全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 12 期 2015 年 6 月

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中药抑制非小细胞肺癌 PI3K/Akt/mTOR 信号通路克服 EGFR-TKIs
获得性耐药研究进展
蔡鹏涛 1，吴志强 1，郭 会 1，舒琦瑾 2*
1. 浙江中医药大学，浙江 杭州 310053
2. 浙江中医药大学附属第一医院 肿瘤科，浙江 杭州 310006
摘 要：随着对肺癌发病机制及其生物学特性研究的不断深入，分子靶向治疗尤其是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂
（EGFR-TKIs）在非小细胞肺癌治疗方面取得了突破性进展，然而经过 6～12 个月的治疗后，大部分患者会对 EGFR-TKIs
产生获得性耐药。PI3K/Akt/mTOR 信号通路在非小细胞肺癌的发生发展中具有重要的作用，该通路在肿瘤治疗方面已经有
了比较广泛的研究。中药在对抗 EGFR-TKIs 耐药方面有很大的前景。就近年来中药通过抑制非小细胞肺癌 PI3K/Akt/mTOR
信号通路来克服 EGFR-TKIs 获得性耐药的研究进展进行综述。
关键词：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂；获得性耐药；PI3K/Akt/mTOR 信号通路；非小细胞肺癌；中药
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)12 - 1849 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.12.026
Research progress on Chinese materia medica in overcoming EGFR-TKIs
acquired drugs resistance through PI3K/Akt/mTOR pathway
CAI Peng-tao1, WU Zhi-qiang1, GUO Hui1, SHU Qi-jin2
1. Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China
2. Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310006, China
Abstract: With in-depth study of the pathogenesis of lung cancer and its biological behaviour, molecular targeted therapy, especially
the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) made a breakthrough in non-small cell lung cancer
treatment. However, the majority of patients can produce the resistance to EGFR-TKIs after 6 to 12 months treatment, which called
acquired drug resistance. PI3K/Akt/mTOR pathway plays an important role in the development of non-small cell lung cancer, this
pathway in cancer treatment has been widely studied. Chinese materia medica (CMM) in overcoming EGFR-TKIs resistance has a
bright future, In this review, we show the developments on CMM in overcoming EGFR-TKIs acquired drugs resistance through
PI3K/Akt/mTOR pathway.
Key words: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors; acquired drugs resistance; PI3K/Akt/mTOR pathway; non-
small cell lung cancer; Chinese materia medica

肺癌是当今世界各国最常见的恶性肿瘤之一，
其死亡率高居所有恶性肿瘤首位[1]，其中 75%～
80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，
NSCLC）[2]。近年来，以吉非替尼（gefitinib，iressa）
和厄洛替尼（erlotinib，tarceva）为代表的小分子表
皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，
EGFR-TKIs ）正广泛应用于临床，一线使用
EGFR-TKIs 的患者总生存期延长 2 倍以上，超过了
2 年[3]，但临床上所有 EGFR-TKIs 治疗有效的非小
细胞肺癌患者，都会在 6～12 个月后出现获得性耐
药[4]，使得该类药物在临床应用中受到了较大限制。
PI3K/Akt/mTOR 信号通路作为细胞内重要信号转
导通路，通过影响下游多种效应分子的活化状态，

收稿日期：2014-11-04
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81173247）
作者简介：蔡鹏涛（1989—），男，浙江台州人，硕士研究生在读，研究方向为中西医结合治疗肿瘤。
Tel: 15058108180 E-mail: caipthz@163.com
*通信作者 舒琦瑾 Tel: (0571)87072196 E-mail: shuqjhz@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 12 期 2015 年 6 月

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对 NSCLC 的发生发展有重要的影响。中医药治疗
肿瘤历史久远，具有毒性小、安全有效、多靶点等
优势，随着 EGFR-TKIs 在 NSCLC 治疗中的普及，
寻找抑制 EGFR-TKIs 药物获得性耐药的中药制剂，
受到越来越多的关注。
1 EGFR-TKIs 的作用机制
EGFR 是跨膜受体酪氨酸激酶 ErbB 家族的一
员，由胞外功能区、穿膜区和胞内区组成。EGFR
与配体特异性结合后发生构象改变形成同源或异源
二聚体，从而使 TKI 区激活及受体自动磷酸化，继
而激活下游一系列信号转导通路。细胞的生长、增
殖、分化和血管生成与 EGFR 信号转导通路有着密
切的关联[5]。EGFR-TKIs 通过与 ATP 或底物竞争性
结合胞外的配体结合位点，阻断 EGFR 分子内 TKI
的活化及酪氨酸的自身磷酸化，抑制 EGFR 同源或
异源二聚体的形成，从而抑制 EGFR 激活，阻止下
游信号转导，抑制细胞增殖分化、加速细胞凋亡、
抑制血管生成和肿瘤细胞转移。
2 EGFR-TKIs 获得性耐药的主要机制
EGFR-TKIs 获得性耐药的具体机制尚不完全
清楚，目前认为主要与以下途径有关：（1）EGFR
基因第 20 外显子发生突变，TKI 活化域的第 790
位密码子苏氨酸残基被蛋氨酸取代，即 T790M 突
变，进而引起 EGFR 空间构象发生改变，使 ATP 与
EGFR 的结合力显著增强了至少 10 倍[6]，而 TKI 与
EGFR 的结合力显著减弱。该通路约占 NSCLC 患
者 EGFR-TKIs 获得性耐药的 50%[7]。（2）肝细胞生
长因子受体（ c-mesenchymal-epithelia transition
factor，c-MET）基因的过度表达，在 EGFR 被阻断
的情况下，通过 ErbB3/PI3K/Akt 信号通路向细胞内
传递生存信号，从而绕开 EGFR 信号通路，促使肿
瘤细胞增殖，抑制其凋亡，从而降低对 EGFR-TKIs
治疗的敏感性。该通路约占 NSCLC 患者 EGFR-
TKIs 获得性耐药的 20%[8]。（3）其他机制，如 Her2
基因扩增[9]、BRAF 基因突变[10]、ATP 结合盒式转
运蛋白 G2 蛋白突变[11]等机制，均可导致 EGFR-
TKIs 获得性耐药。
3 PI3K/Akt/mTOR 信号通路及其作用
磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，
PI3K）是一种可催化磷脂酰肌醇 D3 位磷酸化的脂类
激酶，其上游分子是 EGFR、c-MET、胰岛素样生长
因子受体（insulin-like growth factor receptor，IGFR）
等 RTK 家族成员。随着各种生长因子作用于膜受体
并使之活化，PI3K 信号通路也因此而激活。
Akt基因是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K
下游的作用靶点。PIP3 与 Akt 的 N 端含有 PH 结构域
结合，Akt 从细胞质转移到细胞膜上，活化的 Akt 通
过磷酸化作用激活或抑制下游的靶蛋白从而调节细
胞的生物学特性[12]。Akt 基因控制细胞内 mRNA 的翻
译，参与膜蛋白转运、蛋白质降解、蛋白激酶 C 信号
转导和核糖体合成等一系列病理生理过程[13]。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
repamycin，mTOR）是一种与 PI3K/Akt 通路相关的
蛋白激酶，mTOR 作为 Akt 的一个底物而被激活。
mTOR 是控制蛋白翻译和细胞周期进展的重要调控
因子，处于生长调节的中心环节。当受到生长因子
和营养因素刺激时，mTOR 通路活化进而激活下游
靶蛋白，对细胞生长和代谢进行调控。
第 10 染色体丢失的磷酸酶基因（phosphatase
and tensinhomologue deleted on chromosome 10，
PTEN）是同时具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双特异
性磷酸酶活性的抑癌基因，在细胞的生长发育、凋
亡、迁移、信号转导等方面起着重要的调控作用。
PTEN 功能丢失可激活 mTOR 信号传导通路，参与
肿瘤的发生[14]。
4 中药抑制 NSCLC PI3K/Akt/mTOR 信号通路克
服 EGFR-TKIs 耐药的研究
中药是祖国传统文化的瑰宝，在抗肿瘤方面有
着独特的疗效。中药单味药及复方中的多种活性成
分通过多途径、多靶点、多方式在肿瘤治疗中发挥
着重要作用。多项研究显示中药可以通过抑制
PI3K/Akt/mTOR 信号通路中的某个靶点来抑制该
通路的活化，从而推迟 EGFR-TKIs 耐药事件出现的
时间或者抑制耐药。
4.1 姜黄素
姜黄素是从姜黄 Curcuma longa L.、莪术
Curcuma zedoaria (Christm.) Rosc. 和郁金 Curcuma
aromtica Salisb. 等姜黄属植物中提取的一种化学
成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮
类化合物，具有调血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗
氧化等作用[15]。盛琦等[16]研究了姜黄素对吉非替尼
耐药NSCLC细胞株PC9/G2耐药性的影响及作用机
制，发现姜黄素对吉非替尼耐药细胞株 PC9/G2 具
有耐药逆转作用，其逆转作用机制可能是通过下调
EGFR 下游信号通路中 PI3K 的表达水平，从而诱导
更多的凋亡蛋白 caspase-3 的活性实现的。另外，还
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有一些研究[17-20]表明，姜黄素对 EGFR 相关信号通
路上多个靶基因具有调控作用，显示出姜黄素对
EGFR-TKIs 耐药逆转的极大潜力。
4.2 蟾毒灵
蟾毒灵是从蟾酥中提取的蟾毒内酯类物质，具
有较强的抗肿瘤及强心、麻醉等作用。蟾毒灵可通
过线粒体或死亡受体介导的途径诱导肿瘤细胞凋
亡，也可以通过抑制 EGFR 活化从而阻断 PI3K/Akt
信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖[21-22]。康小红等[23]
研究蟾毒灵与吉非替尼联合用药对肺腺癌H1975细
胞吉非替尼耐药的逆转作用，发现蟾毒灵可使耐药
的 H1975 细胞对吉非替尼再次敏感，结合蛋白质印
迹法检测，发现蟾毒灵通过下调 p-EGFR、p-PI3K
和 p-Akt 蛋白的表达来抑制 EGFR-PI3K/Akt 信号通
路的活化，从而逆转吉非替尼耐药。
4.3 β-榄香烯
β-榄香烯是从莪术中提取的抗癌药物，其抗癌
作用疗效确切，不良反应少，且具有拮抗耐药的作
用，已广泛应用与临床。郜飞宇等[24]通过 β-榄香烯
对肺腺癌 PC9/ZD 细胞株吉非替尼耐药的逆转研究
发现，β-榄香烯联合吉非替尼能够明显抑制耐药细
胞的增殖，促进耐药细胞的凋亡，而且能够增强耐
药细胞对吉非替尼的敏感性，调节磷酸化Erk及Akt
等信号通路，抑制 Erk 蛋白磷酸化使其失活从而逆
转 EGFR-TKIs 的耐药。
4.4 乌骨藤
乌骨藤为番荔枝科攀援灌木植物白叶瓜馥木
Fissistigma glaucescens (Hance) Merr. 的根，味辛、
涩，性温，归肝经，具有祛风湿、通经活血、止血
之功效。研究显示乌骨藤具有广谱抗肿瘤作用，对
胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌等恶
性肿瘤有较好的疗效。消癌平为乌骨藤有效成分提
取物的商品名。顾晓燕等[25]采用厄洛替尼 NSCLC
耐药细胞株 PC9/G2 为靶细胞进行逆转研究，发现
消癌平联合厄洛替尼对 PC9/G2 细胞具有明显的杀
伤作用，细胞存活率比单用厄洛替尼组降低 15%～
23%，说明消癌平对耐药细胞株 PC9/G2 有较好的
逆转耐药作用。其机制可能是通过下调 EGFR 下游
通路 PI3K 的表达，进而提高 caspase-3 活性实现的。
4.5 南方红豆杉
南方红豆杉 Taxus chinensis (Pilger) Rehd. var.
mairei (Lemee et Lévl) Cheng et L. K. Fu 属浅根植
物，是濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物。其性味苦、
平，有小毒，归心经；功效消肿散结，主治肿瘤、
肾病、风湿等。舒琦瑾等[26-27]通过研究南方红豆杉
水提物诱导人肺癌 A549 细胞凋亡的机制，发现南
方红豆杉水提物能明显降低 A549 细胞 EFGR 磷酸
化残基 pEGFR（Y1068）的表达水平，调控下游信
号的传导，并通过调节 survivin 蛋白的表达来发挥
诱导凋亡的作用，同时发现南方红豆杉水提物可能
通过下调 EGFR/MAPK 信号通路来实现抑制 A549
移植瘤的生长[28]。通过这些先期研究，发现南方红
豆杉也可能通过阻断EGFR/PI3K/Akt信号通路来克
服吉非替尼耐药，目前该结论尚有待进一步证实。
5 结语与展望
与传统的化疗相比，EFGR-TKIs 靶向治疗具有
更大的优势，然而获得性耐药阻碍了靶向药物的应
用。大量基础和临床研究已经表明 EFGR-TKIs 耐药
涉及多种机制，对其具体机制的研究便成为解决这
一问题的关键。PI3K/Akt/mTOR 信号通路的失调对
肺癌的形成和发展具有重要的作用，活化的
PI3K/Akt/mTOR 通路可以激活下游多条信号的转
导，促进 NSCLC 的进展。中药治疗肿瘤通过多靶
点、多层次、综合调节作用，来推迟耐药事件出现
的时间或者逆转耐，对于治疗 EFGR-TKIs 耐药有着
非常好的前景。随着肺癌靶向治疗获得性耐药机制
研究的不断加深，越来越多的研究者对中药克服
EGFR- TKIs 耐药进行了较为深入的研究，但目前仍
然还有一些问题亟待解决：①已经证明了对
PI3K/Akt/mTOR 通路有抑制作用的中药是否也影
响其他通路来克服 EGFR-TKIs 的耐药？②是否有
其他的信号通路与 PI3K/Akt/mTOR 通路存在协同
或抑制作用？③对于克服 EGFR-TKIs 耐药，在临床
中如何将这些相关中药与中医的辨证论治相结合？
④上述研究均仅局限于中药单体水提物或有效成
分，是否有中药复方也可以通过该通路克服
EGFR-TKIs 耐药？
随着对 EGFR-TKIs 耐药机制研究的深入，中药
通过抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路克服 EGFR- TKIs
获得性耐药的机制有了一些了解，不仅能为肺癌的个
体化诊疗提供新的思路及更广阔的前景，更能为新时
代中医的发展和中医药的现代化提供新的方向。
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