全 文 ：第７卷第３期
２００９年５月
生 物 加 工 过 程
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｖｏｌ．７Ｎｏ．３
Ｍａｙ２００９
收稿日期：２００８－０５－１８
基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）资助项目（２００７ＡＡ０２Ｚ２２５）
作者简介：潘 江（１９７８—），男，上海人，博士，助理研究员，研究方向：生物催化；许建和（联系人），教授，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｈｅｘｕ＠ｅｃｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ
地尔硫卓手性中间体合成进展
潘 江，许建和，叶 勤
（华东理工大学 生物反应器工程国家重点实验室，上海 ２００２３７）
摘 要：地尔硫卓是重要的心血管药物，在其分子结构中含有２个手性中心，可产生４个立体异构体，其中只有
（２Ｓ，３Ｓ）异构体具有药理活性，因此其立体选择性合成具有很大的挑战性。研究人员采用多种方法合成单一构
型的地尔硫卓手性中间体，其中包括化学拆分、化学不对称合成以及化学 酶法合成等方法。对地尔硫卓手性中间
体的制备方法进行了综述。
关键词：地尔硫卓；手性中间体；拆分；不对称合成；化学 酶法合成
中图分类号：ＴＱ０３；Ｑ５５６；Ｑ８１４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２－３６７８（２００９）０３－０００９－０７
Ａｄｖａｎｃｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｄｉｌｔｉａｚｅｍ
ＰＡＮＪｉａｎｇ，ＸＵＪｉａｎｈｅ，ＹＥＱｉｎ
（ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＢｉｏｒｅａｃｔｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＥａｓｔＣｈｉｎａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３７，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉｌｔｉａｚｅｍｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｏｒｏｎａｒｙｖａｓｏｄｉｌａｔｉｎｇｄｒｕｇａｎｄｃｏｎｔａｉｎｓｔｗｏｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒｓｗｈｉｌｅｏｎｌｙ
ｔｈｅ（２Ｓ，３Ｓ）ｉｓｏｍｅｒｈａｓｔｈｅｄｅｓｉｒｅｄａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍａｎｙｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅ
ｓｉｎｇｌｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｏｆｔｈｅｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｉｃａｌａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓａｎｄｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｓｅｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍｉｎｔｅｒｍｅ
ｄｉａｔｅｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｉｌｔｉａｚｅｍ；ｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
手性化合物在医药中占有很大的比例，手性药
物市场发展非常迅速［１］。由于生物体内是一个不
对称的手性环境，因此手性药物的不同异构体之间
在药理活性、毒副作用以及药代动力学等方面往往
存在显著差异。１９９２年美国食品与药物管理局
（ＦＤＡ）规定，消旋体手性药物的２个对映体必须分
别提供详细的生理活性和毒理数据，不能作为相同
物质对待。其他许多国家的药政部门对手性药物
的开发也做出了类似规定。因此，研究采用恰当合
理的方法高效制备单一构型的手性药物前体或中
间体，对于手性药物的开发具有十分重要的意义。
通常单一构型对映体的制备方法可分为３大
类：１）以外消旋混合物为起始原料，使用手性拆分
试剂生成非对映的复合产物，进而通过简单的物理
方法对产物进行分离，获得单一构型的非对映体，
经进一步化学转化可再生得到光学纯的单一对映
体；２）直接使用单一构型的手性原料进行化学合
成；３）以潜手性的化合物为原料，使用手性催化剂，
催化不对称合成单一构型手性化合物。
心血管药物地尔硫卓（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）是２０世纪７０
年代开发的苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，属于
非二氢吡啶类钙离子拮抗剂［２］，用于室上性心律失
常、典型心绞痛、变异型心绞痛、老年性高血压等疾
病治疗。地尔硫卓的化学结构如图１所示，其化学
全称为：顺 （２Ｓ，３Ｓ）（＋） ５ ［（２ 二甲氨基）乙
基］ ２ （４ 甲氧基苯基） ３ 乙酰氧基 ２，３ 二
氢 １，５ 苯并硫氮杂卓 ４（５氢）酮，通常是以盐酸
盐的形式存在。从图１可以看出，它存在２个手性
中心，因此使用常规的化学方法进行合成是比较困
难的。目前已经工业化的地尔硫卓生产工艺路线
主要有２条，如图２所示。针对这２条合成路线涉
及的手性中间体以及相关衍生物的合成，研究人员
开发了多条相应的合成工艺路线。本文对这些方法
及其研究进展进行介绍和综合评述。
图１ 地尔硫卓分子的化学结构式
Ｆｉｇ．１ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍ
图２ 地尔硫卓工业化生产路线
Ｆｉｇ．２ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅｓｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍ
１ 化学拆分法
化学拆分法是制备单一构型异构体常用的方
法。该方法使用光学纯的拆分试剂，使其与待拆分
的消旋混合物反应，生成一对非对映异构体。由于
非对映异构体的物化性质有显著差异，因此通过简
单的物理方法进行分离，随后通过化学处理即可得
到单一构型的目标化合物。
地尔硫卓合成的前体化合物４（图２）是一种手
性羟基酸，很容易通过与手性醇或酸反应生成非对
映异构体从而实现其拆分。Ｓｅｎｕｍａ等［３］使用天然
氨基酸拆分化合物４，发现Ｌ 赖氨酸是最佳的拆分
试剂，在消旋化合物４的甲醇溶液中加入Ｌ赖氨酸
的水溶液，目标化合物（２Ｓ，３Ｓ） ４（图２）可与 Ｌ
赖氨酸形成不溶性的盐，当加入Ｌ赖氨酸的物质的
０１ 生 物 加 工 过 程 第７卷
量是消旋化合物４的５０％时，拆分率最高。析出的
沉淀物用盐酸处理，即可获得（２Ｓ，３Ｓ） ４。
Ｙａｍａｄａ等［４］使用物理和化学拆分法制备光学活
性（２Ｓ，３Ｓ）１２，化合物１２和１３的化学结构式如图３
所示。化合物１２和３ 氨基 ４ 羟基苯磺酸（ＡＨＳ）
反应生成盐，分别加入少量（２Ｓ，３Ｓ）１２·ＡＨＳ或
（２Ｒ，３Ｒ）１２·ＡＨＳ作为晶种进行诱导结晶，可析出
相应构型的晶体，对映体过量（ｅ．ｅ．）值为９４％～９８％。
另外用（１Ｒ） ３ 溴樟脑 ９ 磺酸［（＋）ＢＣＳ］作为化
学拆分试剂，（＋） ＢＣＳ的物质的量是化合物１２的
０６倍时，（２Ｓ，３Ｓ）１２可以与其形成不溶性（２Ｓ，
３Ｓ）１２·（＋）ＢＣＳ·２Ｈ２Ｏ，产率 ＞４３％，ｅ．ｅ．值 ＞９７％。
获得的盐重结晶后用碱处理即可获得游离的（２Ｓ，
３Ｓ）１２，母液中的（＋） ＢＣＳ可通过离子树脂柱进行
回收。非目标异构体（２Ｒ，３Ｒ） １２可以由烯醇式中
间体１３通过化学氧化 还原进行消旋。
图３ 化合物１２和化合物１３的化学结构式
Ｆｉｇ．３ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ１２ａｎｄ１３
２ 化学不对称合成法
外消旋化合物的拆分是制备单一构型手性化
合物的有效方法。但这种方法最大的一个缺点就
是目标产物的收率不超过５０％，这样就造成大量原
料的浪费，而不对称合成可以避免这个问题。
Ｌｏｈｒａｙ等［５］将化学催化合成制备的环亚硫酸
酯（４Ｒ，５Ｓ） １４与２ 氨基硫酚（１１）反应，可以得
到羟基酯（２Ｓ，３Ｓ） １５（图４），后者闭环即得（２Ｓ，
３Ｓ） ６（图２）。一般来说，环亚硫酸酯参与亲核反
应都是经历ＳＮ２历程，但在这里，由于２个底物之间
的氢键作用，１１的亲核基团巯基靠近环亚硫酸酯离
去基团相同的一侧，实际反应历程是ＳＮ１，从而得到
构型保留的目标产物。
化学催化烯烃的不对称环氧化是手性合成的重
要方法。Ｓｅｋｉ小组［６－８］在过硫酸氢钾和ＮａＨＣＯ３存在
下，低温环境中用手性酮催化剂（１６）催化（Ｅ）４ 甲
氧基肉桂酸甲酯（１７）的不对称环氧化（化合物１６和
１７的化学结构式如图５所示），给出（２Ｒ，３Ｓ）２，产
率８９％，７７％（ｅ．ｅ．）。由于产物（２Ｒ，３Ｓ）２的光学纯
度比较低，研究者将产物分离与结晶耦合［６］，并进一
步通过脂肪酶催化的转酯化反应进行拆分［７］，这样低
光学纯度的（２Ｒ，３Ｓ） ２连续地溶解，并在结晶釜中
结晶析出，得到光学纯的（２Ｒ，３Ｓ） ２，同时回收催化
剂１６，收率分别为７４％和９１％。
图４ 化学催化合成制备（２Ｓ，３Ｓ）１５
Ｆｉｇ．４ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（２Ｓ，３Ｓ）１５
羰基等双键的不对称还原也是手性制备的常
用方法。Ｙａｍａｄａ等［９］发现在手性 α 氨基酸存在
下，可以用ＮａＢＨ４不对称还原环酮（２Ｓ） １８（１８的
化学结构式如图６所示），获得（２Ｓ，３Ｓ） ６。β 分
支侧链的氨基酸，比如（Ｓ）缬氨酸、（Ｓ）异亮氨酸
和（Ｓ）叔亮氨酸都可作为手性源。用（Ｓ）叔亮氨
酸作为配基，产物的光学纯度为９５％。在反应体系
中加入醋酸可进一步提高转化率和立体选择性。
在反应过程中，（２Ｒ） １８和（２Ｓ） １８之间通过烯醇
１９（图６）快速动态平衡转化，最终（２Ｓ，３Ｓ） ６的收
率达８６％。王家荣等［１０］用（Ｒ）扁桃酸及其衍生物
作为手性源，用 ＮａＢＨ４不对称还原（ＲＳ） １８，同样
１１ 第３期 潘 江等：地尔硫卓手性中间体合成进展
获得（２Ｓ，３Ｓ） ６，质量分数为９０％。
图５ 化合物１６和１７的化学结构式
Ｆｉｇ．５ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ１６ａｎｄ１７
图６ 化合物１８和１９的化学结构式
Ｆｉｇ．６ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ１８ａｎｄ１９
３ 生物拆分法
３１ 酯水解拆分
脂肪酶催化的酯水解以及转酯化拆分是制备
高光学纯度酯类化合物常用的方法。从图２可以看
出，将化合物（２Ｒ，３Ｓ） ２和化合物１１进行一步缩
合即可获得地尔硫卓合成的直接前体（２Ｓ，３Ｓ） ６，
工艺路线非常简单，因此，许多课题组针对缩水甘
油酸酯２的酶促水解拆分进行了酶的筛选以及反应
工艺研究。
日本田边公司对７３０余株微生物进行了广泛筛
选，发现１株黏质沙雷氏菌的脂肪酶对该底物具有
最高的对映选择性［１１］。用黏质沙雷氏菌脂肪酶在
甲苯 水两相体系中催化缩水甘油酸酯２的对映选
择性水解，底物浓度高达１ｍｏｌ／Ｌ（２０８ｇ／Ｌ），转化率
约５０％时，剩余（２Ｒ，３Ｓ） ２的光学纯度＞９９９％，
酶促拆分的对映选择率（Ｅ）达１３５。拆分反应的水
解产物对甲氧基缩水甘油酸不稳定，会自发分解，
生成副产物对甲氧基苯乙醛，可以用亚硫酸氢钠与
之反应生成水溶性的化合物，从而分离除去［１２］。其
他课题组也筛选到一些高对映选择性的水解酶。
Ｇｅｎｔｉｌｅ等［１３］用柱状假丝酵母脂肪酶（ＣＣＬ）在两相
体系中催化拆分化合物２，发现有机溶剂的种类对
反应的对映选择性有较大影响，用环己烷作为两相
的有机溶剂效果最好，有机相中底物质量浓度为
２０ｇ／Ｌ，反应１５ｈ后，（２Ｒ，３Ｓ）２的产率为３５％～
４０％，ｅ．ｅ．值达９６％ ～９９％。Ｌａｆｉｔｅ等［１４］选择含水
１％的甲基叔丁基醚 丙酮混合溶剂作为反应介质，
筛选获得１株少根根霉菌，其菌丝体可有效地催化
２的水解，消旋底物２的质量浓度为５０ｇ／Ｌ，转化率
为６０％时，剩余（２Ｒ，３Ｓ） ２的ｅ．ｅ．为１００％，对映选
择率（Ｅ）为２６。而 Ｓｉｎｇｈ等［１５－１６］通过筛选获得了
一株绿脓杆菌，其胞外脂肪酶优先催化（２Ｓ，３Ｒ） ２
水解，具有很高的对映选择性，在研究中发现低浓
度的消旋缩水甘油酯２（３ｍｍｏｌ／Ｌ）是该菌株脂肪酶
发酵生产的有效诱导剂。除田边公司外，上述其他
课题组筛选的酶催化反应的底物浓度相对比较低，
不具有实际应用价值，因此未见连续的后续报道。
本课题组同样选择缩水甘油酸酯２为底物，对
土壤微生物进行了对映选择性水解拆分脂肪酶的
广泛筛选，分离获得１株黏质沙雷氏菌［１７］，命名为
ＥＣＵ１０１０，现保藏于中国普通微生物保藏中心，编号
为ＣＧＭＣＣ１２１９。该菌株分泌表达的胞外脂肪酶在
甲苯 水两相体系中能高效催化消旋底物２的水解
拆分，酶的相对分子质量大约为６４×１０４，用不同
碳链长度的对硝基苯酚烷酸酯为底物，发现该脂肪
酶对中长链的对硝基苯酚豆蔻酸酯活力最高。吐
温 ８０是该菌株脂肪酶发酵生产的良好诱导剂，在
对数生长后期流加吐温 ８０进行持续诱导，可以获
得高产量的胞外脂肪酶［１８］。目前已经对该脂肪酶
进行了基因克隆，并在大肠杆菌中进行了成功
表达［１９］。
用游离脂肪酶催化反应，酶的稳定性较差，反
应副产物对甲氧基苯乙醛对酶有较强的失活作用，
酶不能重复使用。为了提高酶的稳定性，实现酶的
重复使用，在水 有机两相反应基础上，田边公司开
发了酶膜反应器，将黏质沙雷氏菌脂肪酶截留固定
在中空纤维膜上，并利用中空纤维膜反应器催化消
旋化合物２的水解拆分［２０－２３］。含有底物的有机溶
剂相走中空纤维膜反应器的壳层，含有亚硫酸氢钠
的水相走管腔层，酶催化水解反应在中空纤维膜的
两相界面上发生，反应过程中产生的副产物对甲氧
苯乙醛直接与亚硫酸氢钠反应除去，从而消除了副
产物对酶的抑制。与游离酶相比，中空纤维膜固定
化酶的稳定性有显著提高，半衰期约１２７ｈ，可以重
复使用５批。酶失活后，可以很容易地将失活的酶
２１ 生 物 加 工 过 程 第７卷
洗脱下来，并重新上载新酶。在此基础上，研究人
员将酶膜反应器与结晶器串联组合［２１］，在结晶器中
加入高浓度浆状的消旋底物２，反应过程中，结晶器
中的不需要的对映异构体（２Ｓ，３Ｒ） ２不断水解消
耗，剩余（２Ｒ，３Ｓ） ２的ｅ．ｅ．值逐渐提高，直至接近
１００％，终止反应。与单一的酶膜反应器相比，组合
反应器的生产效率大幅度提高。尽管如此，由于中
空纤维膜反应器存在较大的传质阻力，反应速率较
慢，与水 有机两相搅拌反应相比，并不具显著优势。
本课题组针对沙雷氏菌 ＥＣＵ１０１０脂肪酶的固
定化进行了详细研究，选择自行开发的环氧树脂
ＨＺ８２４４对该脂肪酶进行共价固定，酶的稳定性有显
著增加，将固定化酶用于化合物２的水解拆分，活力
半衰期达２３８ｈ，是田边公司中空纤维固定化酶的１
倍多［１７］。用商品化环氧树脂 ＥｕｐｅｒｇｉｔＣ对菌株
ＥＣＵ１０１０脂肪酶进行固定化，固定化酶重复使用１０
批，残留活力还有６０％［２４］。另外，研究发现硅藻土
可以对黏质沙雷氏菌脂肪酶进行吸附固定化，用戊
二醛对硅藻土吸附固定化酶再次交联可以进一步
提高固定化酶的稳定性。由于硅藻土价格廉价，用
这种方法制备的固定化酶成本低，符合工业化生产
的要求［２４］。
甲苯是缩水甘油酸酯２的良好溶剂，众多的研
究者选择甲苯作为缩水甘油酸酯２水解拆分的反应
溶剂。但是，甲苯沸点较高，蒸馏困难，并且具有一
定的毒性，因此，一些研究者考察了其他的反应介
质体系。Ｒａｎｔａｋｙｌ等［２５］使用固定化米黑毛霉脂肪
酶，在超临界ＣＯ２流体中，催化消旋化合物２的立体
选择性水解拆分。在转化率５３％时，（２Ｒ，３Ｓ） ２
的ｅ．ｅ．值为７４％。超临界流体中反应速率显著快于
甲苯 水混合体系，反应混合物的水含量以及底物的
初始浓度对反应的对映选择性没有影响。
除了（２Ｒ，３Ｓ） ２外，研究人员积极探索其他的
地尔硫卓手性前体酶促水解拆分制备方法。Ｄｅｓａｉ
等［２６］用脂肪酶催化水解化合物２０（图７），获得（２Ｓ，
３Ｒ）２１以及剩余的（２Ｒ，３Ｓ） ２０，两者可通过不同
的化学途径分别转化合成（２Ｓ，３Ｓ）地尔硫卓。
图７ 脂肪酶催化水解拆分化合物２０
Ｆｉｇ．７ Ｌｉｐａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｄｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ２０
而Ａｋｉｔａ等［２７］将含有脂肪酶ＡｍａｎｏＰ的水相溶
液与含有合成磷脂的苯溶液混合，制备脂 脂肪酶聚
集体，在水饱和的异丙醚中催化底物２２（图８）的对
映选择性水解，获得（２Ｓ，３Ｓ） ２２，进而化学转化合
成（２Ｓ，３Ｓ） ６。
图８ 化合物２２的化学结构式
Ｆｉｇ．８ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ２２
３２ 转酯化拆分
Ｋａｎｅｒｖａ等［２８］使用脂肪酶，在有机溶剂中催化化
合物２的醇解拆分和化合物３的选择性酰化拆分。
用ＣＣＬ催化正辛醇对缩水甘油酸酯２的醇解拆分，
酶的对映选择性主要取决于所用溶剂，当用叔戊醇作
为溶剂时，产物的光学纯度最高，转化率为６０％时，剩
余 （２Ｒ，３Ｓ）２的ｅ．ｅ．值超过９０％。而用酸酐或乙烯
酯作为酰基供体，用脂肪酶ＰＳ催化化合物３的酶促
酰化时，（２Ｒ，３Ｒ） ３被优先转化，反应在转化率
５０％时停止，得到的２个对映体的ｅ．ｅ．值均大于９５％，
通过柱层析可以很容易进行产物分离。
Ｃａｎｔｅｌｅ等［２９］用脂肪酶催化２ 二甲氨基乙醇对
消旋缩水甘油酯２的转酯化拆分，对催化用酶和反应
介质进行筛选，选择 Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５作为催化剂，甲苯
作为反应溶剂。底物２的浓度可达０７２ｍｏｌ／Ｌ，反应
３１ 第３期 潘 江等：地尔硫卓手性中间体合成进展
生成的甲醇通过减压除去，促使反应进行完全，剩余
（２Ｒ，３Ｓ） ２的ｅ．ｅ．值大约８０％。通过重结晶，可以
３７５％的收率获得９８％ ｅ．ｅ．的（２Ｒ，３Ｓ）２。
ＳｈａｐｉｒａＬｅｖｉｎｇｅｒ等［３０］发现猪肝丙酮粉可以催化
消旋化合物２３的水解拆分（图９），剩余（２Ｓ，３Ｓ）
２３，但立体选择性不是很高；转而他们将该催化剂用
中性铝吸附固定，并用该固定化酶催化丁醇对消旋化
合物２３的醇解。经过７２ｈ转化，转化率为５０３％，剩
余（２Ｓ，３Ｓ）２３的ｅ．ｅ．值为９９１％。
图９ 化合物２３的化学结构式
Ｆｉｇ．９ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ２３
４ 不对称生物还原
生物还原法是合成手性仲醇的重要方法，产物
的最高理论收率为１００％，而脂肪酶催化的反应产
物最高收率仅为 ５０％。在地尔硫卓合成前体中，
（２Ｓ，３Ｓ）６是一个手性仲醇，可以通过生物还原的
方法进行合成。Ｍａｔｓｕｍａｅ等［３１］考察了微生物催化
化合物１８不对称还原合成（２Ｓ，３Ｓ） ６的能力，结
果发现许多微生物都能催化化合物１８的不对称还
原，产生具有光学活性的混合物。面包酵母能立体
选择性地催化（２Ｓ） １８转化为（２Ｓ，３Ｓ） ６，转化率
和对映选择性都很高，在反应过程中，（２Ｒ） １８会
自发消旋，底物浓度为３３４ｍｍｏｌ／Ｌ时，反应转化率为
９２％～９４％，（２Ｓ，３Ｓ） ６的光学纯度 ＞９９９％ 。
（ＲＳ） １８在水中溶解度较低，大约为２０ｍｇ／Ｌ，用二
甲基甲酰胺（ＤＭＦ）作为底物助溶剂，可以有效提高
反应转化率。Ｋｏｍｅｔａｎｉ等［３２］发现将溶有底物的
ＤＭＦ溶液加到水中，收集析出的沉淀，直接用于水
相还原转化，同样有很好的效果。笔者研究认为这
是由于析出的沉淀是一种无定形的固体，易于溶
解，容易被催化剂接受。在有氧条件下用乙醇作为
辅底物，用面包酵母活性细胞催化（ＲＳ） １８沉淀的
不对称还原，底物质量浓度可高达１００ｇ／Ｌ，产率
８０％，（２Ｓ，３Ｓ） ６的ｅ．ｅ．值超过９９％。
５ 展 望
综上所述，含有 ２个手性中心的化合物（２Ｒ，
３Ｓ） ２、（２Ｓ，３Ｓ） ４、和（２Ｓ，３Ｓ） ６作为地尔硫卓
合成的重要中间体，其制备受到了广泛关注。在早
期的研究中，通过化学拆分法制备（２Ｓ，３Ｓ） ４，这
种方法是有效的，但是，由于拆分步骤在整个合成
路线中偏后，因此有较多的原料被浪费。使用化学
法或酶法对化合物１８进行动态不对称还原，可以获
得高产率的（２Ｓ，３Ｓ） ６，但未见后续报道。脂肪酶
是一类常用的生物催化剂，通过脂肪酶催化拆分，
可以直接制备获得＞９９９％ｅ．ｅ．的中间体（２Ｒ，３Ｓ）
２，并将地尔硫卓合成路线由原来的化学拆分路线的
９步缩减为５步。日本田边公司开发了中空纤维膜
反应器，进行（２Ｒ，３Ｓ） ２的酶解拆分制备，实现了
工业化生产。尽管如此，中空纤维膜反应器存在较
大的传质问题，导致催化反应速率较慢，有必要开
发更有效的生物反应器；此外，目前已报道的拆分
用固定化脂肪酶稳定性尚不够高，拆分水解产物的
转化利用还未见报道，这些问题有待今后深入研究
解决，以促进我国生物催化技术在合成手性药物中
间体领域的进步，推动我国手性制药产业的发展。
参考文献：
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［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２００７，２３（１２）：７９．
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［３］ ＳｅｎｕｍａＭ，ＳｈｉｂａｚａｋｉＭ，ＮｉｓｈｉｍｏｔｏＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒａｃｔｉｃａｌｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎｏｆ（２ＲＳ，３ＲＳ）２ｈｙｄｒｏｘｙ３（４ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）３［（２ｎｉ
ｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ，ａｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｄｉｌｔｉａｚｅｍ，
ｗｉｔｈＬｌｙｓｉｎｅ［Ｊ］． Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌ，１９８９，３７（１２）：
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ｃｉｅｎｔｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆ（±）ｔｈｒｅｏｅｔｈｙｌ３（４ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）２，３ｄｉ
ａｃｅｔｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｏｆ（＋）ｄｉｌｔｉａｚｅｍ
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ａｓａｎｅｗｔｙｐｅｏｆｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｅｎｚｙｍｅ［Ｊ］．ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌ，
１９９１，３９（６）：１６３２１６３３．
［２８］ＫａｎｅｒｖａＬＴ，ＳｕｎｄｈｏｌｍＯ．Ｌｉｐａｓｅｃａｔａｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｒａ
ｃｅｍｉｃｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓ［Ｊ］．
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［２９］ＣａｎｔｅｌｅＦ，ＲｅｓｔｅｌｉＡ，ＲｉｖａＳ，ｅｔａｌ．ｅｎｚｙｍａｔｉｃｋｉｎｅｔｉｃｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｏｆｍｅｔｈｙｌ３ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｄａｔｅｂｙｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈａｍｉｎｏａｌｃｏ
ｈｏｌｓ［Ｊ］．ＡｄｖＳｙｎｔｈＣａｔａｌ，２００１，３４３（６／７）：７２１７２５．
［３０］ＳｈａｐｉｒａＬｅｖｉｎｇｅｒＭ，ＦｉｓｈｍａｎＡ．Ｋｉｎｅｔｉｃｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆａｄｉｌｔｉａｚｅｍ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｂｙｌｉｐａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｄｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｌｃｏｈｏｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
ＭｏｌＣａｔａｌＢ：ｅｎｚｙｍａｔｉｃ，２０００，９（４／６）：２５１２５７．
［３１］ＭａｔｓｕｍａｅＨ，ＤｏｕｎｏＨ，ＹａｍａｄａＳ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆ（ＲＳ）２（４ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）１，５ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎ３，４
（２Ｈ，５Ｈ）ｄｉｏｎｅ，ｔｈｅｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ［Ｊ］．ＪＦｅｒｍｅｎｔＢｉｏｅｎｇ，１９９５，７９（１）：２８３２．
［３２］ＫｏｍｅｔａｎｉＴ，ＳａｋａｉＹ，ＭａｔｓｕｍａｅＨ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ（２Ｓ，
３Ｓ）２，３ｄｉｈｙｄｒｏ３ｈｙｄｒｏｘｙ２（４ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）１，５ｂｅｎｚｏｔｈｉａ
ｚｅｐｉｎ４（５Ｈ）ｏｎｅ，ａｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｄｉｌｔｉａｚｅｍｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ
ｂａｋｅｒｓ′ｙｅａｓｔｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＦｅｒｍｅｎｔＢｉｏｅｎｇ，１９９７，
８４（３）：１９５１９９．
５１ 第３期 潘 江等：地尔硫卓手性中间体合成进展