全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 11 期 2013 年 6 月

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长春西汀药理作用机制研究进展
任 骞 1，张 杰 2*
1. 石家庄市第一医院，河北 石家庄 050011
2. 上海爱的发制药有限公司，上海 200003
摘 要：长春胺是从小蔓长春花中分离得到的一种生物碱，长春胺衍生物长春西汀在中风后遗症、老年痴呆、神经性耳鸣及
耳聋、美尼尔氏综合症、缺血性眼底疾病等复杂性疾病方面有一定的疗效。从近年来长春西汀药理作用研究进展着手，进一
步探讨其发挥临床疗效的机制。
关键词：长春西汀；长春胺；细胞增殖；心脑血管系统；神经系统
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)11 - 1517 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.11.030
Research progress in pharmacological mechanisms of vinpocetine
REN Qian1, ZHANG Jie2
1. Shijiazhuang Municipal First Hospital, Shijiazhuang 050011, China
2. Shanghai Ethypharm Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200003, China
Key words: vinpocetine; vincamine; cell proliferation; cardiovascular system; nervous system

长春胺是由 Latnaya 等于 1950 年首次从小蔓长
春花中分离得到的一种生物碱。从化学结构上看，
长春胺属于象牙胺 -长春胺类生物碱（eburnam
inevincamine alkaloids），在自然界中普遍存在于夹
竹桃科植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细
胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性，
引起了药物化学家的广泛兴趣，近几十年来，相继
有许多具有比长春胺更高生物活性和更小毒副作用
的衍生物被合成出来，其中最为著名的就是阿朴长
春胺酸乙酯，也称为长春西汀（vinpocetine）。该化
合物由匈牙利的 Gedeon Richter 药物公司研发并于
1978 年上市，目前在临床上用于治疗缺血性中风和
其他由脑血管病变引起的疾病。同时，长春西汀也
是此类生物碱家族中被研究得最为深入和广泛的化
合物[1]。本文对近年来长春胺及其类似物的药理作
用机制研究进展进行综述。
1 阻断 IKK 信号通路，发挥独特抗炎作用
炎症是诸多疾病（如动脉粥样硬化、慢性阻塞
性肺病、关节炎、感染性疾病和癌症等）的重要指
征。尽管甾体（corticosteroids）和环氧合酶（cyclo-
oxigenase，COX）抑制剂都能有效发挥抗炎作用，
但都可能引起严重不良反应，而临床迫切需要无显
著不良反应的独特抗炎药物。
长春西汀长时间用于脑血管疾病和认知损害疾
病的治疗，有研究认为其具有独特的抗炎作用。Jeon
等[2-3]研究发现，无论在体内和体外研究中，长春西
汀均具有抗炎作用；在多种类型细胞（血管平滑肌
细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞）中，长春
西汀能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的核
因子-κB（NF-κB）活化以及随后激发的炎症促进因
子活化等；长春西汀还能够抑制单核细胞黏附和趋
化，而这些都是炎症中的关键过程；在 TNF-α 或脂
多糖（LPS）诱导的小鼠肺部炎症模型中，长春西
汀可强烈地抑制TNF-α或LPS诱导的炎症促进因子
（TNF-α、IL-1β 和巨噬细胞炎症蛋白-2）水平上调，
减轻多核白细胞的间质性渗出。研究发现，长春西
汀对于 NF-κB 通路炎症的抑制是通过直接作用于
NF-κB 抑制剂激活酶（inhibitor of nuclear factor κB
kinase，IKK）信号通路实现的，独立于磷酸二酯酶
（phosphodiesterase，PDE）和 Ca2+两条信号通路之

收稿日期：2012-10-29
作者简介：任 骞，男，医学硕士，副主任医师，眼底病科主任。
*通信作者 张 杰，男，医学博士，研究生导师。E-mail: guide.zhang@163.com
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外。因此，长春西汀作为机制独特的抗炎药物，可
能需在多种炎症疾病治疗中重新定位。
2 阻断 Nav1.8 钠离子通道，调节神经生理活动
长春胺和长春西汀能够作用于多个离子通道，
尤其是产生河豚毒素（tetrodotoxin）敏感性传导作
用的钠离子通道，但其分子基础至今尚未明了。
Zhou 等[4]研究了长春西汀对表达于背部根神
经节衍生细胞系 ND7/23 上的克隆大鼠 Nav1.8 通道
的影响。长春西汀呈剂量依赖性地抑制 Nav1.8 钠离
子通道活性。电压钳实验显示，与超极化电位相比
（−90 mV,IC50＝10.4 μmol/L），当全细胞 Nav1.8 传
导从相对除极的电位启动（−35 mV，IC50＝3.5
μmol/L），长春西汀的效能增加了 3 倍；在非活化的
Nav1.8 离子通道，长春西汀也产生了−22 mV 的左
向偏转，但不影响通道活化的电压范围；3 μmol/L
长春西汀对 Nav1.8 离子通道显示出渐进性地、成比
例地阻断，伴随有频率 0.1～1.0 Hz 逐步的除极；进
一步研究表明长春西汀能够阻断Nav1.8离子通道活
性，从而在多种由外周神经活动异常引起的感官障
碍疾病中，发挥其药理作用[5-6]。
3 与外周型 BZO 结合，发挥神经保护作用
为验证长春西汀是否与外周型苯二氮
（ benzodiazepine ， BZO ） 连接位点（ peripheral
benzodiazepine binding sites，PBBS）结合，从而作
为潜在的配体，Gulyas 等[7]对 2 只猕猴进行正电子发
射 X 线断层摄影术（positron emission tomography，
PET）检测，结果显示，经长春西汀预处理后，[11C]
PK11195（已知的 PBBS 放射性配体）的脑摄取明显
减少；另一方面，[11C] PK11195 阻断了外周型 PBBS，
增加了脑部 [11C] 长春西汀的摄入；明显降低了结
合电位水平，包括 [11C] 长春西汀在整个脑部及单
个脑部结构的电位。提示长春西汀作为一个高效的
PBBS 配体，其神经保护作用可能与其对神经胶质细
胞功能的调节有关。
在另一研究中，Tarnok 等[8]观察到长春西汀的
神经保护作用至少部分与苯二氮 受体（PBR）相
关。PK11195 和 Ro5-4864 是 PBR 的选择性和高亲
和性的配体。利用原代培养皮层神经元细胞，分析
PK11195、Ro5-4864 与长春西汀对谷氨酸兴奋毒性
的影响。在 1～50 μmol/L 的浓度内，长春西汀具有
神经保护作用，而 PK11195 和 Ro5-4864 的作用微
乎其微，特别是在高剂量（＞25 μmol/L）。长春西
汀和 PK11195（或 Ro5-4864）联合处理神经元细胞，
神经元保护作用呈剂量依赖性地增强，提示它们具
有不同的作用靶点。为验证这一观点，Tarnok 等[8]
采用流式细胞仪检测神经元的线粒体膜电位
（mitochondrial membrane potential，MMP），显示 25
μmol/L 长春西汀减少了谷氨酸释放，从而抑制了谷
氨酸诱导的线粒体内膜电位的降低，但 Ro5-4864
自身能够强烈地阻断谷氨酸触发的变化。Ro5-4864
和长春西汀联合应用则阻断作用更强。提示神经元
PBRS 是长春西汀的神经保护作用机制之一，还应
有其他的作用靶点参与。
Vas等[9-12]对4名多发硬化疾病青年患者连续进
行了 2 次检测，指标包括整体和局部大脑的[11C]长
春西汀、[11C] PK11195 的摄入量，以及上述两种配
体在大脑局部的分布和结合电位（binding potential，
BP）水平。研究发现局部脑损伤部位的两种配体摄
入量增加，BP 值升高。然而，局部大脑[11C]长春西
汀的 BP水平显著高于[11C] PK11195，这可能与[11C]
长春西汀在大脑的摄取量高，并与 PBBS 的亲和力
高有关。局部大脑损伤会引起损伤部位内部以及周
围神经胶质细胞的聚集，目前的研究提示[11C]长春
西汀通过结合神经胶质细胞的 PBBS，因其积聚在
损伤部位，从而标记局部大脑损伤的位置或边缘。
因此，研究证明由于局部或整体大脑损伤导致神经
胶质细胞的聚集，[11C]长春西汀是一个潜在的、有
用的 PET 标志物；对比分析证实，相对于[11C]
PK11195，[11C]长春西汀有着众多的比较性优势。
4 阻断 Na+和 Ca2+通道，改善认知功能
Lendvai 等[13]用双光子激光扫描显微镜观察大
鼠大脑皮层切片 2/3 的锥体细胞，探讨电压依赖型
Na+和 Ca2+通道阻断剂长春西汀对树突棘运动的影
响，临床研究已表明长春西汀具有认知改善作用。
同时也对藜芦碱（可增加 Na+内流）对树突棘运动
的影响进行了研究，通过对新的、收缩的树突棘长
度或数量变化的观察，发现长春西汀可引起树突棘
结构发生实质性地变化；与此相反，藜芦碱并不能
改变树突棘运动。研究结果提示，长春西汀通过减
少 Ca+和 Na+的内流，诱导树突棘形态和数量发生
快速改变。长春西汀诱导的树突棘运动的改变可能
与微管的变化有关，其他的小蔓长春花生物碱也证
实有此作用。另一方面，长春西汀改善认知的潜在
作用提示树突棘运动的改变可能与认知功能有关。
5 抑制氧化还原反应，延缓神经退行性病变
Pereira 等[14]通过观察 β 淀粉样蛋白（Aβ）孵育
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24 h的 PC12细胞来研究长春西汀的细胞保护作用，
发现长春西汀的细胞保护作用是通过抑制 Aβ25-35
和Aβ-40的氧化还原作用实现的；浓度为 40 mmol/L
的长春西汀保护作用最强，在此浓度下，长春西汀
阻断了线粒体呼吸链复合物 II、III 和 IV 的抑制作
用，完全抑制了 Aβ 蛋白诱导的丙酮酸的耗竭作用；
此外通过荧光探针（2′, 7′-dichlorofluorescin，DCF）
的观测，浓度为 40 mmol/L 的长春西汀可减少
Aβ25-35 和 Aβ-40 孵育细胞后活性氧（ reactive
oxygen species，ROS）的积聚。研究表明，长春西
汀细胞保护作用与其减轻 Aβ 的毒性作用，防止
ROS 过量蓄积引起氧化应激有关。提示长春西汀在
治疗与氧化应激相关的阿尔茨海默病或其他神经退
行性疾病有着重要意义。
ROS 在神经损伤和死亡的过程中起到重要作
用，这些过程发生于多种神经退行性疾病（如阿尔
茨海默病）。清除 ROS 可能延缓或减少与病理过程
相关的神经退化。长春西汀可有效保护细胞免受
ROS 的攻击，其细胞保护作用在氧化应激的体外模
型中得以证实，该模型是由氧化剂抗坏血酸盐/Fe2+
和与阿尔茨海默病相关的 Aβ 合成肽诱导的[15]。
6 对大脑血流量和葡萄糖代谢率的影响
Vas 等[16]在对猴子的研究中已经阐释了静脉注
射[11C]长春西汀迅速进入大脑，最大摄入量约为总
放射量的 5%；长春西汀在大脑内的分布是不均衡
的，最高的摄入位点是下丘脑、基底神经节和视觉
皮层。[11C]长春西汀在正常人中也有类似的分布规
律，大脑的最高摄入达到了总放射量的 3.71%；健
康志愿者口服[11C]长春西汀也会快速进入大脑，最
高摄入量达到总放射量的 0.71%。研究发现，长春
西汀可增加慢性缺血脑卒中患者局部大脑葡萄糖摄
取；在脑卒中周围区域和相对完整的大脑组织，某
种程度上葡萄糖代谢也会增加。长春西汀临床治疗
2 周增加了局部大脑血流量（cerebral blood flow，
CBF），特别在下丘脑、基底神经节和视觉皮层等非
症状大脑半球。此外，通过近红外光谱（near infrared
spectroscopy，NIRS）和经颅多普勒方法观察长春西
汀对亚急性缺血性脑卒中患者的影响，结果表明可
增加大脑灌注和大脑实质对氧的摄取。
采用双盲试验设计，以 PET 观察 iv 长春西汀
14 d，对 13 名慢性缺血性脑卒中患者大脑血流量和
葡萄糖代谢的影响，测定局部和整体大脑葡萄糖代
谢率（CMRglc）、CBF[17]。在长春西汀治疗组和对
照组（7 人）中，整体大脑 CMRglc并未出现显著变
化；两组患者的一些脑部结构，尤其在注射长春西
汀后，CBF 明显增加，局部 CMRglc和 CBF 数值出
现较大变化。PET 研究结果提示，长春西汀治疗组
CBF 的最大变化出现在长春西汀摄取最多的结构
（丘脑和尾状核，分别增加了 36%和 37%）。结果提
示长春西汀有效地促进了慢性缺血性脑卒中患者
CBF 的再分布，这种作用在长春西汀高度摄取的大
脑区域最为明显[18]。
7 拮抗 N-甲基-D-天冬氨酸，减轻神经毒性
Dezsi 等[19]建立永久性大脑中动脉梗死（middle
cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型，研究
长春西汀对梗死面积的影响。长春西汀显著减少了
梗死面积（42%，P＜0.05），优于尼莫地平（17%）
和 MK-801（18%）。原代皮层细胞培养以乳酸脱氢
酶（LDH）释放率为指标观察长春西汀对神经毒性
的影响。长春西汀呈剂量依赖性地抑制瞬时的 N-
甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）
或藜芦碱（0.1～1 mmol/L）诱导的兴奋毒性（IC50＝
2～7 μmol/L）。长春西汀的神经保护作用弱于
MK-801，但与氟桂嗪或尼莫地平类似。
长春西汀及其代谢物 cis-apovincaminic（cAVA）
具有神经保护功能。体内研究中，采用双侧 NMDA
诱导内嗅皮质神经退化大鼠模型探讨长春西汀及其
衍生物的神经保护作用。结果显示，长春西汀和
cAVA 能有效降低 NMDA 导致的行为缺陷，可明显
减少损伤面积和小胶质细胞活动区域；同时显著改
善了 NMDA 导致的注意力缺陷和学习障碍。长春
西汀和 cAVA 治疗后损伤面积和小胶质细胞的形态
学改变验证了行为测试的结果，证明了长春西汀的
体内神经保护作用，而 cAVA 的神经保护作用相对
较弱[20]。
8 对神经生长因子的影响
Knyihar-Csillik 等[21]研究发现，长春西汀可抑
制周围神经内神经生长因子（nerve growth factor，
NGF）的逆向轴浆输送，对于 NGF 逆向输送的阻
断导致同侧表面脊髓背角节段相关的跨神经节退化
性萎缩（transganglionic degenerative atrophy，TDA），
以酶标志物抗氟化物酸性磷酸酶（fluoride-resistant
acid phosphatase，FRAP）和 thiamine monophophatase
（TMP）的减少为特征，同时降低疼痛相关的神经
肽如 P 物质（substance P，SP）和降钙素基因相关
肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的量，
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这些神经肽源于脊髓胶状质同侧投射于椎板 I～III。
认为长春西汀可以局部有限地减轻伤害感受，这可
能对于难治性疼痛的临床治疗是有益的。
9 结语
长春西汀的药理作用机制研究近 10 年来取得
了较大的进展，主要包括：1）与 PBBS 高效结合；
2）对线粒体转移孔复合物有一定的作用；3）阻
断 Nav1.8 离子通道；4）抑制 Aβ25-35 和 Aβ-40
的氧化还原作用；5）抑制内嗅区 NMDA 的损伤；
6）阻断 IKK 通路和 NGF 逆向胞浆输送。这些机
制为长春西汀对脑卒中、老年痴呆、耳鸣、眩晕、
眼底疾病等的治疗提供了依据。同时，尽管上述
基础研究很有意义，长春西汀在诸多疾病的临床
应用中的循证依据仍显得有所不足，有待随机、
双盲、多中心临床试验进一步探讨其临床疗效和
不良反应[22]。
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