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Evaluation of fluidized granulation technology of Jianwei Xiaoshi Tablet by multicriteria synthesizing grading method

多指标综合评分法考察健胃消食片的流化制粒工艺



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 7期 2014年 4月 ·949·
多指标综合评分法考察健胃消食片的流化制粒工艺
岳国超 1,陈丽华 1*,刘红宁 1,黄 成 2,陈小荣 2,罗晓健 1
1. 江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室,江西 南昌 330004
2. 江中药业股份有限公司,江西 南昌 330004
摘 要:目的 探索多指标评分法用于流化制粒工艺条件优化的可行性,为流化制粒在类似黏性大、制粒困难的物料中的推
广应用提供参考。方法 运用正交试验设计,测定不同工艺参数下颗粒的物性指标和压片后的片剂质量指标,采用多指标综
合评分法评价颗粒和片剂的成型性,优选出最佳的工艺参数。结果 优选的最佳流化制粒的处方为进风温度为 55 ℃,进气
压力为 8 kPa,雾化压力为 45 kPa,进液体积流量为 1.0~2.5 mL/min。结论 多指标综合评分法优化健胃消食片流化制粒工
艺稳定、可行,为提高生产效率,改善产品质量提供了理论依据。
关键词:流化制粒;健胃消食片;多指标综合评分法;正交试验设计;工艺优化
中图分类号:R283.6 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2014)07 - 0949 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.07.010
Evaluation of fluidized granulation technology of Jianwei Xiaoshi Tablet
by multicriteria synthesizing grading method
YUE Guo-chao1, CHEN Li-hua1, LIU Hong-ning1, HUANG Cheng2, CHEN Xiao-rong2, LUO Xiao-jian1
1. Key Laboratory for Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,
Nanchang 330004, China
2. Jiangzhong Pharmaceutical Co., Ltd., Nanchang 330004, China
Abstract: Objective To explore the feasibility of multicriteria synthesizing grading method using in the optimization of the fluidized
granulation technology for Jianwei Xiaoshi Tablet (JXT), and to provide a reference for fluidized granulation technology to spread and
apply in the pelletization of materials with strong stickiness. Methods Using orthogonal design, the property parameters of granule
and tablet were measured, and the best process parameters were optimized. Results The optimal process parameters were as follows:
The inlet air temperature was 55 ℃, the inlet pressure was 8 kPa, the spray pressure was 30 kPa, and the flow rate of the liquid was 1.0—
2.5 mL/min. Conclusion The multicriteria synthesizing grading method used in optimizing the fluidized granulation technology of
JXT is stable and feasible, and provides theory evidence for improving the productivity and product quality.
Key words: fluidized granulation; Jianwei Xiaoshi Tablet; multicriteria synthesizing grading method; orthogonal design; technology
optimization

健胃消食片为《中国药典》2010 年版收载品种,
主要由中药浸膏、糖粉及少量的糊精等通过流化制
粒后压片制成的咀嚼片,为保证其良好的口感,处
方中含有大量的糖等遇水黏性较大的物料,制软材
后黏性大,制粒困难,干燥易板结成块,颗粒得率
低,所以,普通的湿法制粒对健胃消食片物料制粒
的适应性差。流化床喷雾造粒技术作为一种新型的
制粒方法,将混合、制粒、干燥在密闭设备内一步
完成[1],生产效率高,污染小,符合 GMP 要求,产
品质量好,已广泛地应用于医药、食品等行业中[2]。
采用流化制粒制备健胃消食片颗粒很好的克服了健
胃消食片物料黏性大,不易制粒的难题,且颗粒收
率高、流动性好,保证了颗粒质量满足高速压片的
要求。但流化制粒颗粒质量受工艺条件和物料的性
质影响较大,通过流化制粒过程参数的考察,调整
不利于颗粒良好成型的工艺条件,对于保证颗粒质

收稿日期:2013-10-27
基金项目:国家中医药管理局中药药剂学重点学科(国中医药发[2009]30 号)
作者简介:岳国超,男,硕士研究生,研究方向为中药新剂型与新技术。Tel: (0791)87118614 E-mail: ygc3212@163.com
*通信作者 陈丽华(1972—),女,教授,硕士生导师,从事中药新剂型与新技术研究。Tel: (0791)87118614 E-mail: Chlly98@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 7期 2014年 4月 ·950·
量批次间的稳定,提高压片产品质量和生产效率有
重要意义。
颗粒的质量评价指标有很多,如干颗粒的得率、
堆密度、休止角、含水量、粒度分布;以及通过颗
粒压片后片剂的外观、质量差异、硬度等也能反映
颗粒质量。近年来对流化床一步制粒的研究较多,
但大多以某 1 个或少数几个评价指标对工艺参数进
行研究,而单项指标优越并不能反映整体制粒工艺
的好坏,所以采用多指标综合评价的方法对颗粒的
质量进行整体考察有助于工艺条件的全面优化和处
方筛选。
1 仪器与材料
Mini Glatt5 流化床(Binzen Germany 公司),
TRD—8 多功能压片机、GTB—粉体流动性测定仪
(德国 Erweka 公司),YD—20 智能片剂硬度仪(天
大天发科技有限公司),BET—粉体综合物性测定仪
(丹东市百特仪器有限公司),游标卡尺(台州市航
宇工量刃量有限公司),APA2000 马尔文激光粒度
测定仪(英国马尔文公司),VH—5 型混合机(吉
首市中诚制药机械厂),FT—2000 脆碎度检查仪(天
津市矽新科技有限公司),Quanta 200F 场发射环境
扫描电镜(美国 FEI 公司)。
健胃消食片浸膏粉(批号 13110018)、山药粉
(批号 1311008)、糖粉(批号 1311008)、糊精(批
号 13110001)、柠檬酸(批号 13110001)均购于江
中药业股份有限公司。
2 方法与结果
2.1 颗粒的制备
健胃消食片的流化制粒采用流化床顶喷装置,
以糊精浆为黏合剂,糖粉、浸膏粉、山药粉等为流
化物料,根据小试流化仓的大小和物料的性质选择
投料量为 100~150 g。健胃消食片中的浸膏粉为喷
雾干燥所得,粉粒松散均匀,含水量低,粉末黏聚
力小,加上少量吸水性差的糊精和山药粉分散其中,
保证整个物料处于松散、灵活的状态,为制粒提供
了良好的流化条件。具体操作是将糊精加适量的水
加热溶解后加入柠檬酸,搅拌使溶解,备用。将混
合粉末过 100 目筛置于流化床中通入流化空气,混
合均匀后喷入糊精浆,成粒后继续流化干燥约 1 h,
取出。
2.2 进气压力的考察
流化制粒中进风的大小是流化床内物料能否保
持平稳流化状态的关键,保证设备内的粉粒处于较
平稳的流化状态,是实现流化制粒的必要条件[3-4]。
进风过大,粉末黏壁多,易堵塞流化床上方的空气
通道,导致流化终止;进风过大还会将物料吹至喷
嘴上方,物料不能得到很好地润湿。进风过小,物
料不完全流化,易在流化床内堆积结块,造成踏床
现象。本实验在流化床适宜装量的条件下,考察了
健胃消食片物料在不同进风压力条件下的流化情
况,结果当进风压力≤80 kPa 时,物料集中在流化
床底部,翻滚幅度较小;进风压力在 80~140 kPa
时,物料被吹至喷嘴上下的高度翻动,翻动幅度大,
流化状态好;进风压力≥140 kPa 时,物料被吹至喷
嘴上方,黏壁较多,逐渐停止流化,流化效果差。
所以,进风压力在 80~140 kPa 的范围内,物料在
流化仓内的流化效果好,能保证制粒的顺利进行。
2.3 雾化压力的考察
健胃消食片流化制粒中黏合剂的加入采用顶喷
喷入,喷嘴的高度和雾化压力的大小会影响雾化的
锥角、液滴的大小,从而影响粉末润湿的程度和润
湿的均匀度,是颗粒长大成型的关键因素之一。健
胃消食片流化制粒中雾化压力的不同,会对最终颗
粒的分布产生显著变化。如图 1,雾化压力在≤15
kPa 时,颗粒得率低,大于 24 目的大颗粒较多;雾
化压力在 15~60 kPa 条件下,雾化锥角增大,在适
宜的黏合剂流速下颗粒得率明显提高,且颗粒大小
主要分布在 24~60 目内,是大于 0.3 g 片剂生产的
理想颗粒大小;当雾化压力>60 kPa 时,颗粒大小
主要集中在 60 目以下,细粉多,颗粒流动性差,不
宜用于高速压片。实验发现,当喷嘴高度较低时,
喷雾液滴过大,易造成局部润湿过度,出现“塌床”。
2.4 黏合剂温度、进液体积流量和进风温度考察
适宜的进风温度和黏合剂的进液体积流量能使
流化物料在制粒过程中保持润湿和干燥的动态平衡,
保证流化物料在流化仓内处于良好的流化状态[5],



雾化压力 / kPa

图 1 不同雾化压力条件下制得颗粒的粒径分布情况
Fig. 1 Particle size distribution of granule under different
atomization pressures
60
50
40
30
20
10
0




/
%

≥24 目
24~40 目
40~60 目
60~80 目
≤80 目
≤15 15~60 >60
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 7期 2014年 4月 ·951·
制备流动性好、颗粒强度高的颗粒。本实验通过对
不同条件下制得颗粒的颗粒形态和颗粒强度观察发
现:若流化制粒进风温度高于 80 ℃,风量较大时,
黏合剂中水分蒸发快,粉粒润湿差,架桥结合力差,
粉体粒子结合不牢固,颗粒强度低,制得颗粒细小,
细粉较多,见图 2-a;若进风温度低于 40 ℃,黏合
剂温度高,体积流量大,雾化液滴大,干燥慢,物
料润湿不均匀,糊精浆迅速冷却后黏性大,润湿过
度的小颗粒迅速粘结成为极不规则的大颗粒,见图
2-b,颗粒流动相差,干燥后手捏即碎,颗粒强度低;
若进风温度保持 55 ℃,黏合剂放冷后使用,体积
流量大,制得颗粒见图 2-c,颗粒较为结实,手捏
不易破碎,但圆整度不高,流动性差;若进风温度
为 55 ℃,黏合剂温度 50 ℃,在制粒的后期,适当
增大进液速度,制得颗粒圆整度高,流动性好,颗
粒强度高,见图 2-d。



图 2 不同制粒条件制得颗粒扫描电镜图
Fig. 2 Scanograms of different kinds of granules made under different conditions

2.5 流化制粒工艺优化
2.5.1 片剂的制备 将流化制粒所得颗粒中加入
0.5%硬脂酸镁,置 V 型混合机中混合约 20 min 后,
上 TRD—8 多功能压片机进行压片,调整压力在 20
kN 左右,质量为 0.45 g/片,分别按《中国药典》
2010年版一部附录XG中的方法测定片剂的硬度和
脆碎度。
2.5.2 颗粒和片剂考察指标的确定 制粒工艺要在
保证颗粒在得率合格的前提下,具有良好的流动性、
可压性和适当的颗粒强度。流化制粒是在喷雾液滴
的作用下,被润湿粉体粒子之间相互碰撞,形成液
体交连架桥,通过表面张力和负压吸力的作用使润
湿的相邻粉体结合在一起,干燥后,粉末间的液体
变成固体骨架,最终形成多孔性颗粒产品,由于缺
乏外力的挤压作用,流化参数的变化很容易造成颗
粒表面粗糙、颗粒强度不够、细粉较多等问题[6]。
上述问题集中反映在颗粒的休止角、堆密度、粒径
分布及片剂的成型性等测量指标上,因此,实际生
产中采用颗粒的 D84/D50(D84、D50分别代表颗粒粒
子累计分布频率为 84%和 50%的粒子径)、休止角、
松密度、压缩度等指标评价压片物料的流动性与可
压性,以片剂的片质量差异、硬度、脆碎度反映颗
粒质量优劣。
2.5.3 多指标综合评分法 颗粒和片剂质量指标均
有其客观评价的经验标准:适合压片的颗粒大小应
控制在 20~60 目,且粒度分布标准偏差 D84/D50越
小,分布越集中,休止角小于 40°,压缩度越小越
好[7]。健胃消食片为片质量>0.3 g 的大片,《中国
药典》2010 年版规定片质量差异限度为±5%,脆
碎度应<1%,且越小越好,为了便于咀嚼,硬度应
控制在 120 N 以下,为减少薄膜包衣中片剂的破碎
程度,片剂硬度应大于 70 N,越大越好。中药浸膏
吸湿性强,制得颗粒的含水量越低能减少颗粒之间
的聚集、结块现象,保持颗粒良好的流动性,所以
颗粒的水分越小越好。依据这些标准及各指标的控
制要求权衡其对成型性的贡献,可将其转化为相同
当量下的数值进行综合评价,具体为越大越好者直
接评分,越小越好者取倒数评分,最后各评分结果
相加求和得综合评分,分值越高表示流化制粒工艺
的越好。具体评分方法见表 1、2。
2.5.4 正交试验 通过上述预试验研究发现,健胃
消食片流化制粒过程中的进风温度(A)、进气压力

表 1 流化制粒和压片的指标评价
Table 1 Evaluation on indexes of granule and tablet
剂型 评价指标 评价标准 剂型 评价指标 评价标准
颗粒 颗粒得率 越大越好 片剂 片质量差异 越小越好
水分 越小越好 硬度 70~120 N,
D84/D50 越小越好 越大越好
休止角 越小越好 脆碎度 越小越好
松密度 越大越好
压缩度 越小越好
a b c d
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表 2 多指标综合评分内容
Table 2 Content of multicriteria synthesizing grading
指标名称 指标单位 评分办法 指标名称 指标单位 评分办法
颗粒得率 20~80 目颗粒占投料 数值/最大值×100×0.05 压缩度 % 数值倒数的 100 倍
中的百分数 片质量差异 片质量变异系数 RSD 百分数倒数的 10 倍
颗粒水分 % 百分数倒数的 10 倍 硬度 N [(100-最大值)+数值]
D84/D50 几何标准偏差 数值倒数的 10 倍 的 0.05 倍
休止角 ° 数值的 0.01 倍 脆碎度 % 数值的倒数
松密度 g·cm−3 数值的 10 倍

(B)、雾化压力(C)、黏+合剂的进液速度(D)都
是制粒能否顺利进行和颗粒质量好坏的关键因素,
因此,选择上述工艺参数为考察因素,在预试验研
究的水平上设计正交试验,对健胃消食片流化制粒
工艺进行优化,制备出粒径分布均匀、流动性和可
压性好的颗粒,提高颗粒质量各批次之间的稳定性,
保证后续压片过程的顺利进行。试验设计与结果见
表 3,综合评分结果见表 4,直观分析结果见表 5。
2.5.5 结果分析及优化条件验证 由表 6 可知,因
素 A 对颗粒和片剂的质量影响显著(P<0.05),其
极差也最大,为主要影响因素;各因素对健胃消食
片流化制粒的影响程度大小为 A>C>B>D,最优
工艺条件为 A2B1C3D2,即进风温度为 55 ℃,进气
压力 8 kPa,雾化压力为 45 kPa,进液体积流量为
1.5 mL/min。由于进液体积流量在所选的水平范围
内对结果的影响不显著,在制粒过程中发现进液体
积流量在 1.0~2.5 mL/min,根据物料的流化状态适
当调节,能很好的避免因过度润湿造成的“塌床”
现象,因此选择进液体积流量为 1.0~2.5 mL/min。
按照优选后的工艺参数制得颗粒的粉体学指标
见表 7,颗粒形态见图 3。颗粒圆整,流动性好,颗
粒强度较大,是高速压片较为理性的颗粒,说明多
指标综合评分法优化健胃消食片流化制粒工艺是可
行的。
3 讨论
流化制粒中颗粒有 2 种长大方式:喷涂式长

表 3 L16(45) 正交试验设计及结果
Table 3 Design and results of L16(45) orthogonal test
序号
A /

B /
kPa
C /
kPa
D /
(mL·min−1)
E
(空白)
颗粒得
率 / %
水分 /
%
D84/D50
休止角 /
(°)
松密度 /
(g·cm−3)
压缩度 /
%
片质量差
异 / %
硬度 /
N
脆碎度 /
%
1 40 (1) 8 (1) 15 (1) 1.0 (1) (1) 75.6 3.62 2.087 43.8 0.543 15.86 3.67 134.0 0.24
2 40 (1) 10 (2) 30 (2) 1.5 (2) (2) 73.5 3.24 1.769 41.2 0.569 14.38 4.69 118.0 0.38
3 40 (1) 12 (3) 45 (3) 2.0 (3) (3) 70.8 3.07 1.649 37.6 0.512 13.62 4.21 108.0 0.68
4 40 (1) 14 (4) 60 (4) 2.5 (4) (4) 69.2 2.86 1.962 42.3 0.562 15.61 3.59 92.0 0.24
5 55 (2) 8 (1) 30 (2) 2.0 (3) (4) 89.7 3.24 1.985 37.6 0.658 11.62 1.92 127.0 0.56
6 55 (2) 10 (2) 15 (1) 2.5 (4) (3) 75.9 3.10 2.164 40.7 0.537 14.81 2.46 120.0 0.82
7 55 (2) 12 (3) 60 (4) 1.0 (1) (2) 72.8 3.08 1.565 42.8 0.489 15.69 3.08 117.0 0.32
8 55 (2) 14 (4) 45 (3) 1.5 (2) (1) 81.6 2.85 1.693 37.8 0.687 10.28 2.18 95.0 0.87
9 70 (3) 8 (1) 45 (3) 2.5 (4) (2) 84.9 3.01 1.763 39.7 0.502 14.82 1.65 107.0 0.68
10 70 (3) 10 (2) 60 (4) 2.0 (3) (1) 78.6 3.00 1.925 40.7 0.426 16.58 4.26 114.0 0.79
11 70 (3) 12 (3) 15 (1) 1.5 (2) (4) 79.2 3.34 1.725 38.4 0.452 16.92 3.67 127.0 0.38
12 70 (3) 14 (4) 30 (2) 1.0 (1) (3) 64.8 3.38 1.963 35.7 0.486 14.27 3.92 128.0 0.51
13 80 (4) 8 (1) 60 (4) 1.5 (2) (3) 70.8 2.16 1.721 42.8 0.419 21.25 5.52 71.0 0.94
14 80 (4) 10 (2) 45 (3) 1.0 (1) (4) 70.8 2.28 1.463 41.9 0.442 19.42 5.63 87.5 0.86
15 80 (4) 12 (3) 30 (2) 2.5 (4) (1) 82.7 2.94 1.862 40.2 0.495 18.62 5.04 76.0 1.02
16 80 (4) 14 (4) 15 (1) 2.0 (3) (2) 68.7 2.13 1.902 38.7 0.428 17.68 5.48 80.0 0.81
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 7期 2014年 4月 ·953·
表 4 综合评分结果
Table 4 Results of comprehensive scoring
序号 颗粒得率 水分 D84/D50 休止角 松密度 压缩度 片质量差异 硬度 脆碎度 综合评分
1 4.21 2.76 4.79 2.28 5.43 6.31 2.72 5.00 4.17 37.68
2 4.10 3.09 5.65 2.43 5.68 6.95 2.13 4.20 2.63 36.87
3 3.95 3.26 6.07 2.66 5.12 7.34 2.38 3.70 1.47 35.94
4 3.86 3.50 5.10 2.36 5.62 6.41 2.79 2.90 4.17 36.69
5 5.00 3.09 5.04 2.66 6.57 8.61 5.21 4.65 1.79 42.61
6 4.23 3.23 4.62 2.46 5.36 6.75 4.07 4.30 1.22 36.24
7 4.06 3.25 6.39 2.34 4.89 6.37 3.25 4.15 3.13 37.82
8 4.55 3.51 5.91 2.65 6.87 9.73 4.59 3.05 1.15 42.00
9 4.73 3.32 5.67 2.52 5.02 6.75 6.06 3.65 1.47 39.20
10 4.38 3.33 5.19 2.46 4.26 6.03 2.35 4.00 1.27 33.27
11 4.41 2.99 5.80 2.60 4.52 5.91 2.72 4.65 2.63 36.25
12 3.61 2.96 5.10 2.80 4.86 7.01 2.55 4.70 1.96 35.55
13 3.95 4.63 5.81 2.34 4.19 4.71 1.81 1.85 1.06 30.35
14 3.94 4.39 6.84 2.39 4.42 5.15 1.78 2.68 1.16 32.75
15 4.61 3.40 5.37 2.49 4.95 5.37 1.98 2.10 0.98 31.26
16 3.38 4.69 5.26 2.58 4.28 5.66 1.82 2.30 0.23 31.67

表 5 直观分析结果
Table 5 Results of intuitive analysis
水平 A B C D E (空白)
K1 147.18 149.84 141.84 143.80 144.21
K2 158.67 139.13 146.29 145.47 145.56
K3 144.27 141.27 149.89 143.49 138.08
K4 126.03 145.91 138.13 143.39 148.30
R 32.64 10.71 11.76 2.08 10.22
表 6 方差分析
Table 6 Analysis of variance
误差来源 偏差平方和 自由度 F值 临界值
A 137.077 3 9.790 F0.05(3, 3)=
B 17.229 3 1.230 9.28
C 19.763 3 1.411 F0.01(3, 3)=
D 0.707 3 0.050 29.46
E (误差) 14.002 3

表 7 健胃消食片流化制粒工艺验证结果 (n=3)
Table 7 Verification test of preparation technology of JXT fluidized granulation (n=3)
批号 颗粒得率 / % 20~60 目颗粒所占比例 / % 休止角 / (°) 松密度 / (g·cm−3) 压缩度 / % 片质量差异 / %
1 86.6 72.6 38.9 0.605 12.4 0.98
2 88.3 80.6 37.6 0.612 11.6 1.02
3 85.8 74.1 39.2 0.596 13.1 1.15


图 3 优化工艺条件后制得颗粒的颗粒形态
Fig. 3 Shape of granules made under optimal conditions
大和团聚式长大[8]。团聚长大的颗粒不规则度高,
单个颗粒孔隙率大,圆整度低,堆密度较小;喷
涂式长大颗粒圆整度高,单个颗粒孔隙率小,堆
密度大,流动性好。健胃消食片处方中含有大量
的糖粉,浸膏粉,润湿后黏性大,易于成粒,所
以黏合剂不能干燥太快,必须采用较低的进风温
度;制粒初期,颗粒主要以团聚式长大,应尽量
提高黏合剂的黏度促进粒子核的形成、聚集[9],
而糊精溶于热水,放冷后黏性增大,静置过久易
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 7期 2014年 4月 ·954·
析出沉淀,堵塞喷枪,因此糊精溶液应煮沸、放
冷后立即使用。流化制粒过程中采用较低温度的
进风和黏合剂,还能保持物料充分的润湿、长大;
在制粒的后期,颗粒大多初步形成以后,可适当
增大进液速度,提高黏合剂中的相对固形物的量,
喷涂、填平粗糙粒子的表面,促使小粒子润湿、
溶解以及增强聚集后的毛细管作用,使黏合剂渗
透到颗粒的内部,液体桥作用处于毛细管态和颗
粒在液滴中的状态[10],这样制得颗粒圆整度高,
流动性好,颗粒强度高。
流化制粒过程不单是粉末粒子的简单聚合,
还包括粉末中晶体粒子的熔融、溶解、融合等一
些列复杂的变化,基于这一复杂变化过程设计出
的热熔-流化制粒技术制得颗粒粒径分布均匀,机
械强度高,药物有效成分溶出快[11]。所以,流化
制粒过程中黏合剂除了起到使微小粒子聚集成粒
的作用外,还发挥黏合剂溶液的润湿、溶解粒子
中水溶性成分,启发物料本身的黏性的作用,使
润湿的粒子产生架桥作用增强,结合更紧密,提
高颗粒的机械强度和圆整度。另一方面,流化制
粒也不要一味强调颗粒的瞬间干燥,黏合剂中的
固形物还可以随雾化液滴喷涂到粉末粒子的表
面,使颗粒喷涂式长大,提高颗粒的圆整度。所
以,流化制粒应考虑黏合剂溶液在制粒过程中润
湿和黏合的双重作用。
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