全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 14期 2016年 7月

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• 药剂与工艺 •
PEG修饰介孔硅纳米粒子负载丹参素的体外控制释放研究
袁宁宁 1，谢鹏波 1，侯慧玉 1，王 婕 1，林坚涛 2*，王冠海 2*
1. 广州工程技术职业学院，广东 广州 510075
2. 广东医学院，广东 东莞 523808
摘 要：目的 设计制备一系列 PEG修饰的介孔硅纳米粒子（MSNs-PEG），用于负载丹参素的药物传输载体。方法 通过
与硅烷偶联剂共水解缩合的方法，在介孔硅纳米粒子（MSNs）中引入数量可控的叠氮基，然后通过点击化学的方法，在
MSNs表面引入数量可控的 PEG链段，并通过傅里叶转换红外线光谱（FTIR）、X射线粉末衍射（XRD）、Zeta电位和透射
电子显微镜（TEM）等方法表征 MSNs-PEG，通过 MTT 法对 MSNs-PEG 载体的安全性进行初步评价，体外释放实验考察
MSNs-PEG负载丹参素的释放规律。结果 PEG能够有效、可控地接枝到MSNs上，使MSNs-PEG具有良好的水分散性和
稳定性。通过负载丹参素实验发现，MSNs-PEG 对丹参素的负载率较高，其载药量和包封率分别为 6.8%和 22.8%。体外释
放规律发现，PEG的接枝改变了药物的释放规律，能够有效延长丹参素的释放时间；随着 PEG接枝量（质量分数）的提高，
能够有效控制丹参素的释放速率。结论 点击化学法能够有效地控制 PEG接枝量（质量分数），并有效地控制丹参素的释放
速度，方法简单易行。
关键词：介孔硅纳米粒子；PEG修饰；丹参素；体外释药；叠氮基；点击化学；安全性
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)14 - 2441 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.14.008
Study on in vitro controlled release of danshensu based on PEG modified of
mesoporous silica nanoparticles
YUAN Ning-ning1, XIE Peng-bo1, HOU Hui-yu1, WANG Jie1, LIN Jian-tao2, WANG Guan-hai2
1. Guangzhou Institute of Technology, Guangzhou 510075, China
2. Guangdong Medical College, Dongguan 523808, China
Abstract: Objective To prepare a series of polyethylene (PEG)-modified mesoporous silica nanoparticles (MSNs-PEG) used for
danshensu delivery carrier. Methods By the co-hydrolysis method with silica coupling agent, the content of the azide groups was
controlled into MSNs. The structures of MSNs-PEG were characterized by FTIR, XRD, and TEM analyses. The results showed that
PEG chains have been grafted on the surface of MSNs. The safety of MSNs-PEG carrier was preliminarily evaluated by MTT, the
release rule of MSNs-PEG was investigated by in vitro release experiment. Results PEG can be effectively and controlled grafted
onto MSNs. The MSNs-PEG have the good stability in aqueous solution. The loading rate of MSNs-PEG was higher in the
experimental results of danshensu. The drug loading and entrapment efficiency were 6.8 % and 22.8 %. The graft of PEG could change
the release of the drug, which could effectively prolong the time of drug release. And with the increase of the amount of PEG (mass
fraction), the release time of danshensu could be prolonged effectively. Conclusion The click chemistry method is easy to control the
PEG graft content, and effectively controls the release rate of danshensu.
Key words: mesoporous silica nanoparticles; PEG modified; danshensu; in vitro controlled release; azide group; click chemistry;
safety


收稿日期：2016-03-02
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81402563）；广东医学院博士启动项目（XB1303，XB1387）
作者简介：袁宁宁（1980—），女，讲师。E-mail: yuanner0628@163.com
*通信作者 林坚涛（1981—），男，副研究员。E-mail: linjt326@163.com
王冠海（1979—），男，助理研究员。Tel: (0769)22896547 E-mail: wanggh0628@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 14期 2016年 7月

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介 孔 硅 纳 米 粒 子 （ mesoporous silica
nanoparticles，MSNs）是 20世纪 90年代迅速兴起
的一种新型有序介孔纳米材料，具有纳米孔道结构
规则、孔径可在 2～50 nm连续可调、表面基团易于
修饰、生物相容性良好等优点，目前以 MSNs 为基
础的多功能传输载体研究非常广泛[1-4]。通过MSNs
表面功能化修饰，利用官能化的高分子、纳米粒子、
蛋白质等作为纳米阀门，将药物封装在孔道内部实
现药物因 pH 值、生物环境等条件变化，实现在组
织内部的可控制释放[5-6]。但是，由于其粒径较大，
这一类传输载体在水溶液中容易聚集、沉淀，从而
限制其应用。聚乙二醇（PEG）具有良好的生物相
容性、生物安全性和水溶性，利用 PEG化学修饰纳
米粒子、纳米胶束，可提高载体的水分散性和缓释
能力[7-8]。丹参素是从丹参中提取的一种水溶性的有
效成分，具有舒张血管、保护心肌细胞、抗炎、抗
氧化作用[7,9]。但是丹参素在碱性条件下易发生自氧
化，并且有研究发现丹参素生物利用度较低[8]。为
了提高丹参素的稳定性和循环释放时间，本研究通
过点击化学法，在MSNs表面引入 PEG链段，制备
了一系列负载丹参素的MSNs-PEG传输载体，并系
统考察了该传输载体的形态及药物的释放规律。
1 仪器与材料
Nicolet MX-1E红外光谱（FTIR）仪，德国Bruker
公司；JEM-100CX透射电子显微镜（TEM），日本
电子株式会社；Zeta PALS 电位分析仪，美国
Brookhaven；Rigaku Ultima IV diffractometer射线粉
末衍射（XRD），日本理学株式会社；TU1900紫外
分光光度计，北京普析仪器有限公司。
3-氯丙基三乙氧基硅烷（CPTES）、正硅酸乙酯
（TEOS）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、叠氮
化钠、五水硫酸铜、抗坏血酸钠、对甲苯磺酰氯
（TsCl）等购于安耐吉化学试剂公司；聚乙二醇
（PEG，相对分子质量 25 000）、聚乙烯酰亚胺（PEI，
相对分子质量 25 000）、2-炔丙胺购于 Sigma-Aldrich
公司；胎牛血清、杜氏改良液（DMEM 液）、青霉
素-链霉素、四甲基偶氮唑蓝（MTT）和胰蛋白酶购
于美国 Gibco 公司；丹参素钠，相对分子质量
220.16，质量分数 99%，广州市药品检验所，批号
090843-201309；其他试剂用为分析纯。
2 方法与结果
2.1 MSNs-PEG纳米传输载体的制备
2.1.1 合成含叠氮基的MSNs（MSN-N3） 3-叠氮
基丙基三乙氧基硅烷（APTES）的合成采用文献方
法[10]。1.0 g CTAB 溶于 480 mL 水与 3.5 mL 2.0
mol/L NaOH溶液中，升温至 70 ℃，分别滴加 5.0
mL（22 mmol）TEOS和不同比例 APTES（TEOS-
APTES 100∶5、100∶7.5、100∶10，分别命名为
MSN-N35、MSN-N37.5、MSN-N310），升温至 70 ℃，
剧烈搅拌反应 2 h。反应完毕，滤过沉淀物，用甲醇
洗涤，将得到的产物分散在含有 2 mL 37%浓盐酸的
50 mL乙醇中，80 ℃剧烈搅拌 10 h，除去 CTAB，
最后滤过沉淀，真空干燥，即得[10]。
2.1.2 合成端基含炔基的 PEG（炔基修饰 PEG）
取 2.0 g PEG（0.08 mmol）溶于 20 mL CH2Cl2，加
入到含 0.38 g TsCl的吡啶（8.0 mL）溶液中，充分
混合，室温反应 24 h。反应完毕后，用 50 mL 3 mol/L
HCl 萃取，有机层加入碳酸氢钠剧烈搅拌，滤过，
滤液蒸干得白色粉末状粗产品。40 ℃搅拌下将产物
溶于 10 mL四氢呋喃（THF）中，滴至乙醚中，析
出沉淀后滤过，真空干燥。产物与 0.50 mL炔丙胺
于 100 ℃密闭反应 24 h，然后冷却至室温，用
CH2Cl2 20 mL萃取，饱和 Na2CO3溶液反复洗涤 3
次后，旋转除去溶剂，真空干燥，即得[11]。
2.1.3 PEG 接枝 MSNs（MSNs-PEG） 将 0.50 g
MSN-N3分散于 8 mL含 0.33 g（0.02 mmol）炔基修
饰 PEG的二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，在室温、
氮气环境中搅拌 2 h。然后，先后注入 0.10 mL硫酸
铜（9 mg，0.03 mmol）水溶液和 0.15 mL抗坏血酸
钠（25 mg）水溶液，50 ℃、氮气条件下搅拌反应
24 h[12]。离心分离，蒸馏水反复分散洗涤离心 3次，
除去未反应的 PEG，沉淀冷冻干燥，即得。根据
MSN-N3 样品中叠氮基的不同接枝量，PEG 接枝
MSNs 分别命名为 MSNs-PEG5、MSNs-PEG7.5、
MSNs-PEG10。
2.2 FTIR表征MSNs-PEG
样品研磨成粉末，KBr压片，FTIR表征测试样
品中基团的变化。图 1为MSN-N3（MSN-N35、MSN-
N37.5、MSN-N310）和MSNs-PEG（MSNs-PEG5、
MSNs-PEG7.5、MSNs-PEG10）的 FTIR光谱。由图
1-A 所示，通过 TEOS 前驱体与含叠氮基的硅烷偶
联剂共水解缩合后，在 2 110 cm−1处出现叠氮基的
振动吸收峰，并且随着叠氮基数量的提高，2 110
cm−1处的吸收峰强度也随之提高，这表明通过共水
解的方法，能够有效、可控地在纳米粒子中引入叠
氮基[13-14]。点击化学反应后，FTIR（图 1-B）显示
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图 1 MSN-N3 (A) 和MSNs-PEG (B) 样品的 FTIR图
Fig. 1 FTIR spectra of MSN-N3 (A) and MSNs-PEG (B)
samples
2 110 cm−1处的吸收峰消失，这说明纳米粒子中的
叠氮基已经充分反应，并且在 1 450 cm−1处出现新
的吸收峰，对应为点击化学反应生成的 1,2,3-咪唑
环震动吸收峰。FTIR表明，通过化学点击法，PEG
分子链成功接枝到纳米粒子。热失重数据分析表明，
PEG接枝到纳米载体的量（质量分数）可达 20%左
右，且接枝量（质量分数）随着叠氮基数量的升高
而升高。
2.3 MSNs-PEG形态表征
将样品粉末超声分散在水中。取适量滴加到铜
网上，TEM 观察纳米粒子形态；通过 Zeta 电位分
析仪测定纳米粒子的粒径；样品研磨成粉末，XRD
表征材料的有序结构，Cu 靶辐射，1°～10°散射角
观察。图 2 为不同 PEG 接枝量的 MSNs-PEG 纳米
粒子（MSNs-PEG5、MSNs-PEG7.5、MSNs-PEG10）
的 TEM照片，从图 2-A可以看出，通过溶胶-凝胶
法制得的 MSNs粒径分散均匀，约 100 nm左右，
并且表面具有明显的孔道结构，药物分子可以封装
到这些孔道中，提高载体的负载能力。由图 2-B～D
可以看出，MSNs接枝 PEG分子链后，可以清楚地
观察到纳米粒子表面的聚合物层，粒子与粒子之间


图 2 MSN-N3 (A)、MSNs-PEG5 (B)、MSNs-PEG7.5 (C) 和MSNs-PEG10 (D) 样品的 TEM照片
Fig. 2 TEM images of MSN-N3 (A), MSNs-PEG5 (B), MSNs-PEG7.5 (C), and MSNs-PEG10 (D)

产生了一定的粘连，这也充分说明了 PEG分子链成
功接枝到MSNs纳米粒子上。同时在纳米粒子表面
能够清楚地观察到平行条带，这表明纳米粒子接枝
后，载体仍然能够有效地维持纳米粒子的介孔结构。
粒度分析结果显示MSNs、MSNs-PEG5、MSNs-
PEG7.5、MSNs-PEG10的平均粒径分别为（106.0±
18.7）、（118.0±22.5）、（126.0±17.1）、（136.0±10.9）
nm，表明随着 PEG 接枝量的提高，纳米粒子的粒
径随之提高，粒径可控制在 150 nm 左右。MSNs-
PEG的 Zeta电位均趋向于 0 mV，主要是由于亲水
性的 PEG链能在 MSNs的外层形成中性的 PEG水
化层，降低纳米胶束的电负性，能够有效地提高
MSNs-PEG纳米粒子在水溶液中的稳定性。
XRD（图 3）显示了纳米传输载体在 100、110、
200 有 3 个面，这也说明点击化学反应并没有破坏
纳米粒子有序结构，纳米粒子接枝 PEG后，依然能
够保持粒子的介孔结构[15]。
2.4 MSNs-PEG安全性考察
MTT法测定载体的体外细胞毒性。将 293T细
胞接种于含有 DMEM（含 10%胎牛血清）的 96孔
细胞培养板（1×104细胞/孔）中，每孔培养基终体
积为 200 μL，37 ℃、5% CO2环境下培养 24 h，待
A B C D
MSN-N310
MSN-N37.5
MSN-N35
MSNs-PEG5
MSNs-PEG7.5
MSNs-PEG10
3 500 2 500 1 500 500
ν/cm−1
A
B
100 nm 100 nm 100 nm 100 nm
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图 3 MSNs-PEG5 (A)、MSNs-PEG7.5 (B) 和 MSNs-
PEG10 (C) 样品的 XRD图
Fig. 3 XRD patterns of MSNs-PEG5 (A), MSNs-PEG7.5
(B), and MSNs-PEG10 (C)

细胞长到 80%左右，吸去培养液，加入无血清培养
液，在细胞孔中加入不同质量浓度的载体溶液，每
个浓度组设5个复孔。24 h后，每孔加入20 μL MTT，
继续培养箱内孵育，4 h后将培养基和MTT吸出，
加入 150 μL DMSO，摇床摇匀 15 min，在酶标仪上
490 nm波长处检测吸光度（A490）值。根据下面的
公式计算细胞存活率：细胞存活率＝A490 样品/A490 对照，
其中 A490 样品、A490 对照分别在MSNs-PEG和聚乙烯酰
亚胺（PEI）下获得。结果如图 4所示，由图 4可以
看出，PEG化的MSNs显示出较低的细胞毒性和良
好的生物相容性，细胞的存活率可以维持在 90%以
上，说明纳米粒子不会影响细胞的生长。并且从图
4 中可以看出，在不同浓度样品溶液中，细胞存活
率基本随着 PEG接枝量的提高而提高，这也说明了
在载体中引入 PEG 分子链，能够有效提高 MSNs-
PEG传输载体的生物安全性和降低细胞毒性。



图 4 MTT法评价MSNs-PEG纳米粒子的安全性
Fig. 4 Safity evaluation of various MSNs-PEG by MTT
2.5 丹参素/MSNs-PEG 载体制备及丹参素的定量
分析
2.5.1 负载丹参素载体的制备 取 PEG 不同接枝
量的MSNs-PEG样品 50 mg，分散于 5 mL含丹参
素的甲醇溶液（丹参素质量浓度 10.0 mg/mL）中，
避光搅拌 24 h，离心收集沉淀，以甲醇洗涤载体，
除去未被吸附的丹参素，所得样品冷冻干燥，即得
负载丹参素的丹参素/MSNs-PEG载体，4 ℃冰箱保
存，备用。
2.5.2 丹参素标准曲线绘制 丹参素定量测定方法
参考课题组前期工作进行[8]：精密称取丹参素钠对
照品 10 mg，溶于 10 mL甲醇中。分别精密吸取对
照品溶液 0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL于 10 mL
量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。紫外分光光度计
280 nm处测定 A值，绘制标准曲线，进行线性回归
得回归方程 Y＝102.71 X＋8.242，r＝0.999 9，线性
范围为 10.2～102.0 μg/mL。
2.5.3 精密度试验 精密吸取丹参素低、中、高质
量浓度（10.2、51.0、102.0 μg/mL）对照品溶液 3 mL，
分别于 1 d内测定 5次，连续测定 3 d，记录 A值，
计算日内及日间精密度。日内精密度 RSD 分别为
0.92%、1.15%、1.67%，日间精密度 RSD 分别为
1.07%、0.88%、0.92%，符合方法学要求。
2.5.4 稳定性试验 分别称取不同负载丹参素的载
体 0.10 g，加入 pH 7.4的 PBS缓冲液 10 mL，在
37 ℃水浴中释放。吸取释放液的供试品溶液，分别
测定 0、0.5、1、2、4、7、10 h时 A值。结果表明，
A值的 RSD为 1.63%，表明在 10 h内样品溶液稳定
性良好。
2.5.5 重复性试验 精密吸取同一批丹参素/PEG-
MSNs释放液的供试品溶液 3 mL，连续测定 5次，
测定 A值，RSD为 1.89%。
2.5.6 加样回收率试验 精密量取 5份已测定的丹
参素/MSNs-PEG 释放液所制备的的供试品溶液 2.5
mL，加入含丹参素 10.2 μg/mL 的对照品溶液 0.5
mL，摇匀制成 5份供试液，分别测定 A值，计算回
收率，丹参素的平均回收率为（99.60±0.97）%，
RSD为 1.29%。
2.5.7 包封率及载药量的测定 采用“碱破壳”方
法测定载药量，利用标准曲线计算出丹参素的载药
量和包封率，其载药量和包封率分别为 6.8%和
22.8%。具体步骤如下：称取 20 mg丹参素/MSNs-
PEG，加入 20 mL 0.20 mol/L的 NaOH溶液中，震
A
B
C
1 2 3 4 5 6
2θ/(°)
MSNs-PEG5
MSNs-PEG7.5
MSNs-PEG10 120

100

80

60

40

20

0
细
胞
存
活
率
/%

10 20 30 50 100
质量浓度/(μg·mL−1)
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荡反应 24 h，用紫外-可见分光光度计测定 A值，根
据标准曲线计算丹参素的质量浓度，分别按照下面
的公式计算丹参素/MSNs-PEG 颗粒的载药量和包
封率，重复实验 3次取平均值。
载药率＝颗粒中药物的质量/称取的颗粒质量
包封率＝载药颗粒上的药物量/实际投药量
2.6 丹参素体外释放研究
分别称取负载丹参素的载体0.10 g，加入pH 7.4
的 PBS缓冲液 10 mL，在 37 ℃水浴中进行释放。
分别于 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
24、36 h取样 3 mL，同时用 pH 7.4的 PBS缓冲液
补足取出量。每个样品取 3个重复样品进行测定。
以时间为横坐标，药物的累积释放率为纵坐标作图，
结果见图 5。



图 5 MSNs-PEG 纳米传输载体负载丹参素的累积释放率
(n = 3)
Fig. 5 Cumulative release rate of drug released from
MSNs-PEG nanocarriers (n = 3)

控制和延缓药物的释放可提高药物的疗效，因
而药物的释放速率是评价药物传递系统的一个重要
指标。采用美国 FDA推荐使用的相似因子（f2）法
评价体外释放曲线差异，以考察其内在质量的相似
性[16-17]。f2数值的大小量度了 2 条释放曲线之间累
积释放率的相似性。f2越小，表明 2 条释放曲线差
异越大，如果 f2＜50，可认为 2条释放曲线具有不
同的释放特点。以丹参素/MSN-N3释放曲线为参比，
丹参素/MSNs-PEG5、丹参素/MSNs-PEG7.5和丹参
素/MSNs-PEG10的 f2分别为 23.6、21.7和 19.5，这
个结果表明，PEG 接枝到 MSN 粒子上，极大地改
变了丹参素的释放规律。
从图 5中可以看出，随着 PEG接枝量的增加，
丹参素的累积释放率急剧下降。从累积释放曲线可
看出，没有 PEG修饰过的MSNs，丹参素的释放速
度非常快，在前 5 h时，累积释放率已经超过 70%，
处于爆释状态[18]，10 h左右时，药物释放已经基本
达到平衡。而 PEG接枝MSNs后，使丹参素的释放
速度明显得到控制，释药曲线相对比较平稳，在 10
h时，累积释放率达到 50%左右，并且随着 PEG接
枝量的提高，10 h时的累积释放率下降到 40%左右。
这表明增加 PEG接枝量的提高，可以有效控制药物
的释放速率，降低药物初期的爆释。
3 讨论
MSNs接枝 PEG的接枝量主要是通过MSNs中
叠氮基的数量来控制，而叠氮基是通过硅烷偶联剂
与前驱体共水解缩合的方法定量引入。从理论上讲，
叠氮基的数量可以在很大的范围内调节，但是实验
中发现，含有叠氮基的硅烷偶联剂质量分数超过
15%时，会导致纳米粒子的介孔结构消失，TEM照
片很难观察到粒子表面的有序结构。因此在制备传
输载体时，控制硅烷偶联剂的质量分数不超过 10%，
保持MSNs的结构基本一致。
FTIR 是表征 PEG 链段能否有效接枝到 MSNs
粒子上的有力测试手段，通过表征样品中叠氮基的
数量，可以确定MSNs粒子中叠氮基反应程度。从
FTIR测试结果看，MSNs粒子中叠氮基基本消失，
这说明定量引入的叠氮基，可以定量的引入 PEG链
段。TEM和 XRD测试结果表明，PEG能够有效接
枝到MSNs上，并且能够保持纳米粒子的介孔特性；
粒度分析结果显示，PEG修饰的介孔硅纳米粒子粒
径保持在 100～150 nm。有效的粒径控制和 PEG的
引入，使纳米粒子在水中具有良好的水分散性和稳
定性。
通过负载丹参素发现，纳米粒子的介孔结构能
够大量负载丹参素，这有利于提高载体的负载率和
负载效率，为高效的传输载体提供了基础。亲水性
的 PEG接枝MSNs粒子，在纳米粒子外层形成水化
层，能够有效提高MSNs-PEG纳米粒子在水溶液中
稳定性，而且 PEG的接枝，改变了药物的释放规律，
能够有效延长丹参素的释放时间，并随着 PEG接枝
量的提高，能够有效控制丹参素的释放速度。
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丹参素/MSN-N3
丹参素/MSNs-PEG5
丹参素/MSNs-PEG7.5
丹参素/MSNs-PEG10
100


80


60


40


20


0
累
积
释
放
率
/%

10 20 30 50
t/h
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