全 文 ：植物生理学报 Plant Physiology Journal 2011, 47 (1): 1~8 1
收稿 2010-12-02 修定 　2010-12-23
* 通讯作者(E-mail: yzhao@sippe.ac.cn; Tel: 021-54924224)。
植物化学遗传学: 一种崭新的植物遗传学研究方法
赵扬 *
中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所, 上海 200032
摘要: 化学遗传学(chemical genetics, 也称为化学基因组学, chemical genomics)研究方法是利用生物活性小分子扰动蛋白分子
互作过程来研究有关的生命现象, 是常规遗传学研究方法的补充和延伸。化学遗传学在植物科学中的应用——植物化学
遗传学的研究在短短几年内, 凭借其作为一种新的遗传学研究方法所具备的独特优势(如能够克服常规遗传学研究中的遗
传冗余、突变致死难题及可提供特异强度、作用时间点上的条件性遗传扰动等), 已开始解决一些植物分子生物学中长期
存在的研究难题。本文就植物化学遗传学的一般原理及其方法, 以及它作为一种新的遗传学研究方法的优势及特点作一个
综述。
关键词: 植物化学遗传学; 小分子; 遗传冗余; 突变致死; 条件性遗传扰动
Plant Chemical Genetics: A Novel Approach to Plant Genetics Researches
ZHAO Yang*
Institute of Plant Physiology and Ecology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai
200032, China
Abstract: Chemical genetics approaches, also known as chemical genomics, using biologically active small
molecules perturb interacting proteins involved in a certain biological process of a biological subject in question.
It is complement and extension of conventional genetics approaches in term of methodology. The application of
chemical genetics methods in plant sciences, termed as plant chemical genetics, in recent years, has started to
answer some long time questions in this research field, because it, as a method itself, has such characters and
advantages in dealing with genetic problems like, genetic redundancy and genetic mutation lethality, as well as
providing specific genetic perturbations in term of strength and time. This article describes the principles of
plant chemical genetics including some advantages and characteristic perspectives as research approaches.
Key words: plant chemical genetics; small molecule; genetic redundancy; mutation lethality; conditionally ge-
netic perturbation
为了研究某个生物学系统的功能, 一种有效的
手段是设法扰动这个系统并观察和分析该系统被扰
动后的功能变化。常规遗传学研究方法主要是利
用各种变异原来扰动所研究生物体的遗传基因, 以
期获得基因产物功能变异的、可稳定遗传的突变
体, 并在此基础上研究所感兴趣的生命过程(1-B)。
以生物基因水平的扰动为基础的遗传学研究方法极
大地推动了我们对生物学各个领域的认识, 但由于
生物进化历史中经常发生的基因组局部和整体的复
制事件, 高等生物的基因广泛地以家族形式存在, 基
因家族成员的生物学功能相似而导致它们功能上的
遗传冗余, 这一现象在植物界尤为常见(Bowers等
2003; Yu等 2005)。此外, 因为产物功能在植物生
长发育中的重要性, 基因突变导致的遗传突变致死
现象也成为遗传学研究中经常遇到并在方法学上难
以克服的难题。有机小分子能够与生物功能蛋白
互作, 并可条件性地改变蛋白的功能与活性, 因而
产生一种可能克服遗传冗余及遗传突变致死等难题
的新的遗传学研究手段, 被称为化学遗传学方法(图
1-A)。化学遗传学概念的形成可追溯到上世纪初
第一次提纯天然活性化合物吗啡及提出动物细胞内
药物受体概念(Stockwell 2000)。20世纪 80年代
末及90年代初, 固相化学合成(solid phase synthesis)
(Gallop等 1994)及组合化学合成(combinatorial
synthesis) (Gordon等 1994)方法的革命性突破, 使
特约综述 Invited Review
植物生理学报2
快速合成结构多样性的小分子有机化合物成为现
实。而后商业用小分子化合物库的大量出现, 使化
学遗传学方法成为一种可行的研究方法。例如, 在
较早的抗肿瘤药物的分子机理研究中, 通过标靶锁
定的化学遗传学筛选分别找到了与肿瘤形成标靶蛋
白 P53及MEK1功能调节有关的生物活性小分子
(Komarov等 1999; Sebolt-Leopold 等 1999)。有关
化学遗传学在动物、医药等领域的研究综述请参
阅 Smukst和 Stockwell (2005)、Cheuk等(2010)等
的文献。
植物化学遗传学研究的历史虽然只有 10年,
通过各种植物化学遗传学筛选开发出来的新型生物
功能活性小分子已开始应用于植物分子生物学研究
的各个领域, 一些多年来由于遗传冗余或其他因素
而进展缓慢的研究项目已开始取得了突破性的成
果, 包括植物激素受体(Park等 2009)、植物激素信
号传导( D e R y b e l 等 2 0 0 9 )、植物激素功能
(Tsuchiya等 2010)、植物与其病原互作的分子机
理(Schreiber等 2008)、植物种群的自然遗传变异
(Zhao等 2007)等。有关植物化学遗传学近年来较
为系统的综述可参阅Hicks和Raikhel (2009)、Tóth
和 van der Hoorn (2010)、McCourt和 Desveaux
(2010)等的文献。目前, 植物化学遗传学的研究在
我国刚开始起步, 基于此, 本文拟就植物化学遗传
学研究的基本方法, 植物化学遗传学研究手段相对
于传统遗传学方法的特点及优势做一个扼要综述。
1 植物化学遗传学研究方法概要
植物化学遗传学研究就其方法而言通常有以
下几个阶段和步骤。一、选择需要进行植物化学
遗传学研究的对象。通常的选择包括: 植物野生型
个体、植物突变个体、植物离体器官、植物培
养细胞系、植物功能蛋白离体以及异体互作系统
等。二、设计高通量的植物化学遗传学筛选方法,
其中包括选择高通量生物培养筛选模板, 如: 384
孔、96孔及 24孔等植物筛选培养模板; 建立稳定
可靠的相关生物系统的化学遗传学表型及表型差异
性识别手段(phenotypic readout), 例如, 生物整体水
平上的生长遗传表型、离体器官水平上的生长遗
传表型及亚细胞水平上的细胞遗传表型等(图 2)。
三、筛选化合物库的选择, 包括化学结构无偏向性
(unbiased)且结构多样性(diverse)的小分子化合物
库、生物活性功能分子集成的化合物库以及以标
靶蛋白配体(ligand)类似物设计的合成化合物库等。
四、完成植物化学遗传学初步筛选, 目的是通过已
建立高通量化学遗传学筛选的方法, 在较短的时间
内, 从选定的化合物库中筛选出一组导致特定生长
发育遗传表型的候选生物活性小分子。化学遗传
学初步筛选通常需要重复一次以上的实验。五、
植物化学遗传学功能活性小分子的作用剂量测试及
其在后继分子遗传学研究中最佳作用剂量的选定,
功能活性小分子的功能结构分析研究及围绕该功能
小分子的化学结构的优化。六、植物化学遗传学
功能活性小分子的作用分子机理的研究(mode of
action), 这一研究可能涉及在植物体内该功能活性
小分子参与的生物学活性有关的下游基因及其蛋白
产物: 功能活性小分子在植物细胞内运转蛋白及其
基因, 功能活性小分子在植物细胞内的化学修饰蛋
白及其基因, 功能活性小分子在植物细胞内的作用
标靶蛋白及其基因。
2 植物化学遗传学方法的特点与优势
相对于以利用各种遗传诱变手段使研究的生
物对象产生特定的基因突变为基础的常规遗传学研
图 1 化学遗传学方法与常规遗传学方法的比较
Fig.1 The methodological comparison of chemical genetics
and conventional genetics
A: 化学遗传学利用生物活性小分子来扰动生物功能蛋白, 使
被扰动的生物体产生条件性的、可逆性的遗传表型; B: 传统遗
传学方法通常利用各类手段使所研究的生物基因产生永久性的
变异, 从而导致所研究的生物对象呈现永久性的遗传变异表型。
赵扬: 植物化学遗传学: 一种崭新的植物遗传学研究方法 3
究方法, 植物化学遗传学方法是利用生物活性小分
子与功能蛋白的互作, 来扰动所要研究的特定蛋白
的生物学功能, 并通过产生特定的表型来研究特定
蛋白及其基因的生物学功能。化学遗传学研究方
法这一独特的工作原理使其相较于常规遗传学研究
方法具有以下几方面的优势。
2.1 植物化学遗传学方法可以克服遗传学研究中
的遗传冗余难题
遗传冗余来源于基因家族成员蛋白产物的功
能冗余。常规遗传学研究中利用基因诱变来对付
遗传冗余的方法在遗传学研究的实践中往往是不可
行的。例如, 通过基因诱变的方法, 我们几乎不可
能直接获得体内与研究有关的某个基因家族的成员
基因同时被诱导突变的遗传突变个体植株; 而利用
单个突变个体逐一杂交的方法来创造同一基因家族
中 4个以上成员基因突变同时存在的纯合个体植
株, 通常也是一个难以完成的任务。相反, 植物化
学遗传学方法则可筛选寻找一类生物活性小分子,
它们可以作用于某个基因家族中所有成员的冗余功
能区, 因而可视为该基因家族中所有成员冗余功能
的普遍拮抗物(general antagonist), 这类生物活性小
分子可以使得该家族所有成员的生物学冗余功能同
时被条件性的、可逆性的遗传扰动(图 3-A)。通
过植物化学遗传学筛选得到了能使拟南芥产生油菜
素内酯(brassinosteriod, BR)组成型表达遗传表型的
生物活性小分子 bikinin (De Rybel等 2009)。它作
为ATP的功能抑制拮抗物(antagonist), 结合到 BR
信号传导负调节子糖原合成激酶 -3 (glycogen syn-
thase kinase 3, GSK3) BIN2的ATP结合功能区, 阻
止ATP在该区域的结合, 从而抑制 BIN2的功能。
由于这一作用机理, bikinin同时也能使与BIN2有同
源功能的蛋白家族糖原合成酶激酶 -3所有成员的
去磷酸化功能受到普遍性抑制, 从而使 BR信号传
导途径中BIN2下游的转录因子BES1和BZR1能保
持磷酸化的活性状态, 持续地启动下游 BR信号响
应基因的活化与转录。从另一方面来说, 我们有可
能通过植物化学遗传学筛选寻找另一类生物活性小
分子, 它们可以作为某个基因家族中某特定成员特
殊功能的活性类似拮抗物(agonist)从而特异地遗传
扰动该成员的特殊功能(图 3-B)。其中最为突出的
例子是, 利用植物化学遗传学筛选, 获得了植物激素
ABA在种子萌发功能上的功能类似拮抗物pyrabactin
(Zhao等2007), pyrabactin能与ABA受体家族中具有
种子萌发调节特殊功能的特异受体成员PYR1互作
并模仿ABA的功能抑制种子萌发, 通过对pyrabactin
标靶蛋白基因PYR1的克隆及功能鉴定, 以及PYR1
与ABA和pyrabactin分子互作的遗传学作用机理的
研究, 发现了植物古老蛋白家族PYR1-PYL的一个
崭新的重要功能——植物激素ABA受体(Park等
2009)。这一研究成果使植物学家长期寻找ABA受
体家族的努力有了一个圆满的结果, 也为ABA功能
的研究开辟了广阔的前景(Pennisi 2009; Weiner等
图 2 常规的高通量植物化学遗传学筛选的内容及流程
Fig.2 The general procedures of a high throughput plant chemical genetics screen
包括小分子化合物库的选择、高通量植物化学遗传培养基制备系统、植物化学遗传筛选方法的建立、高通量植物化学遗传
表型检测方法的建立及植物化学遗传学表型的鉴定记录。
植物生理学报4
2010)。
2.2 植物化学遗传学方法可以克服遗传学研究中
的突变致死难题
许多重要的功能基因对植物的生长和发育是
不可或缺的, 这些基因功能的永久性缺损将导致植
物的幼胚死亡或生殖不育, 在这样的情况下, 就使
得利用基因诱变对其产物功能及植物性状进行研究
的常规遗传学方法无法进行。使用化学遗传学研
究方法, 能够筛选获得一些生物活性小分子, 它们
可对突变致死的重要植物功能蛋白的功能进行遗传
扰动, 有可能利用这类活性小分子对该蛋白功能进
行扰动强度可控制的条件性遗传扰动, 使得能对有
关的蛋白的功能进行相关研究而不会造成生物体死
亡。其中一种可行的方法是, 首先利用蛋白体外互
作系统进行相关蛋白功能的化学遗传学筛选, 寻找
对该蛋白的功能有扰动作用的化学活性小分子, 例
如, 那些增强或抑制该蛋白与其互作蛋白或底物结
合功能的活性化学小分子(chemical enhancer or
suppressor), 而后再利用筛选到的这类活性化学小
分子在植物体内对重要功能蛋白进行有条件的、
可逆性的遗传扰动, 以此来探索该蛋白的功能, 同
时又可以避免因该蛋白功能永久性缺失而导致的生
物体死亡(图 4)。
2.3 植物化学遗传学方法可以提供植物生长阶段
特异的遗传扰动
植物化学遗传学筛选到的功能活性小分子可
以根据研究兴趣, 用于扰动植物特殊的生长阶段, 从
而可以获得对特殊植物生长阶段特异蛋白在植物生
长发育特定阶段的表型观测及该蛋白功能的分析研
究。例如, 在拟南芥的种子萌发过程的不同时间点
(阶段)上用同样剂量的拟南芥上胚轴暗生长抑制活
性小分子hypostatin (Zhao等2007)对其萌发种子进
行处理, 将会导致拟南芥 3天龄的暗生长幼苗呈现
不同的上胚轴生长表型(图 5, 赵扬, 未发表结果)。
化学遗传学这一研究方法上的优势, 为我们研究植
物发育阶段特异性的基因表达及功能提供了很大的
方便。
2.4 植物化学遗传学方法可以提供作用强度特异
的遗传扰动
植物化学遗传学筛选获得的功能活性小分子
可以根据研究兴趣, 用不同的剂量来处理我们研究
的生物对象, 从而为我们提供了一种对研究的生物
对象进行不同强度的遗传扰动的手段。例如, 在不
同浓度的 hypostatin处理条件下的拟南芥 Ler野生
型暗生长幼苗, 呈现出不同的上胚轴及根生长表型
(图 6, 赵扬, 未发表结果)。化学遗传学研究方法
图 3 化学遗传学方法克服遗传冗余的两种可能的分子机制
Fig.3 Two possible mechanisms using chemical genetics approaches overcome the problem of genetic redundancy
A: 利用化学遗传学筛选的蛋白家族成员冗余功能的普遍性活性拮抗分子来扰动蛋白家族所有成员的冗余功能, 从而可对蛋白家
族冗余功能进行研究; B: 利用化学遗传学筛选的蛋白家族特异成员特殊功能的活性竞争分子来扰动蛋白家族个别成员的特殊功能,
从而可对蛋白家族特异成员的特殊功能进行研究, 而绕过其家族成员的冗余功能。
赵扬: 植物化学遗传学: 一种崭新的植物遗传学研究方法 5
图 4 化学遗传学方法克服突变致死的分子机制
Fig.4 Molecular mechanism of chemical genetics approaches overcomes genetic mutation lethality
利用化学遗传学筛选到的重要功能蛋白调节小分子对该蛋白功能进行条件性的、可逆性的遗传扰动来研究该蛋白的功能, 从而
避免了常规遗传学研究方法中因基因诱变而导致的该蛋白功能永久性失活并造成生物死亡。
图 5 植物化学遗传学方法可以提供植物生长阶段特异的遗传扰动
Fig.5 Plant chemical genetics approaches provide plant growth stage specific genetic perturbation
用 25 μmol·L-1 hypostatin分别处理 Ler种子萌发过程中, 12 h及 48 h的种子导致暗生长 3天龄的 Ler幼苗呈现不同的上胚轴表型。
上的这一特点为模拟基因剂量(gene dosage)对植物
生长发育的影响提供了一种可能的途径。
2.5 植物化学遗传学开发的生物功能小分子易于
推广应用
通常来说, 在一个生物学研究系统中开发出来
的化学遗传学功能小分子, 很容易应用于其他生物
学研究对象, 从而可对不同生物学系统以该活性小
分子的扰动功能进行观察比较研究。例如, 在模式
植物拟南芥上开发出来的化学遗传学功能小分子
hypostatin可以很容易地应用在其他模式生物如线
虫、酵母等, 观察 hypostatin对其他生物系统的扰
动效果(图 7)。化学遗传学方法的这一特点, 一方
面可以使我们用同一化学功能小分子扰动不同物种
的同源基因的功能, 很方便的进行功能比较研究; 或
者可以比较研究同一化学功能小分子在不同生物学
系统的标靶差异。另一方面, 如果在模式植物拟南
植物生理学报6
图 6 植物化学遗传学方法可以提供作用强度特异的遗传扰动
Fig.6 Plant chemical genetics approaches provide plants strength specific genetic perturbation
在不同的 hypostatin浓度(0,12.5 μmol·L-1及 25 μmol·L-1)下暗生长 3天龄的 Ler苗呈现不同的上胚轴及根生长表型。
芥中开发出来了一种能帮助植物抗逆的化学活性小
分子, 我们也很容易将其推广到农业生产中的农作
物上。
3 正向与反向化学遗传学研究方法
在传统遗传学研究中, 所谓正向遗传学研究方
法是指利用基因组随机诱导突变的方法创造所要研
究的生物对象的遗传突变种群(genet ic mutant
population), 并通过发现该遗传突变种群中突变体
的突变表型, 进而来研究该变异基因或其产物蛋白
功能的研究方法(图 8-A)。与之相对的, 反向遗传
学研究方法则是指通过变异特定基因及其产物蛋白
来研究某一特定基因及其产物蛋白的功能的研究方
图 7 化学遗传学功能小分子易于推广应用
Fig.7 Chemical genetics functional small molecule could be used on different biological subjects conveniently
模式植物拟南芥中发现的化学遗传学功能小分子 hypostatin很容易推广应用于其他模式生物系统, 如线虫、动物癌症细胞系、酵母。
赵扬: 植物化学遗传学: 一种崭新的植物遗传学研究方法 7
法(图 8-C)。与正向和反向的遗传学研究方法相对
应的正向与反向化学遗传学研究方法则可作如下的
描述——正向化学遗传学研究方法是指利用化学
物库筛选植物野生种群, 发现感兴趣的植物化学遗
传学表型后, 再通过有关的化学功能分子的引导来
发现其扰动的基因及其蛋白产物的功能的研究方法
(图8-B); 反向化学遗传学研究方法则是利用化合物
库来筛选感兴趣的特定植物突变体材料, 进而通过
相应的化学遗传学表型及有关的化学遗传学功能分
子来发现该变异基因及其产物新功能的研究方法
(图 8-D)。基于前面提到的有关化学遗传学研究方
法的特点及优势, 正向及反向化学遗传学研究方法
也在方法学上极大地扩展了常规正向与反向遗传学
研究方法的能力及范围。疟疾由于存在不同的抗
药株系的流行, 每年在发展中国家引起数以十万计
的人员死亡, 发展新型抗疟疾药物十分迫切。在最
近的一项有关发现新的抗疟疾药物的化学遗传学研
究中, 利用不同的疟疾抗药株系并结合已知的抗疟
药物及以抗性表型为基础的正向化学遗传学筛选方
法, 筛选了309 474个小分子化合物, 获得并证实了
561新型分子具有很高的抗疟活性, 这为抗疟新药
的开发提供了重要的基础。同时也通过反向化学
遗传学筛选方法, 对 66个疟疾病原的潜在标靶酶,
图 8 正向与反向遗传学、化学遗传学研究方法
Fig.8 Forward and reverse genetics approaches, forward and reverse chemical genetics approaches
A: 正向遗传学研究方法流程示意; B: 正向化学遗传学研究方法流程示意; C: 反向遗传学研究方法流程示意; D: 反向化学遗传学
研究方法流程示意。
进行了离体酶活抑制化合物库的筛选, 发现了19个
化合物对4个疟疾标靶酶有抑制作用, 15个化合物
可以与61个疟疾标靶蛋白结合, 他们可以发展成潜
在的抗疟新药(Guiguemde等 2010)。
4 结束语
化学遗传学研究方法作为一种新的遗传学研
究途径, 随着有机化学合成技术的突破(Spiegel等
2006), 越来越多的具有各种结构特点的化合物库成
为一类便于获取的工具和资源, 已在生物学和医学
研究的各个领域发挥越来越重要的作用。虽然植
物化学遗传学研究方法的应用相较于化学遗传学研
究方法在医、药学中的应用历史更短, 但其初步成
果却为植物科学的研究带来新的光明。
化学遗传学研究中使用的各类合成的生物活
性小分子作为蛋白遗传功能扰动方法中除各种基因
变异原外的补充手段, 具有特有的研究方法上的优
势。可以期待, 随着化学遗传学研究方法更为广泛
的应用, 其方法学上所具备的优势将会更多地应用
到生物学研究的各个领域并发挥越来越重要的作
用。例如, 在植物遗传学研究中有可能利用化学遗
传学开发出来的各种植物功能蛋白的调节活性小分
子来扰动植物基因功能, 从而实现在同一植物体内
某一途径的有关功能基因作用受到协同的调控, 进
植物生理学报8
而可以在一定程度实现对植物某一途径的各有关功
能基因功能的遗传互作(synthetic genetic assay)的
人为操控(赵扬与Dr. Joseph R. Ecker的个人交流)。
目前, 越来越多的各具结构特点的化合物库可
以从市场上购得, 包括新型的分子数目更为庞大的
无结构偏向且结构多样(unbiased and diverse)的小分
子化合物库、特定功能蛋白配体类似物合成化合
物库、生物功能小分子富集的化合物库等。但另
一方面, 化学合成小分子结构中的化学活性中心单
一的缺陷及天然生物活性功能分子类似物化学合成
的困难等, 仍然是未来合成化合物库发展中的亟待
解决的问题。此外, 化学遗传学研究中, 生物活性
小分子的生物学作用通常存在的多效性, 生物活性
小分子标靶寻求上的困难也是化学遗传学研究中经
常遇到的难题。前者, 也许可以通过生物活性小分
子结构与功能分析研究, 进一步优化和突出该生物
活性小分子特定的感兴趣的功能来克服; 而对于后
者来说, 则要结合生物活性小分子候选标靶蛋白的
结构研究才能得到完全的解决。现在看来, 虽然现
在化学遗传学研究还羽翼未丰, 但笔者相信, 随着有
机化学合成关键技术的突破, 蛋白结构研究信息的
逐步积累, 化学遗传学研究方法将在生物学、医学
研究的各个领域发挥越来越重要和多方面的作用。
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