全 文 ：重组人肿瘤坏死因子!衍生物 !!（"#"$%&!’!!）与
化疗联合治疗恶性肿瘤的研究
夏 阳，邱玉华!
（常州药业股份有限公司，常州 ()*++*）
摘 要：研究重组人肿瘤坏死因子!衍生物 *!（"#,$%&!’*!）与化疗药物联合应用治疗晚期复治乳腺癌、非霍奇金氏
淋巴瘤，评价其临床疗效及临床安全性。研究表明试验组和对照组疗效比较存在显著性差异（! - +. +)），不良反应
较轻可耐受；"#,$%&!’*!和化疗药物联合应用是治疗晚期复治乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤较为理想的治疗方法。
关键词：重组人肿瘤坏死因子!衍生物 *!；恶性肿瘤；临床研究
中图分类号：/010.) 文献标识码：2 文章编号：)31( 4 *315（(++6）+) 4 ++75 4 +6
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肿瘤坏死因子（ G?DB" ;FE"BLHL Q!EGB"!，$%&!）是
由激活的单核V巨噬细胞产生的一种细胞因子。国
内外研究表明，$%&!体外对多种肿瘤细胞具有直接
细胞毒作用，体内可诱导肿瘤组织发生出血坏死；
$%&!对新生毛细血管内皮细胞也具有直接的细胞
毒作用，可改变血管内皮细胞反应性；同时 $%&!还
具有免疫调节作用，能增强 %W细胞及巨噬细胞的
细胞毒作用。国外文献报道重组人 $%&!对消化道
肿瘤具有一定疗效，但因毒性较大，限制了临床的应
用［)］。近 )+余年来，国内外学者采用蛋白质工程技
术对天然野生型 $%&!进行改造，以期降低不良反
应，增加临床疗效。目前，欧洲已批准 $%&!（XF"BD?;）
和美法仑合用（单肢体灌注）用于治疗软组织肉瘤；美
国 $%&（ 合用美法仑单肢体灌注治疗恶性黑色素瘤
已进入"期临床试验；日本研制的 $%&衍生物 C$,+7+
已完成"期临床研究。国内研制的 ;"#$%&（%,端缺乏
1!! Y C5Z0’)+"/W/，J)71"C）已获得新药证书；$%&W(
（/("W，河南雅康制药）正在进行"期临床试验。国
内外还有一批 $%&衍生物亦正在进行临床前或临床
研究，包括 $%& Z2[(、$%&61)、$%&D、/*(\,Z53$、
2*)]和 /^’,] (0（&63)6）等。
! 收稿日期：(++*,)),(3
作者简介：夏 阳（)075,），男，高级工程师，研究方向：生物制药。
&FT. (++6
·75·
生 物 加 工 过 程
@#H;FLF _B?";!I BQ XHBM"BEFLL ‘;第 (卷第 )期
(++6年 (月
万方数据
由中国人民解放军第二军医大学，常州药业股
份有限公司联合研制的 !"#$%&!’()，是以基因工程
技术制备的重组制品，与野生型 $%&!比较，毒性相
对较小，体外杀瘤率提高。单药治疗恶性胸水、晚期
乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤和肾癌等
病种显示一定疗效，且不良反应较轻，患者可以耐
受。为进一步提高临床疗效，探讨 !"#$%&!’()与化
疗药物联合应用以提高肿瘤的治愈率，从 *++*年 ,
月至 *++(年 -月采用 !"#$%&!’()和化疗药物联合
治疗晚期复治乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤，取得了较
好的临床效果。
! 材料与方法
. /. 一般临床资料
**0例（其中可评价疗效 *+1例，因发热、寒战及
病人依从性差未完成疗程而脱落 .2例纳入不良反
应中统计）均为经病理组织学或细胞学确诊的晚期
复治乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤患者，具有可测量病
灶（3$!* 45"，体检!. 45"，6超!. 45"），789评
分!:+分，预计生存期 ( 个月以上，距上一化疗周
期间隔至少一个月，无血液系统疾病，肝肾功能基本
正常，心电图检查正常，签署知情同意书。
在可评价疗效的 *+1例中，男性 11例，女性 .1+
例，年龄 *+ ; ,*岁，中位值 1+<0( = ..<.+岁。其中
乳腺癌 .*2例（试验组 :.例，对照组 :-例）；恶性淋
巴瘤 ,:例（试验组 (:例，对照组 0+例）。
.<* 研究方法
.<*<. 分 组
本研究为随机对照观察。其中 ... 例接受 !"#
$%&!’()和化疗药物联合治疗为试验组（>组），..(
例单纯接受化疗药物治疗为对照组（6组）。
.<*<* 试验设计
本试验为多中心临床研究，采用平行、随机、对
照的研究方法。试验药品由常州药业股份有限公司
提供，经中国药品生物制品检定所检验合格。每支
含 . ? .+: @A，纯度 B 21C。
.<*<( 治疗方法
试验组（>组）前 1 天单纯化疗药物治疗，*0 "
后给予 !"#$%&!’()（*++ 万 @AD次）静脉滴注，连续
.+ E，休息 1 E，共 *. E为 .个周期。完成 *个周期
后进行疗效初步评价，*- E后进行最后疗效确认。
对照组（6 组）仅给予化疗药物治疗，不用 !"#
$%&!’()，完成两个周期后进行疗效初步评价，*- E
后进行最后疗效确认。
临床试验中采用的化疗方案：乳腺癌为 $> 方
案，非霍奇金氏淋巴瘤为 ’@3F方案。
用药期间密切监视病人血压、脉搏、呼吸和体
温。记录不良反应情况，出现异常时持续监测，直至
正常。
.<*<0 临床疗效评定
按 GHI和 A@33（国际抗癌联盟）标准分为：
完全缓解（3J）：所有可见病灶完全消失并至少
维持 *- E以上。
部分缓解（8J）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂
直径的乘积减少 1+C以上，并维持 *- E以上。
稳定（9’）：肿瘤病灶的两径乘积减少 K 1+C，
或增大 K *1C，无新病灶出现。
进展（8’）：肿瘤病灶的两径乘积增大 B *1C，
或出现新病灶。
" 结 果
*<. 两组总有效率比较（见表 .）
在可评价疗效的 *+1 例病例中，试验组 2, 例，
有效病例（3J和 8J病例）为 0*例，有效率 0(<(+C；
对照组 .+-例，有效病例（3J和 8J病例）为 **例，
有效率 *+<(,C，经统计学分析两组比较有显著性
差异（! K +<++.）。
表 . 试验组与对照组临床疗效比较
$)LMN . $"N 4O5P)!QROS OT U"N 4MQSQ4)M NTTN4U LNUVNNS NWPN!Q5NSU)M
)SE 4OSU!)RUQSX X!OYP
组别 例数
疗 效
3J 8J 9’ 8’ 3J Z 8J ""C
!值
试验组 2, : (: (- ., 0* 0(<(+
K +<++.
对照组 .+- 0 .- ,+ .: ** *+<(,
*<* 各病种有效率分析（见表 *）
.*2例乳腺癌病例中，试验组 :. 例，有效率 -
例，有效率 01<2+C；对照组 :-例，有效 .*例，有效
率 .,<:1C，统计学分析有显著性差异。,: 例恶性
淋巴瘤病例中，试验组 (: 例，有效 .0 例，有效率
(-<-2C；对照组 0+例，有效 .+例，有效率 *1C。
*++0年 *月 夏 阳等：重组人肿瘤坏死因子!衍生物 ()（!"#$%&!’()）与化疗联合治疗恶性肿瘤的研究 ·12·
万方数据
表 ! 不同病种临床疗效比较
"#$%& ! "’& ()*+#,-.)/ )0 1’& (%-/-(#% &00&(1 )/ 2-00&,&/1 -%%/&..
病 种 例数
试 验 组
! 34 54 67 57 ""（8）
对 照 组
! 34 54 67 57 ""（8）
#值
乳腺癌 9!: ;9 < != !; > ?=@:A ;B 9 99 ?; 9A 9>@;= A@AAA?
恶性淋巴瘤 >; <; < 99 9< : != = != A@!:!?
!@< 免疫功能评价
首先分析了试验组免疫功能各项指标治疗前后
差值与对照组的差异，结果显示，CD细胞存在统计
学差异，表明试验组患者治疗后 CD细胞活性提高
幅度明显高于对照组（见表 <）。
通过分析各组治疗前后免疫功能的变化，可知，
试验组中 CD细胞和 37?两项有统计学差异，而对照
组中各项指标均无统计学差异。说明试验组患者经
联合化疗后细胞免疫功能有所提高。
以上统计分析可以说明 ,’E"CF!7<# 可以在一
定程度上增加患者的细胞免疫功能。
表 < 试验组与对照组两组间、试验组与对照组治疗前后细胞免疫功能情况比较
"#$%& < "’& ()*+#,-.)/ )0 (&%% -**G/& 0G/1-)/ $&1H&&/ &I+&,-*&/1#% #/2 ()/1,#.1-/J J,)G+ $&0),& #/2 #01&, 1,
*&/1
指 标 组 别
两组差值比较
例数 均数 标准差 $ 值 #值
组内前后比较
例数 均数 标准差 $ 值 #值
CD 试验组 =? !@;<:9 =@!!?<
?@;:= A@A<<
=? K !@;<:9 =@!!?< K <@>9! A@AAA
对照组 ?B K A@AAB!: >@@B A@:37< 试验组 ;9 !@!??; 9!@=>;>
!@<>9 A@9!;
;9 K !@!?= 9!@=>> K 9@<:? A@9;B
对照组 =; K 9@A;>: 9A@?B<= =; 9A@?B? 9@?A9 A@>;! A@??:
37? 试验组 ;9 <@?>!< 9A@:?99
9@;9 K <@?>! 9A@:?9 K !@?>: A@A9;
对照组 =; 9@A?B; 99@B!<> =; K 9@A?: 99@B!? K A@;;? A@=9A
37B 试验组 ;A 9@;!!A 9A@9B!?
A@<;= A@=?>
;A K 9@;!! 9A@9B! K 9@!对照组 =; !@BA== 9A@:9:B =; K !@BA; 9A@:!A K 9@:!< A@A;A
37? L37B 试验组 =< A@AA9:B A@=A==
9@=9B A@!!9
=< K A@AA!A A@=A== K A@!B= A@>>>
对照组 =! A@AAB=A A@<=9A ?! A@AAB= A@<=9A 9@>?; A@AB>
!@? 不良反应评价
本研究可进行不良反应评价共计 !!? 例，试验
组 999例，主要不良反应为寒战、发热。其中寒战 A
度（无寒战）=9例，占 ?=@:=8；"度（畏寒）!; 例，占
!<@?!8；#度（轻微寒战）9= 例，占 9<@=98；$度
（寒战并需治疗）9: 例，占 9;@B98；无%度以上反
应。发热 A 度（正常体温）?= 例，占 ?A@=?8；"度
（例，占 %（发热伴低血压）度以上反应。发热和寒战大多在
用药后 A@= ’ 出现，持续时间平均为用药后 = ’ 左
右，停药后自行恢复正常，无需特别处理，病人均可
耐受。结果表明发热和寒战仍为 ,’E"CF!7<# 的主
要不良反应。
根据"、#期临床研究的结果，,’E"CF!7<# 可
引起部分病人低血压。本次临床研究中低血压发生
率较低，其中"度（收缩压下降 9A8 N !A8）!例，占
9@BA8，#度（收缩压下降 !98 N =@?98。在用药后 9 ’ 左右出现，全为一过性低血
压，停药后血压恢复正常，临床无需特殊处理。
,’E"CF!7<#不增加化疗药物的主要不良反应
———乏力和恶心呕吐的严重程度和发生率。临床中
无明显的肝肾功能毒性发生。不良反应中，
,’E"CF!7<#和化疗药物无毒性叠加现象。
! 讨 论
9AA多年前临床医生就发现细菌感染可伴有肿
瘤自发消退。9:>=年美国 3#,.H&%%等发现经卡介苗
（O3P）免疫后的动物经细菌内毒素（Q56）攻击后，血
·;A· 生物加工过程 第 !卷第 9期
万方数据
清出现较强的抗癌活性，这种血清注入荷瘤小鼠体
内，可导致移植瘤的出血、坏死和肿瘤排斥现象，后
来将存在于这种血清中的细胞毒素称为肿瘤坏死因
子（!"#$% &’(%$)*) +,(!$%!，-./!）［0］。以后这一领域的
研究迅猛发展。1234 年以来，利用基因工程技术，
相应的重组人 -./!相继问世，同时对 -./!的编码
和调控基因、分子结构、生物学活性及作用机理有了
进一步认识。目前认为 -./!发挥生物学效应首先
与存在于细胞表面相应的受体结合，由受体胞内部
分介导 -./!死亡信号的传导，最终引起细胞发生
凋亡。除此之外 -./!还是一种多功能的细胞因
子，具有重要的免疫调节作用，能增强 .5细胞及巨
噬细胞的细胞毒作用，并具有抗新生血管形成的作
用。但 -./!在发挥抗肿瘤作用的同时亦表现出明
显的不良反应，如发热、寒颤、白细胞数量的改变，严
重者可导致低血压及休克症状，-./!临床应用的
限制性毒性为严重低血压和肝功能损害。国内外许
多学者试图寻找高效表达抗肿瘤作用又无毒或低毒
的 -./!衍生物。由中国人民解放军第二军医大
学、常州药业股份有限公司联合研制的重组人肿瘤
坏死因子!衍生物 0,（%’($#6*&,! !"#$% &’(%$)*) +,(!$%
,789, :’%*;,!*;’ 0,，%9<-./!=0,）是对野生型 -./!结
构中的 3>、2>及 2?位氨基酸进行改造，不同于国内
外其他的 -./!衍生物，是具有自主知识产权，属国
家一类抗肿瘤新生物制品，可提高抗肿瘤作用，降低
毒性反应。
本研究结果表明，在可评价疗效的 ?>@ 例病例
中，复治晚期乳腺癌 1?2 例，试验组有效率为
4@A2>B，对照组有效率为 1CAD@B，两组比较有显著
性差异（ ! E >A>1），表明对复治晚期乳腺癌
%9<-./!=0,和化疗药物联合应用有增效作用。复治
晚期非霍奇金氏淋巴瘤 CD 例，试验组有效率为
03A32B，对照组有效率为 ?@A>>B，试验组比对照组
有效率提高 10A32B。由于病例数偏少，两者无统
计学差异，但仍具有临床价值。
在进行疗效观察同时，对试验组前后及试验组
与对照组之间的 -细胞亚群及 .5细胞活力的变化
进行观察。对试验组治疗前后的 .5细胞、F=0、F=4
及 F=3结果进行统计学分析，显示 F=4、.5 细胞活
力两个指标高于疗前水平，尤以 .5细胞活力指标
差异显著（! E >A>1）。对试验组与对照组间 -细胞
亚群及 .5细胞活力结果进行统计学分析，显示 .5
细胞活力两组间有统计学差异（! E >A>1）。试验结
果表明 %9<-./!=0,能提高肿瘤患者的细胞免疫，改
善患者的免疫功能。
临床试验中不良反应主要为寒战、发热。临床
主要表现在 %9<-./!=0,输注后 0> #*&内发生，但与
给药次数、给药强度无关。临床常通过减慢输液速
度或应用抗过敏药物缓解症状，患者可以耐受。低
血压发生率较低，程度较轻。无明显肝肾功能毒性
反应发生。
综上所述，基因工程产品 %9<-./!=0,具有较好
的抗肿瘤作用，能提高肿瘤患者的免疫功能，不良反
应较轻，是一种有良好前景的新型抗肿瘤新生物制
品。
参考文献：
［1］ 余伟民，焦炳华 A 肿瘤坏死因子及相关细胞毒素［G］A 上海：上
海科学技术出版社，1221A
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4?C A
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?>>4年 ?月 夏 阳等：重组人肿瘤坏死因子!衍生物 0,（%9<-./!=0,）与化疗联合治疗恶性肿瘤的研究 ·D1·
万方数据