydroxybenzoyl)5nitrobenzofuran;synthesis;Dronedaronehydrochloride
  
ƒ=º»{¼
(dronedaronehydrochloride),
í
‰ÍNcG ¥—=´µÆ8>™Xâb}

ÞS_
·G*HI°pÖY
[1]。
º»{¼>Àª=¯ý
5HOS‹

.~I«e$>!

~!

g‹AH
a-

íA4à|~Já¯

íAîÀÁ>

Õ¥÷
Qí>HI°pÖY>À¶

ĺ»{¼Þ
,70%~100%
&ïý

/©KŸ
 ¹¿
P450
êq
CYP3A4
–
CYP2D6
;RVZ[


5~7d
{˜5­C…U
[2]。
º»{¼~©K&
LßZ[

Z[:¶h;)º»{¼>Àí®¯úó
º»{¼>
1/10~1/3,
óª2#
13~19h,¯
†ý
$×9?@º»{¼>Àmo
[3]。Connoly
ø
[4]
Æ
Ç8ù

º»{¼FGêÖú‹LM

LN‹R>8
Qš~O~š

!òÞêåPâÞ

í²AA]òõ
/*«°pÖY†Gÿ‰H‹R5d>À¶

YZº»{¼>æ‰Í©

ÿ

;)
3 (4
Q)e4ö)
)5
Ä)e!ö÷óalÈæYZ>
æ‰Íó3ü¬g

Û¥¦
[5-6]
*ˆ>æ‰_·
Q

î
:①ý1ËõX`a

Rö5X

Zƒbc
;②ý1,3½Ð‡

«ý
ËõX`a

Rö5
X

Zƒ)bc

5R³;>wØí
:①1 5

dN½üý ¡
;②/*1,3 Sa-®¯S;

=y8ï:¶Í©

:¶Cÿ‘B

③õX`a‰ò†TUûZeÍû。
ÿ

;)
3 (4
Q)e4ö)
) 5
Ä)e
!ö÷óal

Ëý

S

dN½Ð‡

Qz`
a

Rö5X
、N
VX

Zƒø

–YZƒ=º»{
¼

0Ї‘’ÈæŠX©ªÞ

«ýš{
578%,
ÈY“pXM:

à–YZS çY

µè

q
1 
…hëì¡íi÷ìî]
Fig.1 SyntheticrouteofDronedaronehydrochloride
1 
~%€
11 
ÞË

;)
3 (4
Q)e4ö)
) 5
Ä)e!
ö÷

“p]

—˜iìó
99%),
%K¡·WX
“Q¸´µ

NO
、1
S

dN½

[P

½

K[5


[=[^

…
HCl、
…
H2SO4
ÇóižB

‹ºWÌXo§}Q¸´µ


K2CO3(ižB),ÍÀÁÂXo§}Q¸´µ;` a
Qz

ižB
),
œ‘8sXXo§}ÑÄQ¸´
µ
;NH4Cl(ižB),Lá#YX“–—Q¸´µ;
4)Röd

ižB
),
‹ºZX“ÑÄQ¸
´µ

12 
üý
X4
êü[Ø»

ŒUÚèì\e
);BruckerDRX
300/500MHz
Á´V³º»
(CDCl3ó¡},TMSó²
¯
);API2000
Á
LC/MS/MS
S¹º —º‚G»

13 
÷ìïð
131 2
e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö
)
] 5
Ä)e!ö÷>bc
[7]
ç
250mL
Ї®sʒ
71g(4509mmol)

S

dN½
,21g(1503mmol)

K2CO3
~
30mL
NO

Ê,•0Â

ÓéaÊ
51g(1503
mmol)2
;)
3 (4
Q)e4ö)
) 5
Ä)e
!ö÷>
20mL
NO¡

0ÂЇ
11h。
ÿ
TLC
GЇ„Ø

Ї¯Þ

Ëë

ëÃGNOH
I

b

Y!ë~H

"œªh¡}~˘>

S

dN½

Ø:¶
59g,
:šó
944%。
132 2
e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö
)
] 5
5)e!ö÷>bc
[8]
ç
250mL
Ї®sʒ
65g(1563mmol)

e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö)
]5
Ä
)e!ö÷
,17g(3126mmol)NH4Cl,44g
(7815mmol)`
aQz~
100mL75%
[P

ïð
"0ÂЇ
05h,
ÿ
TLC
GЇ„Ø

ЇÂ
¯Þ

³´•tŒ

Ëë

ëÃG[=[^HI

b

Y!ë~H

4ž•¡
,¨
:ùG
60%
[P×
Âø

ø–Ëë!dÀ¡JØ:¶
58g,

962%,

965~975℃。
133 2
e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö
)
] 5
4Rö5)e!ö÷>bc
[9]
~
250mL
Ї®sʒ
77g(1995mmol)2
e
;)
3[4(3
dND)

e4ö)
] 5
5)e!
ö÷
,81g(7982mmol)
K[5~
60mL

¼
Ç"ïð
15min;
ÓéaÊ
25g(2195mmol)
4)R
öd>
40mL

¼Ç"Ї
05h,TLC

GЇ„Ø

Ї¯Þ

ʒ
50mL
°~
NaHCO3¡
\²Ð‡

QRaGžŸÂHI

b


Na2SO4
¡J

"œžå¡}Ø:¶
77g,

832%。
134 
º»{¼>bc
[10]
~
100mL
Ї®sʒ
182g(3923mmol)

e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö)
]5
4
Rö5)e!ö÷~
40mL
,90℃
ïð!
Ї
8h,TLC
GЇ„Ø

Ї¯Þ

"œž
å¡}

÷ø¶ì¼až

H3}ó–?þ
1∶2
>[
=[^~st¿ÊY

iØ:¶
177g,

86
M
 

 
Ê
 
“
 
Ë
 
Ì
  
!
10
"
 
811%,

642~648℃ (
¥¦ðó
653
℃[3]),
ì
HPLC
¢£BUó
992%。
125 
ƒ=º»{¼>bc
[11]
~
250mL
Ї®s

ʒ
118g(2119
mmol)2
e;)
3 [4 (3
)

e4ö)
] 5
4Rö5)e!ö÷~
100mL
Œ¡J©ªË>[=[^

*tŒ"ïð!’
HCl¸
–•°~

ú
30min),
•1˜¹¢–žå
Þ

ϜЇ
30min,
Âë

ëÃG[=[^]H

b

NO×Âø

ø–Ëë!dÀ¡JØ:¶
119g,
ýš
944%,
ì
HPLC
¢£BUó
994%。
2 
†‡%ˆ)
21 
ñe…hëì¡íi=’
211 
[Ø££
£Ø:¶>[Øðó
1421~1428℃(
¥¦ð
ó
143℃[5])。
212 
´V³ºYºÃž
G´V³ºº»££:¶>´V³ºYº

Y
2),
ižÂÃç"
:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1195
(s、1H),777(d、2H、J=84),768(s、1H),760(d、
1H、J=87),732(dd、1H、J=90,21),718(d、1H、
    
J=21),693(d、2H、J=87),424(t、2H、J=52),
323(m、2H),304(m、4H),296(t、2H、J=75),
291(s、3H),243(m、2H),177(m、6H),140(m、
6H),094(m、9H)。
q
2 
…hëì¡íiòóôGq5
Fig.2 NMRspectraofDronedaronehydrochloride
22 
8õ—2
¨fK
3 [4 (3
;æ
K

<ö%K
] 5
ö÷%øK<ùúû9:
ijk
  
0*

e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö
)
] 5
4Rö5)e!ö÷bc>YZ

4)R
öd>G˜/b‚×·

çG˜Ò©

=:MY

µ
è>ïЇ

h)‹:M<’Z¶
),
çÃG˜ˆ
#

üЇ=9{÷
[9]。
q
3 
öK÷%;Ÿãüýiþ#$
Fig.3 Sidereactioncausedbytheexcessofmethylsurfochloride
  
;¨}G
¼Ç"aÊ4)
Röd

9åZE7Ї‘’

äåZsʖ

ý4
)Röd>±fþ

VW0:¶ýš>?@

ÂÃ
Äz
1。
 
1 
8õ—\eO,ijk
Table1 Efectsofratioofrawmaterialson
productyield
jb
n1∶n2 ýš/%
1 1∶09 653
2 1∶10 747
3 1∶11 832
4 1∶12 818
5 1∶13 765
    
ñ
:n1∶n2ó2 e;) 3 [4 (3 dND))e4
ö)
]5
5)e!ö÷ý4)Röd>±fþ

Sz

òÿõå

alóþ}G
1∶11
<:š
Îû

óÎÙóþ

3 
†
 
)
~

e;)
3 [4 (3
dND)

e4ö
)
] 5
5)e!ö÷>bcs

HGYÄ>`a
QzøalZ¹ ¡>Òæ`a}
PtO2,ûAûœ
õXЇ

™1×ú‹1M:Ze

Í0*º»{
¼>bc

µG>al
Êí
¡}

9äA.HGE7¡}

Íûæç1Ї<
Ê

‘û1:š

U]S 

al3üñØ

ë–Ї‘’Œ~

΋ЇŒUó
0℃,
ÎûЇŒUó
90℃,
û
Ç~Yœ"Èæ

A.^¯¸–ˆ_
),
򆬍

96 
!

# ýoWø

ƒ=º»{¼>YZ
ñ*/b

«:š{
578%,
ÈY*“pXM:

M©6u

[1] 
ý¤®

Ò²N

UTF

ø

ƒ=º»{¼YZS YÃ
[J].
sÍjÀ“p
,2010,41(2):148151.
[2] PatelPD,BhuriyaR,PatelDD,etal.Dronedaroneforatrialfi
brilation:anewtherapeuticagent[J].VascHealthRiskManag,
2009(5):635642.
[3] YaltaK,TurgutOO,YilmazMB,etal.Dronedarone:apromising
alternativeforthemanagementofatrialfibrilation[J].Cardiovasc
DrugsTher,2009,23(5):385393.
[4] ConnolySJ,CrijnsHJ,TorpPedersenC,etal.Analysisof
strokeinATHENA:aplacebocontroled,doubleblind,paralel
armtrialtoassesstheeficacyofdronedarone400mgBIDforthe
preventionofcardiovascularhospitalizationordeathfrom any
causeinpatientswithatrialfibrilation/atrialfluter[J].Circula
tion,2009,120:11741180.
[5] GubinJ,LucchetiJ,InionH,etal.Preparationofbenzofurans,
benzothiophenes,indolesandindolizines,processfortheirprepa
rationandcompositioncontainingthem:US,5223510[P].1993
0629.
[6] EklundL.Processforpreparationofbenzofuransviacycloconden
sationofphenylhydroxylamineswithketones:WO,2009044143
[P].20090409
[7] RampaA,PiazziL,BelutiF,etal.Acetylcholinesteraseinhibi
tors:SARandkineticstudiesonomega[NmethylN(3alkyl
carbamoyloxyphenyl)methyl]aminoalkoxyarylderivatives[J].J
MedChem,2001,44(23):38103820.
[8] 


v¥þ
,`
Qa
.22′
<Ä)‚ƒ>Qz`aÀ“”Æ
Ç
[J].
Xo„k
,2000(5):245248.
[9] RyuJS.Hydroarylationforthefacilesynthesisof2substituted
tetrahydroquinoline:aconcisesynthesisof(+)(S)angustureine
[J].BulKorChemSoc,2006,27(5):631632.
[10] GutmanAL,NisnevichG,YudovitchL.Processfortheprepara
tionofdronedarone:WO,2003040120[P]20030515
[11] BiardM.2Butyl3(4[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl)5
nitrobenzofuranhydrochlorideandpreparationthereof:WO,
2002048078[P]
櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒
20020620
,012
4_e¦y~åšÿ!"°±™K
zÍK#QÆǵ>ÑoÎJ8åAîÜf¯>:DM¶¡l

òó¥â¿ibŸ ‘—‰®µ¶>
D$¿

ÑíÑoΠbZRFGM¶¡l‡e–>D·c| ⟠,Ñrù“J8¥â¿ibŸ wi
¹Zjµ

Ö¯>_·A–

SNÆÇÂÃ8z~

zÍÍÎÑo44

‹

YšβŸ øµˆÞ>A]_·xD†í¶·ËÌъŸ ~YšÞÍû>³x·ž。~Yš{Z>
ν<#

ъŸ A‰8×­§de>RF

‡D¸Ÿf•Ÿ 

,^Ÿ †=©*

ÐÑ

à5

y8Ÿ
 >1j˜O~

ÆÇòEJ8>Xóf<4)gD½ ËDX²
(PDMSCaO2)>ÀÁ:D¡lhi*Âs<,àQM
ZD$¿>Fn

ÑîÏ8>:DËÌFG³>A]³x>$%

›œkD

Ôÿ‹

ÑÆãVzè

7
cAª8n*óYš>¥â‘—(‹*

jk¥|

>ÎÙwi$%

ÿ‘û⟠ø>-~‰®òF。Ñ
î:D>M¶¡lF‘—¥âµ¶>D¸kp

ڏŸDl>†G

ª­§Z

ó¥â¿ibŸ >
‰®‘—ÏÐD¸

ÍûD¸>›œ¯~«˜F؏Qí/b

Ñî~ü$%²›œŸD>Àæ(

0*‘`YšŸ >®¯•N×·

E~m*>YšÞ#67n
EQí

ÿg~À­§M—<óYš>E?‘—pÌ>³x~D¸

ÑoÎzè
,^
b5Ø>ÆÇÈÉo
7c1{pq

0è)~K#Q‹RߋÊÿ‡GÑAZÃàQ12o±

¾¿#$%zøÅ&‘
 
QLy’
MerF8ÑÆãVÆÇ8ù

òÿSHI

FGøZ†¶s‘’M¶zl

SÍ"#0stX“¤z
l>˜g

8Éò›œ>Fusf

ÖHI~FGíZ†¶sÎQt@8ÉZò«MM¶Fu>¶î

ËÌÄÅ>ÈA–dL1’

è)Sъ¶îs‘’>M¶zlQt@¹Z[P±t


Ú[%

07
M
 

 
Ê
 
“
 
Ë
 
Ì
  
!
10
"