全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

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鲜鹿茸全成分口腔崩解片制备工艺研究
魏宝霞，戴俊东，赓 迪，靳梦亚，朱美玲，董 玲*
北京中医药大学，北京 100102
摘 要：目的 考察影响冻干法制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片的关键工艺因素，确定最佳制备工艺。方法 以冻干赋形技术
制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片，采用单因素试验法，以促细胞增殖活性、含水量、崩解时间和外观性状为考察指标，研究关
键工艺参数，确定最佳处方及制备工艺。结果 优选出的最佳制备工艺条件：鲜鹿茸冻存温度−40 ℃，以醋酸缓冲液为稀释
液，按 1∶2 的比例与鲜鹿茸细粉混匀，10%海藻糖为冻干保护剂，低温匀浆时间为 10 min，匀浆分装后按优选工艺进行真空
冷冻干燥制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片，所得口腔崩解片能在 30 s 完全崩解，含水量低于 5%，促细胞增殖活性与鲜鹿茸无
差异。结论 制备的鲜鹿茸全成分口腔崩解片具有生物活性高、服用方便的优点，最佳制备工艺稳定可行，适合工业化生产。
关键词：鲜鹿茸；匀浆；冻干；口腔崩解片；制备工艺
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)12 - 1709 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.12.010
Preparation technology for orally disintegrating tablets of fresh antler with all
ingredients
WEI Bao-xia, DAI Jun-dong, GENG Di, JIN Meng-ya, ZHU Mei-ling, DONG Ling
Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China
Abstract: Objective To study the critical influence factors in the preparation of orally disintegrating tablets of fresh antler with all
ingredients (ODT-FA) by lyophilized method and to optimize the preparation technology. Methods The lyophilized molding
technology was used to prepare the ODT-FA and the optimal formulation and preparation were obtained by means of single factor test
with promoting cell proliferation activity, moisture content, disintegration time, and appearance as evaluation criterion. Results The
optimal preparation conditions of ODT-FA were as follows: The frozen storage temperature of fresh antler was −40 ℃, acetate buffer
was used as diluent to mix with the fresh antler powder according to ratio of 1∶2, then to homogenize for 10 min under liquid nitrogen
protection with 10% trehalose as lyoprotectant, and the homogenate was lyophilized in vacuum after poured into the mold to prepare
the ODT-FA. The tablets could disintegrate within 30 s completely and its moisture content was less than 5%. In addition, there was no
difference in promoting cell proliferation compared with fresh antler. Conclusion The ODT-FA prepared by optimal technology has
highly biological activity and is easy to take. The optimal preparation process is stable and suitable for industrial production.
Key words: fresh antler; homogenate; lyophilized; orally disintegrating tablets; preparation technology

鹿茸 Cervi Cornu Pantotrichum 是鹿科动物梅
花鹿Cervus nippon Temminck或马鹿Cervus elaphus
Linnaeus 的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，是一种传
统名贵中药。其具有壮肾阳、益精血、强筋骨、调
冲任、托疮毒的功效[1]。近年来，国内外大量研究
表明鹿茸中含蛋白质类、多肽类、活性因子、活性
酶类等[2]多种活性物质，具有增强免疫力、提高性
功能、抗氧化和抗衰老等多种作用[3-4]。相关研究已
表明，蛋白质类成分是鹿茸的主要活性成分，占总
成分的 50%以上，然而鹿茸经过传统水煮和热炸等
加工方法使得鹿茸中的活性成分量和药效均有不同
程度的损失[5]。而冷冻干燥是将药品在低温下冻结，
然后在真空条件下升华干燥去除冰晶，待升华结束
后再进行解吸干燥除去部分结合水的干燥方法[6]。
与其他干燥方法相比，其优势在于能够更好地保持
不耐热、易氧化及蛋白类药物的生物活性；能够维
持药物原有的形、色；使冻干制品具有疏松多孔结
构，复水性佳；制品含水量低，能长期保存[7]。

收稿日期：2013-11-25
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81073056/H2806）；北京中医药大学创新团队发展计划资助项目（2011-CXTD-13）
作者简介：魏宝霞（1990—），女，硕士在读。E-mail: baoxiaw@163.com
*通信作者 董 玲 Tel: (010)84738602 E-mail: dongling@bucm.edu.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

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近年来，冷冻干燥技术也逐渐用于鹿茸的加工
处理，如鹿茸冻干粉、冻干片、冻全茸以及“活性
茸”。同时相关研究表明采用冷冻干燥技术加工后的
鹿茸，在活性成分量和药效保持方面均优于传统加
工处理[8-9]。冻干赋形技术作为冷冻干燥技术的一个
创新，也逐渐应用于生物样品及其他医药制剂的干
燥处理。冻干赋形技术是指在可流动的液体、半固
体或固体中加入黏结剂、骨架支持剂（如多羟基化
合物、糖类、氨基酸、蛋白质、聚合物等[10]），然
后将其灌装于成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以
成型的技术[11]。该技术不仅具有冷冻干燥技术的优
势，而且具有剂量准确、崩解迅速、服用方便和促
进吸收等优势，继而被广泛应用于口腔崩解片、速
释片、咀嚼片的制备。然而冻干赋形技术在鹿茸加
工方面的应用尚未见报道，董玲[12-13]首次创新性地
提出利用冻干赋形技术制备全成分鹿茸口腔崩解片
并申请专利，旨在保存鹿茸的活性，促进药物吸收。
因此，本研究以鲜鹿茸匀浆为原料，采用冻干赋形
技术制备活性较高、在口腔内崩解迅速、服用方便
的鲜鹿茸全成分口腔崩解片，旨在最大限度保护鲜
鹿茸活性因子和蛋白的活性，并促进其吸收。
1 仪器与材料
PG—300 型破骨机、WLF—520 型低温粉碎机，
廊坊市冠通机械有限公司；BSI10S 型电子分析天
平，北京赛多利斯仪器系统有限公司；JMS—50 型
胶体磨，廊坊正瑞机械有限公司；高速台式冷冻离
心机，力康发展有限公司；Lyo—5 型真空冷冻干燥
机冻，上海东富龙科技有限公司；DF—206 型电热
鼓风干燥箱，北京医疗二厂；MH—1 型微量振荡器，
北京京辉凯业科技有限公司；SpectraMax M2 酶标
仪，美国分子仪器公司；96 孔板，NUNC 公司。
梅花鹿二杠鲜鹿茸，北京伟博海泰生物技术有
限公司；乙醇（AR）、无水乙酸钠（AR）、醋酸（AR），
北京化工厂；甘露醇（AR）、海藻糖（AR），天津
市光复精细化工研究所；甘氨酸（AR），天津市福
晨化学试剂厂；NIH/3T3 细胞，北京协和细胞中心；
牛血清白蛋白、胰酶、二甲基亚砜（DMSO），Sigma
公司；噻唑蓝，北京拜尔迪生物技术有限公司。
2 方法与结果
2.1 样品制备
2.1.1 缓冲液配制 等渗磷酸缓冲液配制：称取氯
化钠 8 g、磷酸二氢钾 0.2 g、磷酸氢二钠 2.9 g、氯
化钾 0.2 g，加适量蒸馏水溶解，调 pH 值至 7.4，然
后加蒸馏水稀释至 1 000 mL，摇匀，保存于 4 ℃冰
箱中备用。0.2 mol/L 醋酸缓冲液配制：称取醋酸钠
16.4 g，加适量蒸馏水溶解，调 pH 值至 7.4，然后
加蒸馏水稀释至 1 000 mL，摇匀，保存于 4 ℃冰箱
中备用。
2.1.2 鲜鹿茸前处理 鲜茸清洗：取冷冻鲜鹿茸，
75%乙醇涂擦消毒；然后解冻鹿茸，用火燎去茸毛；
锯口朝上，用柔软的毛刷蘸温碱水反复刷洗鹿茸表
皮，之后用清水洗净，再用 75%乙醇消毒，然后置
于−40 ℃冰箱冷冻保存。鲜茸粉碎：取处理后的冷
冻鲜鹿茸用电锯切段，破骨机粉碎成粗粉，然后采
用低温粉碎机在液氮保护下粉碎成细粉，置于−40
℃保存。灭菌：粉碎后的鲜鹿茸细粉在冷冻状态下
采用 20 kGy 60Co 辐照灭菌。
2.1.3 鲜鹿茸匀浆的制备 称取灭菌后的鲜鹿茸细
粉适量，按比例加入适量 0～4 ℃的醋酸钠缓冲液，
搅拌均匀，用胶体磨匀浆一定时间，制备鲜鹿茸匀
浆，备用。
2.1.4 鲜鹿茸口腔崩解片的制备 取鲜鹿茸细粉
450 g，加入醋酸钠缓冲液 900 mL，按匀浆液体积
的 10%加入 140 g 海藻糖为冻干保护剂，混合均匀
后制备鲜鹿茸匀浆液，然后按剂量（1.5 mL）精确
灌装于片剂模具中，按冻干工艺（图 1）进行冷冻
干燥，得到鲜鹿茸口腔崩解片（orally disintegrating
tablets of fresh antler，ODT-FA），共制备 1 012 片，
密封包装，置于−40 ℃冰箱保存。

图 1 鲜鹿茸口腔崩解片冻干曲线
Fig. 1 Lyophilized curve of ODT-FA
2.2 评价指标
2.2.1 促细胞增殖活性测定 取复苏后传代 3～4
次，处于对数生长期的 NIH/3T3 细胞 1 瓶，PBS 清
洗 2 次，0.25%胰酶消化后，收集细胞悬液，800 r/min
离心 5 min。加适量培养基反复吹打至细胞分散，
在细胞计数板上计数，加培养基调整细胞浓度为
1.5×104 个/mL，均匀接种于 96 孔培养板。继续培
养约 10 h，待细胞完全贴壁后，取鲜鹿茸全成分口
腔崩解片 12 片置于研钵，加入 18 mL 蒸馏水，充
分研磨5 min，置于10 mL离心管离心（12 000 r/min，
10 min，4 ℃），然后取适量鹿茸离心上清液按生药
40
20
0
−20
−40
0 0.33 3.42 6.00 8.08 10.17 12.42 16.75
t / h
板
层
温
度
/
℃

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量稀释不同倍数，加药，平行 3 份空白对照，每份
6个复孔，继续培养，24 h后每孔加 5 mg/mL MTT 15
μL，继续培养。4 h 后吸去孔内上清液，每孔加 150
μL DMSO，在微量振荡器上振摇 10 min 使沉淀完
全溶解。用酶标仪进行全波长扫描，测定最大吸收
波长 490 nm 处的吸光度（A）值。
增殖率＝A 加药组 / A 空白对照－1
2.2.2 含水量测定 取鲜鹿茸全成分崩解片适量，
按照《中国药典》2010 年版一部附录 IX H 项下烘
干法测定含水量。
2.2.3 崩解时间 取鲜鹿茸全成分口腔崩解片 1
片，加 1.5 mL 纯水，轻轻振摇，使其崩解，记录冻
干片剂完全崩解时的时间，以 30 s 内完全崩解、均
匀分散为佳[14]。
2.2.4 外观性状 取鲜鹿茸全成分口腔崩解片适
量，观察其颜色、饱满度、多孔性和疏松程度。
2.2.5 统计分析 应用SPSS 17.0软件包进行统计
分析，数据以 x ±s 表示，多个样本比较采用单因
素方差分析。
2.3 匀浆工艺考察
2.3.1 冻融温度考察 称取灭菌后的鲜鹿茸细粉适
量，按 1∶2 的比例加入 0～4 ℃的水，搅拌均匀，
胶体磨低温匀浆 10 min，取匀浆分别于−20、−40、
−80 ℃温度下反复冻融 5 次，离心，取上清液按
“2.2.1”项下方法测定促细胞增殖活性，结果见表 1。
结果表明，冻融温度对鲜鹿茸匀浆的促细胞增殖活
性具有显著影响，其中−40 ℃时促细胞增殖活性最
大，增殖率为 78.18%。故优选鲜鹿茸的冻存温度为
−40 ℃。
2.3.2 匀浆时间考察 称取灭菌后的鲜鹿茸细粉适
量，按按 1∶2 的比例加入 0～4 ℃的水，搅拌均匀，
分别采用胶体磨低温匀浆 5、10、15 min，离心，
取上清液按“2.2.1”项下方法测定促细胞增殖活性，
结果见表 2。结果表明，低温匀浆时间对鲜鹿茸匀

表 1 冻融温度考察 ( ± = 6x s , n )
Table 1 Investigation on frozen storage temperature
( ± = 6x s , n )
冻融温度 / ℃ 增殖率 / %
−20 40.96±12.76
−40 78.18±14.56**
−80 60.67±16.70**
与−20 ℃比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs −20 ℃ group
表 2 匀浆时间的考察 ( ± = 6x s , n )
Table 2 Investigation on homogenate time ( ± = 6x s , n )
匀浆时间 / min 增殖率 / %
5 0
10 9.16±4.12
15 8.94±2.97

浆的促细胞增殖活性具有显著影响，其中匀浆 10
min 时的促细胞活性最高，匀浆 5 min 则未表现出
促细胞增殖活性；匀浆 10 min 与 15 min 相比，促
细胞增殖活性无显著性差异（P＞0.05），故确定鲜
鹿茸的匀浆时间为 10 min。
2.3.3 稀释液种类考察 称取灭菌后的鲜鹿茸细粉
适量，按 1∶2 的比例分别加入 0～4 ℃的水、磷酸
缓冲液和醋酸缓冲液作稀释液，搅拌均匀，胶体磨
低温匀浆 10 min，离心，取上清液按“2.2.1”项下
方法测定促细胞增殖活性，结果见表 3。结果表明，
不同稀释液对鲜鹿茸匀浆的促细胞增殖活性具有显
著影响，其中醋酸缓冲液＞磷酸缓冲液＞水，故优
选醋酸缓冲液为鲜鹿茸匀浆稀释液。
表 3 稀释液种类的考察 ( ± = 6x s , n )
Table 3 Investigation on various diluents ( ± = 6x s , n )
稀释液种类 增殖率 / %
水 16.50±8.33
磷酸缓冲液 22.61±6.46
醋酸缓冲液 31.28±15.97*
与水比较：*P＜0.05
*P < 0.05 vs water group

2.3.4 稀释液用量考察 称取灭菌后的鲜鹿茸细粉
适量，分别按 1∶1、1∶2、1∶3 的比例加入 0～4 ℃
的醋酸钠缓冲液，搅拌均匀，胶体磨低温匀浆 10
min，离心，取上清液按“2.2.1”项下方法测定促
细胞增殖活性，结果见表 4。结果表明，稀释液用
量对鲜鹿茸匀浆的促细胞增殖活性具有显著影响，
按 1∶2 比例稀释时所得鲜鹿茸匀浆具有较强的促
细胞增殖活性，增殖率为 66.28%。故优选匀浆工艺
中鲜鹿茸与醋酸钠缓冲液的比例为 1∶2。
2.4 冻干工艺考察
2.4.1 冻干保护剂筛选 取鲜鹿茸匀浆适量，分别
加入 15%的甘露醇、甘氨酸和海藻糖作冻干保护剂，
按“2.1.4”项方法制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片，
以鲜鹿茸匀浆和不加冻干保护剂的口腔崩解片为对
照，照“2.2”项下方法进行检测，结果见表 5。结果
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表 4 稀释液用量的考察 ( ± = 6x s , n )
Table 4 Investigation on diluent dosages ( ± = 6x s , n )
稀释液用量 / (g·mL−1) 增殖率 / %
1∶1 49.50±12.24
1∶2 66.28±17.26**
1∶3 51.86±16.13
与 1∶1 组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs 1∶1 group
表明，冻干保护剂种类对鲜鹿茸口腔崩解片的促细
胞增殖活性具有显著影响，其中海藻糖＞甘露醇＞
甘氨酸。此外，冻干保护剂的加入还有利于降低鲜
鹿茸口腔崩解片的含水量，改善其崩解。根据实验
结果，优选海藻糖为鲜鹿茸全成分口腔崩解片的冻
干保护剂。
2.4.2 冻干保护剂用量考察 取鲜鹿茸匀浆适量，
表 5 冻干保护剂种类考察 ( ± = 6x s , n )
Table 5 Investigation on various cryoprotectants ( ± = 6x s , n )
冻干保护剂种类 增殖率 / % 外观 含水量 / % 崩解时间 / s
鲜鹿茸匀浆 19.93±6.47 — — —
鲜鹿茸匀浆冻干（未加保护剂） 12.32±7.09 红色，饱满 10.03 180
15%甘露醇 8.53±4.12** 白色，饱满 3.81 90
15%甘氨酸 4.94±8.04** 白色，饱满 4.92 60
15%海藻糖 11.64±4.56* 白色，饱满 5.48 30
与鲜鹿茸匀浆比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs homogenate of fresh antler group
分别加入 10%、15%、20%的海藻糖作冻干保护剂，
按“2.1.4”项方法制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片，
以鲜鹿茸匀浆和不加冻干保护剂的口腔崩解片为对
照，照“2.2”项下方法进行检测，结果见表 6。结
果表明，冻干保护剂用量对鲜鹿茸口腔崩解片的促
细胞增殖活性具有显著影响，海藻糖用量为 10%时
鲜鹿茸口腔崩解片具有较强的增殖活性，增殖率为
50.13%。此外，片剂的含水量和崩解时间均符合要
求，故确定冻干工艺中海藻糖的用量为 10%。
2.5 验证试验
按照上述单因素实验考察的工艺制备 3 批鲜鹿
茸全成分口腔崩解片，进行体外促细胞增殖、含水
量、崩解时间和外观性状的测定，结果见表 7。结
果表明该工艺条件下制备的鲜鹿茸全成分口腔崩解
片，其平均促细胞增殖活性为 19.62%，与鲜鹿茸匀
浆组和匀浆冻干（未加保护剂）组相比无统计学差
异（P＞0.05）；平均含水量为 4.12%，均能在 30 s
内崩解完全，3 次实验结果基本一致，说明优选工
表 6 冻干保护剂用量考察 ( ± = 6x s , n )
Table 6 Investigation on cryoprotectants dosages ( ± = 6x s , n )
冻干保护剂用量 增殖率 / % 外观 含水量 / % 崩解时间 / s
鲜鹿茸匀浆 42.31±11.20 — — —
鲜鹿茸匀浆冻干（未加保护剂） 50.52±13.38 白色，饱满 7.46 180
10%海藻糖 50.13±27.32 白色，饱满 4.55 10
15%海藻糖 20.76±12.08**△△ 白色，饱满 4.72 8
20%海藻糖 9.76±16.23**△△ 白色，饱满 5.01 5
与鲜鹿茸匀浆组比较：**P＜0.01；与鲜鹿茸匀浆冻干（未加保护剂）组比较：△△P＜0.01
**P < 0.01 vs homogenate of fresh antler group; △△P < 0.01 vs lyophilized fresh antler homogenate group
表 7 验证试验 ( ± = 6x s , n )
Table 7 Results of verification tests ( ± = 6x s , n )
增殖率 / % 含水量 / % 崩解时间 / s 外观性状
批号
鲜鹿茸匀浆 冻干 (匀浆) 冻干 (10%海藻糖)
冻干
(匀浆)
冻干 (10%
海藻糖)
冻干
(匀浆)
冻干 (10%
海藻糖) 冻干 (匀浆)
冻干 (10%
海藻糖)
20131225 12.81±7.69 26.23±12.33 12.93± 3.15 4.42 3.32 160 23 白色，饱满 白色，饱满
20131226 20.79±9.09 24.05±12.07 29.55±12.05 5.83 4.72 175 18 白色，饱满 白色，饱满
20131227 24.53±7.37 8.17± 4.62 11.55± 5.98 8.17 4.33 147 18 白色，饱满 白色，饱满
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艺合理可行，稳定可靠，具有良好的重现性。
本实验采用单因素试验考察影响冻干法制备鲜
鹿茸全成分口腔崩解片的关键工艺因素，确定最佳
的鲜鹿茸全成分口腔崩解片制备工艺。考察结果显
示，制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片的最佳工艺及参
数为：取−40 ℃冰箱冷冻保存的鲜鹿茸，清洗消毒
后用电锯切段，破骨机粉碎成粗粉，用低温粉碎机
在液氮保护下粉碎成细粉，然后在冷冻状态下 20
kGy 60Co 辐照灭菌。称取灭菌后的鲜鹿茸细粉适量，
以 1∶2 的醋酸钠缓冲液为稀释液，采用胶体磨低温
匀浆 10 min，制备鲜鹿茸匀浆液，加入 10%的海藻
糖为冻干保护剂溶解后，按剂量分装于片剂模具中
进行冻干。该工艺条件下鲜鹿茸全成分口腔崩解片
的外观、含水量、崩解时限均符合要求，同时其促
细胞增殖活性较高，与鲜鹿茸匀浆液相比无统计学
差异。
3 讨论
国内外学者研究发现鹿茸是一个天然的细胞生
长因子库，含有多种生长因子，如胰岛素生长因子
（IGF）、神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）
以及促进成骨细胞、软骨细胞增殖的多肽，它们与
鹿茸的再生和快速生长密切相关[15]。相关研究表明
煮炸等传统加工方法能明显降低这些活性因子的量
和生物活性，因此本研究采用冻干赋形技术制备全
成分鲜鹿茸口腔崩解片，旨在最大限度维持鹿茸中
活性因子的活性。
研究表明，温度是影响蛋白质类活性因子稳定
性最重要的因素，温度越高，蛋白质的稳定性越低，
绝大多数蛋白质在 0～4 ℃较为稳定[16]。因此，本
研究在制备鲜鹿茸口腔崩解片的过程中尽可能在低
温条件下进行，以保证活性因子的高活性；缓冲液
的 pH 是蛋白质类活性因子稳定性的另一个影响因
素，若缓冲液的 pH 与目标蛋白的等电点一致，蛋
白质的溶解度会减少，从而引起蛋白质聚集，导致
蛋白质类活性因子的不稳定、活性的降低甚至失活
等现象。所以，在鲜鹿茸匀浆制备过程中选择 pH 7.4
的醋酸钠缓冲液作为匀浆稀释液，且药液比为 1∶2
时鹿茸的活性较高。
冷冻干燥是一个复杂的过程，其过程中可产生
冻结应力（包括枝状冰晶的形成、离子浓度的增加、
pH 值的改变和相分离等）和干燥应力（主要是指一
处多肽分子表面单层水分子等），均会使多肽及蛋白
质类药物变性。为了防止药物变性，通常在制剂配
方中都添加具有吸水性差、玻璃转变温度高、结晶
率低和不含还原性基团等特性的保护剂，以保证其
稳定性，常加入的保护剂种类通常为多元醇、糖类、
氨基酸等[17]。因此，本研究发现在制备鲜鹿茸全成
分口腔崩解片时以玻璃转变温度高、引湿性和还原
性低的海藻糖为冻干保护剂，加入量为药液的 10%
时鲜鹿茸全成分口腔崩解片具有较高的生物活性。
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