全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 24 期 2015 年 12 月

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铁皮石斛提取物对胃癌癌变的抑制作用及机制研究
赵 益，刘 燕，蓝希明，徐国良，刘红宁*
1. 江西中医药大学 中医基础理论分化发展中心，江西 南昌 330004
2. 江西省中医病因生物学重点实验室，江西 南昌 330004
摘 要：目的 考察铁皮石斛提取物（DOE）对胃癌癌变的抑制作用及相关机制。方法 动物随机分为对照组，模型组，
阳性药组，DOE 高、低剂量组。采用大鼠 ig 给予甲基硝基亚硝基胍（MNNG）200 mg/kg，每 10 天 ig 1 次，持续 3 个月诱
导胃癌癌变模型，造模同时给予 DOE，对照组给予生理盐水；实验结束后 HE 染色分析胃组织癌变程度，计算癌变率；RT-PCR
测定胃组织中表皮生长因子（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）、Bax、Bcl-2 mRNA 表达情况；TUNEL 法测定胃组织中
细胞凋亡；ELISA 测定血浆中 EGF、EGFR 的量。结果 DOE 高剂量能够明显抑制胃癌癌变，与模型组比较差异显著（P＜0.01）；
DOE 能显著降低胃组织中 EGF、EGFR mRNA 以及血浆中 EGF、EGFR 的表达，与模型组比较差异显著（P＜0.05、0.01）；
并能够明显升高 Bax mRNA 表达、降低 Bcl-2 mRNA 的表达，与模型组比较差异显著（P＜0.05、0.01），TUNEL 法显示其
具有诱导细胞凋亡的作用。结论 DOE 能够抑制大鼠胃癌癌变，其机制可能与降低组织中 EGF、EGFR mRNA 表达与血浆
中 EGF、EGFR 的量有关，同时降低 Bcl-2 mRNA、升高 Bax mRNA 表达，诱导细胞发生凋亡。
关键词：铁皮石斛提取物；胃癌癌变；EGF/EGFR；Bax/Bcl-2；细胞凋亡；甲基硝基亚硝基胍
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)24 - 3704 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.24.016
Study on inhibition of Dendrobium officinale extract on gastric carcinogenesis
ZHAO Yi, LIU Yan, LAN Xi-ming, XU Guo-liang, LIU Hong-ning
1. Research Center for Differentiation and Development of Basic Theory of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi University of
Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
2. Jiangxi Province Key Laboratory of TCM Etiopathogenisis, Nanchang 330004, China
Abstract: Objective To explore the inhibitory effects of Dendrobium officinale extract (DOE) on gastric carcinogenesis and its
related molecular mechanism. Methods The rats were randomly divided into normal group, model group, positive drug group,
low-dose and high-dose DOE groups. The gastric carcinogenesis model was induced by ig giving 200 mg/kg
N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) at doses of 200 mg/kg every 10 days for 3 months. Meanwhile, the rats in the
treatment groups were given the corresponding doses of drug while the rats in the control group were given normal saline. At the end of
the experiment, the degree of gastric tissue carcinogenesis was calculated by HE staining analysis. The expression levels of EGF,
EGFR, Bax, and Bcl-2 mRNA were detected by RT-PCR test in gastric tissue. The levels of EGF and EGFR in plasma were detected by
ELISA. Apoptosis was detected by TUNEL assay. Results Compared with the model group, the high-dose DOE could inhibit the
degree of carcinogenesis significantly (P < 0.01). Both high-dose and low-dose DOE could significantly reduce the levels of EGF,
EGFR mRNA, and Bcl-2 mRNA, and increase the levels of Bax mRNA in gastric tissue, with statistical significance compared with the
model group (P < 0.05, 0.01). In addition, they also reduced the levels of EGF and EGFR in plasma significantly and induced
apoptosis. Conclusion DOE could inhibit the gastric carcinogenesis, which might be related to effects of decreasing the expression of
EGF and EGFR mRNA in gastric tissue and EGF and EGFR in plasma and inducing the apoptosis through reducing the expression of
Bcl-2 mRNA and increasing Bax mRNA.
Key words: Dendrobium officinale extract; gastric carcinogenesis; EGF/EGFR; Bax/Bcl-2; apoptosis; N-methyl-N′-nitro-N-
nitrosoguanidine


收稿日期：2015-06-27
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81260523）；江西省落地计划项目（KJLD12086）；江西省自然基金项目（20152ACB20021）；江西中
医药大学校级课题（2014ZR001，2014ZR042）
作者简介：赵 益（1982—），在读博士，讲师，研究方向为中医肿瘤病因学研究。Tel: (0791)87142858 E-mail: zhysyz2008@163.com
*通信作者 刘红宁，博士，教授，研究方向为中医学与中药学。Tel: (0791)87142859 E-mail: lhn0791@139.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 24期 2015年 12月

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胃癌是世界上第 4类常见的恶性肿瘤，是癌症
致死的第 2 大病因[1]。大部分患者确诊时已处于晚
期阶段，往往伴随着肿瘤的远处转移，导致患者的
生存率低下。胃癌的发生与发展与表皮生长因子受
体（EGFR）密切相关，表现为 EGFR 蛋白过表达
和 EGFR突变，高表达 EGFR与肿瘤远处转移、治
疗以及疾病自愈有显著相关性[2-3]。在胃癌细胞中，
EGFR 激活会促进胃癌细胞的增殖与分化，抑制
EGFR的表达有利于抑制癌变[4]。
石斛是我国传统名贵中药，自古以来就有“药
中黄金”的美称。石斛首载于《神农本草经》，列为
上品，谓“味甘，平，无毒，主伤中，除痹，下气，
补五脏虚劳，强阴，就服厚肠胃，轻身，延年，长
肌肉，逐皮肤邪热，痱气，定志除惊”。以铁皮石斛
Dendrobium officinale Kimura et Migo为主药的铁皮
枫斗晶、铁皮枫斗颗粒（胶囊）是临床常用的辅助
治疗药物，能显著减轻放疗副反应[5-6]。研究发现铁
皮石斛具有调节免疫的作用[7]，能提高非特异性免疫
功能、特异性细胞免疫以及体液免疫功能[8]；鲍丽娟
等[9]研究发现，4种石斛（霍山石斛、铁皮石斛、金
钗石斛、马鞭石斛）不同溶剂（水、石油醚、醋酸
乙酯及正丁醇）提取物对体外人宫颈癌 HeLaS3和肝
癌细胞株 HepG2具有抑制作用、可诱导细胞凋亡、
抑制原癌基因 c-myc 的表达，且在所选浓度范围内
呈剂量依赖性和时间依赖性。本实验考察铁皮石斛
提取物（Dendrobium officinale extract，DOE）对大
鼠胃癌癌变的抑制作用，以及对 EGF/EGFR、
Bax/Bcl-2 表达的调节作用，以期阐明 DOE 预防胃
癌癌变的作用及机制，为临床用药提供科学依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
DOE（含多糖 45%，金华寿仙药业有限公司，
批号 SXG 131208）；维 A酸片（山东良福制药有限
公司，批号 140101）；甲基硝基亚硝基胍（MNNG，
日本 TCI，批号MV340RC）；TUNEL System、Eastep
通用型总 RNA 提取试剂盒、GoScriptTM Reverse
Transcription System（美国 Promega公司）；FastStart
Essential DNA Green Master（Roche）；EGF、EGFR
ELISA 试剂盒（武汉优尔生科技股份有限公司）。
引物由上海生工生物工程有限公司合成。
1.2 动物
Wistar大鼠，雄性，体质量 130～150 g，清洁
级，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合
格证号 SGXK（京）2012-0001。
1.3 仪器
VeritiTM 96梯度 PCR仪（ABI）；LightCycler96
荧光定量 PCR仪（Roche）；Nano Drop2000分光光
度计（Thermo Scietific）。
2 方法
2.1 动物分组与给药
Wistar 大鼠随机分为 5 组：对照组，模型组，
DOE高、低剂量组，阳性药（维 A酸片）组，每组
13只。模型组与给药组每 10天 ig MNNG 200 mg/kg
（1次），持续 3个月，诱导胃癌癌变模型[10]。造模
同时 ig给予DOE 4.8、2.4 g/kg，维A酸片0.012 g/kg，
每天给药 1次，连续给药 3个月，对照组和模型组
给予等体积的生理盐水。
2.2 样本采集及处理
给药结束后，大鼠 ip给予 2%戊巴比妥钠（45
mg/kg）麻醉，腹主动脉取血，肝素钠抗凝，3 000
r/min离心 20 min后取血浆，用于测定 EGF、EGFR
蛋白表达。同时取胃组织，沿胃大弯切开，沿大、
小弯方向将前胃切成 2 mm宽的长条，生理盐水冲
洗干净后，分成 2 部分，一部分放入 4%多聚甲醛
溶液中固定，用于 HE 染色与 TUNEL 检测；另一
部分放入−80℃保存，用于提取 RNA。
2.3 HE染色
取 4%多聚甲醛固定的胃组织，常规石蜡包埋，
切片，HE染色，光镜下观察前胃黏膜组织学变化。
2.4 TUNEL法检测细胞凋亡率
取 4%多聚甲醛固定的胃组织切片，按照
TUNEL 试剂盒所示步骤进行染色，荧光显微镜观
察。凋亡图片用 Image J程序分析处理。每张图片
在高倍镜下随机取 10 个视野，计算阳性细胞数和
总细胞数比值，即为凋亡率。
2.5 血浆 EGF、EGFR蛋白水平检测
取血浆，按照 ELISA试剂盒说明书检测血浆中
EGF、EGFR蛋白水平。
2.6 胃组织 EGF、EGFR、Bax、Bcl-2 mRNA水
平检测
RNA提取按照试剂盒说明书完成，电泳分析纯
度，分光光度计测定浓度。按照试剂盒说明书进行
RNA的逆转录及荧光定量。引物序列见表 1。
2.7 统计学处理
数据均以 ±x s表示，应用 SPSS 20.0软件进
行组间 t检验。组间癌变率比较采用 Fisher检验。
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表 1 实时荧光定量 PCR 引物序列
Table 1 Real time qPCR primers
引物名称 引物序列 (5’-3’)
EGFR 正向 CTCGTGGAACCTCTCACACC
反向 AAATGCTCCTGAACCCAGAA
EGF 正向 AGGGATGTGGGGGACTTACT
反向 CATTCTTGGGCTGTTGGTGT
Bax 正向 CCGATTCATCTACCCTGCTG
反向 TGAGCAATTCCAGAGGCAGTT
Bcl-2 正向 GGTGGACAACATCGCTCTG
反向 CAGCCAGGAGAAATCAAACA
β-actin 正向 CCCATCTATGAGGGTTACGC
反向 TTTAATGTCACGCACGATTTC
3 结果
3.1 一般症状观察与体质量变化
造模后各组大鼠体质量均有下降，模型组和
DOE 组相差不大，而阳性药组体质量下降明显。在
造模过程中，模型组大鼠死亡 1 只，DOE 高剂量组
死亡 1 只，死亡大鼠腹部胀满，尸检发现，大鼠胃
胀明显，食物残留较多。研究表明 MNNG 会导致大
鼠全消化道胀气，增加动物死亡率[11]。阳性药组大
鼠死亡 5 只，尸检发现大鼠肝脏发白，根据文献报
道[12]全反式维A 酸片 10 mg/kg 给药 4 周出现肝脏系
数明显升高，说明阳性药有一定的肝毒性。
3.2 对胃癌癌变程度以及病理变化的改善作用
对照组大鼠胃黏膜无淋巴细胞；模型组大鼠胃
黏膜鳞状上皮破坏，层次和极性紊乱，肿瘤细胞有
异型性，胞核增大，核染色质增粗，浸润性生长，
呈癌变特征，同时还有间质纤维母细胞增生；阳性
药组，胃黏膜鳞状细胞乳头状瘤伴轻度异型增生，
鳞状上皮呈乳头状排列，细胞有轻度异型性，层次
增多，乳头中央有纤维脉管束；DOE 高剂量组，细
胞乳头状瘤，鳞状上皮呈乳头状排列，细胞无异型
性，但层次增多；DOE 低剂量组，鳞状细胞乳头状
增生，有轻度异型性及角化不全。可见高剂量 DOE
能够明显抑制胃癌癌变，主要使乳头状瘤未发生癌
变。结果见图 1。
3.3 对胃癌癌变率的影响
MNNG 诱导的胃癌癌变病理过程是异型增生→
鳞状细胞瘤→乳头状瘤→癌变。模型组的癌变发生
率为 41%。经 Fisher 精确检验，DOE 高剂量组与模
型组比较，能够显著抑制癌变（P＜0.01）。结果见
表 2。
3.4 对胃组织中 EGF、EGFR mRNA 及血浆中
EGF、EGFR 蛋白水平的影响
MNNG 诱导后，模型组大鼠胃组织中 EGF、
EGFR mRNA 表达与血浆中 EGF、EGFR 蛋白水平
均明显升高，与对照组比较差异显著（P＜0.05），
给予 DOE 后，高、低剂量都能显著降低 EGF、EGFR
表达，与模型组比较差异显著（P＜0.05、0.01），
结果见表 3。

对照 模型 维 A 酸片 DOE 4.8 g·kg−1 DOE 2.4 g·kg−1
图 1 各组大鼠胃组织癌变病理学改善情况
Fig. 1 Pathological improvement of gastric carcinogenesis in rats
表 2 DOE 对胃癌大鼠癌变率的影响
Table 2 Effects of DOE on regulating rate of carcinogenesis in rats
组别 剂量/
(g·kg−1)
n
胃癌癌变病理变化过程/只(%) χ2 值 P 值
癌变 乳头状瘤 鳞状细胞瘤 异型增生
模型 — 12 5 (41%) 6 (50%) 1 (9%) 0 — —
维 A 酸片 0.012 8 0 3 (38%) 0 5 (62.5%) 5.702 0.097
DOE 4.8 12 0 3 (30%) 0 7 (42.8%) 13.534 0.001##
2.4 13 1 (0.8%) 9 (69%) 3 (23%) 0 3.969 0.172
与模型组比较：##P＜0.01，下同
##P < 0.01 vs model group, same as below
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表 3 DOE对大鼠胃组织 EGF、EGFR mRNA以及血浆中 EGF、EGFR蛋白表达的影响 ( x±s)
Table 3 Effects of DOE on expression of EGF and EGFR mRNA in gastric tissue and protein expression of EGF and EGFR in
plasma of rats ( x±s)
组别 剂量/
(g·kg−1)
n
胃组织 mRNA水平 血浆蛋白水平
EGF EGFR EGF EGFR
对照 — 13 1.256±0.886 0.966±0.386 6.545±2.787 1.846±0.987
模型 — 12 4.342±1.004* 3.836±1.091* 16.693±4.263* 5.504±2.011*
维 A酸片 0.012 8 3.491±1.006 1.420±0.630# 2.940±1.736## 3.058±0.955
DOE 2.4 12 0.813±0.277## 0.550±0.219#

1.614±0.591## 2.279±0.948#
4.8 13 0.762±0.268## 0.481±0.301# 0.623±0.311## 1.650±1.206##
与对照组比较：*P＜0.05；与模型组比较：#P＜0.05，下同
*P < 0.05 vs control group; #P < 0.05 vs model group, same as below
3.5 对胃组织中 Bax、Bcl-2 基因表达以及细胞凋
亡的影响
模型组大鼠胃组织中促凋亡基因 Bax 表达下
降、抗凋亡基因 Bcl-2 表达升高（P＜0.05），给予
维 A酸片和 DOE后，都能够得到改善，DOE高剂
量组效果最明显，与模型组比较差异显著（P＜
0.01）。TUNEL 法检测细胞凋亡，对照组、模型组
只有少数细胞发生凋亡，凋亡率分别为（3.56±
0.60）%、（4.73±1.25）%，各给药组都能观察到凋
亡细胞增多，阳性药组及 DOE 高、低剂量组的凋
亡率分别为（10.12±1.34）%、（32.89±2.24）%、
（12.23±1.58）%，与模型组比较差异显著（P＜0.05、
0.01）。说明 DOE 具有明显诱导细胞凋亡的作用。
结果见表 4、图 2。
表 4 DOE对大鼠胃组织 Bax、Bcl-2 mRNA表达以及细胞凋亡率的影响 ( x±s)
Table 4 Effects of DOE on expression of Bax, Bcl-2 mRNA and apoptotic rate in gastric tissue of rats ( x±s)
组别 剂量/(g·kg−1) n Bax Bcl-2 凋亡率/%
对照 — 13 1.126±0.350 0.432±0.124 3.56±0.60
模型 — 12 0.511±0.150* 0.709±0.158* 4.73±1.25
维 A酸片 0.012 8 1.050±0.168## 0.298±0.087## 10.12±1.34#
DOE 2.4 12 1.048±0.223## 0.341±0.136# 12.23±1.58#
4.8 13 1.653±0.286## 0.524±0.191## 32.89±2.24##


对照 模型 维 A酸片

DOE 2.4 g·kg−1 DOE 4.8 g·kg−1
图 2 TUTEL法检测 DOE诱导细胞凋亡的作用
Fig. 2 Induction of DOE on apoptosis in each group by TUTEL
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4 讨论
胃癌动物模型所用的 MNNG 具有很强的致癌
力，直接破坏 DNA，易渗透胃幽门部和胃底黏膜，
且胃对其转化失活能力最差，因而其诱发胃癌具有
特异性。徐晶莹等[13]以 100 mg/mL MNNG的 5%的
酒精水溶液作为Wistar雄性大鼠常规饮用水 24周，
之后加在饲料中至 28 周，成功直接诱发大鼠胃腺
癌。此法操作简便，排除了对胃的某些非特异性损
伤，模型与人胃癌的自然发生机制相似，但饮用剂
量难以精确掌握，而且周期长，所以本实验参考文
献中单因素造模方法 [10,14]， ig 给予 200 mg/kg
MNNG，每隔 10 d一次，持续 3个月，成功造成胃
癌模型。
胃癌发生发展的过程很少直接从胃黏膜上皮产
生，而是由多基因异常引起的渐进性变化，在癌变
前多数经历了较长的演变，即由正常胃黏膜转变成
为癌前病变，部分发展成胃癌。EGFR 家族是受体
型酪氨酸激酶中研究得最为透彻的信号通路，在很
多恶性肿瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌中，均发现
EGFR 家族有过度表达，这些受体的激活引起肿瘤
细胞繁殖、血管生成、肿瘤转移、阻滞凋亡，以 EGFR
家族为靶点的药物研发成为研究的热点。胃癌的发
生与发展与 EGFR具有密切的关系，表现为 EGFR
蛋白过表达和 EGFR突变。陈斌等[15]在胃癌组织中
测定 EGFR蛋白的阳性表达率为 42.7%（44/103），
在胃对照组织中无表达。Kim等[16]也发现 EGFR在
胃癌组织中的阳性表达率为 5%～25%，Hirao等[17]
发现 EGFR反义转染后 MKN28胃癌细胞体内、体
外生长受到抑制。进而认为 EGFR可能成为判断胃
癌发生、发展、预后的标志物[18-19]。更有趣的是
MNNG 可以引起 EGFR 和肿瘤坏死因子受体
（TNFR）等膜受体聚簇，以及下游信号分子 NF-κB
的活化[20-21]。本实验模型组可见 EGFR大量表达，
DOE能够有效减少 EGF、EGFR mRNA的表达，抑
制胃癌癌变，具体怎样诱导细胞凋亡的发生，可能
与抑制 EGF/EGFR下游通路的表达有关。
EGF与 EGFR结合后，将外界各种信号转导至
胞内[22]，主要通过 2条途径将信号传递入核：一条
是 Ras-Raf-MEK-ERK 途径，这个级联反应通路主
要受一些生长因子的刺激而激活。ERK活化后进入
核内，在核内磷酸化转录因子，从而激活早期快反
应基因，进而调节基因转录，促进细胞有丝分裂和
增殖[23]。ERK的活化能上调 EGFR的表达，从而形
成了对肿瘤细胞生长起关键作用的自分泌环[24]。另
一条是 PI3K/Akt，PI3K/Akt通路能够调节许多细胞
功能，例如细胞生长、增殖、分化以及细胞粘附能
力和迁移性。当 Akt被激活后，能够磷酸化抑癌基
因 p21 以及促凋亡基因 Bad、Caspase-9 和 NF-κB
从而阻止凋亡和促进上皮细胞存活[25]。本实验发现
胃癌癌变组促凋亡基因 Bax mRNA表达下降、抗凋
亡基因 Bcl-2 mRNA表达升高，能够抑制胃组织的
细胞凋亡，给予 DOE 后能够促进凋亡，推测可能
与 PI3K/Akt通路的活化有关，将在后续的实验中进
一步去探索。
铁皮石斛有效成分为多糖、生物碱、菲类化合
物、氨基酸以及微量元素[26]。铁皮石斛多糖是抗肿
瘤的主要有效成分[27]，刘亚娟等[28-29]证实铁皮石斛
多糖可以提高小鼠胚胎干细胞的克隆形成率，促进
其增殖，同时又不影响其多潜能性的维持和表达；
而且铁皮石斛多糖可以抑制 HepG2、A549、NCCIT
及 F9 的生长，具有一定的抗癌活性。葛颖华等[30]
证实鲜铁皮石斛多糖对 Lewis肺癌小鼠有明显的免
疫调节作用。王杰等[31]证实鲜铁皮石斛多糖提取物
对 Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤有明显的抑制作用，其
作用机制可能与提高脾脏指数、调节血清中 TNF-α、
IL-2水平有关。本研究中，DOE明显抑制胃癌癌变，
降低胃组织中EGF、EGFR mRNA以及血浆中EGF、
EGFR蛋白水平，明显升高 Bax mRNA表达、降低
Bcl-2 mRNA的表达，诱导细胞凋亡。DOE中多糖
质量分数达到 45%，其抑制胃癌癌变的作用，可能
和多糖有关，但否是多糖起主要作用，还需进一步
证实。
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