全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 4 期 2011 年 4 月 • 814 •
海参糖胺聚糖的抗肿瘤转移前景分析
钱文慧 1，王颖钰 1，王 生 1，赵 扬 1，王爱云 1, 2，陆 茵 1, 2*
1．南京中医药大学药学院，江苏 南京 210029
2．南京中医药大学 江苏省方剂研究重点实验室，江苏 南京 210046
摘 要：恶性肿瘤的侵袭和转移是导致临床肿瘤患者死亡的重要原因，研究肿瘤转移并且寻找出安全有效的抗肿瘤药物一
直是研究者关注的焦点。肝素被证实在各种临床前和临床的恶性肿瘤模型中均有效，但其引起较大的出血不良反应限制了
其临床应用。与其生物活性十分相似的海参糖胺聚糖（hGAG）因不良反应小而成为了近年来研究的热点。查阅国内外大
量的文献，总结了 hGAG 与肝素理化性质的异同，综述了二者抗肿瘤的药理作用，并以肝素为参照，分析了 hGAG 抗肿
瘤转移的可能作用机制，以期为临床开发安全、有效的抗肿瘤药物提供依据。
关键词：海参糖胺聚糖（hGAG）；肝素；抗肿瘤；肿瘤转移；玉足海参
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)04 - 0814 - 05
Prospect of holothurian glycosaminoglycan in tumor metastasis treatment
QIAN Wen-hui1, WANG Ying-yu1, WANG Sheng1, ZHAO Yang1, WANG Ai-yun1, 2, LU Yin1, 2
1. College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China
2. Jiangsu Key Laboratory for Traditional Chinese Medicine Formulae Research, Nanjing University of Chinese Medicine,
Nanjing 210046, China
Key words: holothurian glycosaminoglycan (hGAG); heparin; antitumor; tumor metastasis; Holothuria leucospilota Brandt

恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一，其
侵袭和转移的特性是导致临床肿瘤患者死亡的重要
原因。因此，研究肿瘤的转移并且寻找出安全、有
效的抗肿瘤药物是全世界研究者关注的热点[1-2]。肝
素应用于临床长达 70 多年，在抗炎和抗肿瘤方面具
有良好的生物活性，肝素单独或与其他药物联合使
用，被证实在各种临床前和临床的恶性肿瘤模型中
均有效[3-6]，但是由于其具有较大的出血不良反应，
使其临床应用受到极大的限制。传统中医药由于其
独特的抗肿瘤活性，以及不良反应小而受到研究者
的广泛关注。因此研究者更有兴趣从祖国传统中医
药中寻找安全、有效的抗肿瘤药物。海洋天然产物
是发现重要先导化合物的主要源泉和研发新药的基
础[7]。海参糖胺聚糖（holothurian glyeosaminoglycan，
hGAG）是从玉足海参体壁中提取的含岩藻糖分支
结构的糖胺聚糖。体内外研究均证实，hGAG 具有
良好的抗凝血、抗血栓作用[8-10]。hGAG 与肝素虽
同属于糖胺聚糖家族，并且生物学活性也极其相似，
但 hGAG 可作用于抗凝的多个环节，因而引起出血
的危险性较小。如果能将不良反应小的 hGAG 替代
肝素用于临床肿瘤的治疗那将为肿瘤患者带来福
音。目前国内外对 hGAG 的研究集中在抗凝血、抗
血栓方面，关于 hGAG 抗肿瘤的药理作用及其机制
的研究较少。笔者查阅了国内外大量的文献，总结
了 hGAG 与肝素理化性质的异同，综述了二者抗肿
瘤的药理作用，并以肝素为参照，分析了 hGAG 抗
肿瘤转移的可能作用机制，以期为临床开发安全、
有效的抗肿瘤药物提供依据。
1 肝素与 hGAG 理化性质的比较与分析
肝素因最先从肝脏发现而得名，发现于 1916
年，又称普通肝素、标准肝素或未分级肝素[11]。近
年来，各种相对分子质量低的肝素以及经化学和酶

收稿日期：2010-09-25
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30371727, 30772766）；江苏省自然科学基金资助项目（BK2007239）；江苏省教育厅重大专项
（09KJA360002）；江苏省六大人才高峰课题（06-B-023）；江苏省六大人才高峰课题 A 类第 5 批资助项目（08-A-012）；江苏省中
医药局项目（LZ09022）；江苏省中药药效与安全性评价重点实验室开放课题（P09013）
作者简介：钱文慧（1986—），女，江苏省宜兴市人，硕士研究生，研究方向为活血化瘀中药及其复方对肿瘤转移的影响。
Tel: 13675137840 E-mail: woshiqwh@163.com
*通讯作者 陆 茵 Tel: (025)86798154 E-mail: luyingreen@126.com
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修饰的肝素已被研究开发，大大增加了肝素的应用
范围。普通肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖，由葡萄
糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和 D-葡萄糖
醛酸交替组成（图 1-A）。hGAG 由氨基半乳糖、葡
萄糖醛酸、岩藻糖和硫酸基构成（图 1-B）。关于肝
素与 hGAG 的其他理化性质见表 1。
由表 1 可知，肝素与 hGAG 同属糖胺聚糖家族，
虽然两者化学结构和相对分子质量不尽相同，但是
二者的活性部位中均含有带负电荷的硫酸基，并且
理化性质相似，这些可能是两者生物学活性相仿的
o
OH
o
coo-
OH
o o
o
CH2OSO3-
OH OH OH
o
o
coo-
NH
COCH3/SO3-
OSO3
- NH
OSO3-
o
o
o
oCH2OSO3
- coo-
OH O
SO3-
CH2OSO3-
o
OH NH
SO3- n
A
COO-
O
OH
O
COO-
O-O3SO O
CH3
O
R3O
R2O R1O
O
n
NHAC
Type1： R1=R3=SO3H,R2=H
Type2: R1=H,R2=R3=SO3H
Type3: R1=R2=H, R3=SO3H
B
图 1 肝素（A）和 hGAG（B）的化学结构
Fig. 1 Chemical structures of heparin (A) and hGAG (B)
表 1 肝素与 hGAG 的理化性质
Table 1 Physico-chemical properties of heparin and hGAG
理化性质 肝 素 hGAG
制备来源 从牛肺或猪小肠
黏膜提取
从玉足海参体壁中
提取
分类 分 为 未 分 级 肝
素、低分子肝
素、肝素修饰
物[12]
分为糖胺聚糖、解聚糖
胺聚糖
相对分子
质量
5 000～30 000 10 000～150 000
基本结构 由交替存在的葡
萄糖胺和糖醛
酸（L-艾杜糖
醛酸和 D-葡萄
糖醛酸）二糖
单位构成[13]
由氨基半乳糖、葡萄糖
醛酸、岩藻糖和硫酸
基构成[14]
活性部位 与带负电荷的硫
酸根阴离子相
关[13]
与含硫酸岩藻糖的分
支结构相关[15]
性状 白色或类白色粉
末，无臭无味，
有吸湿性，易
溶于水，不溶
于乙醇、丙酮
等有机溶剂
白色或微黄色粉末，无
臭无味，有吸湿性，
易溶于水，不溶于乙
醇或丙酮
主要原因。另一方面，与肝素相比，hGAG 来源于
非哺乳动物——海参，因此其病原体污染的危险性
降低，药物安全性可大大提高。
2 肝素与 hGAG 抗肿瘤作用的比较
肝素作为抗凝剂广泛应用于临床，已有 70 多年
的历史。除了具有抗凝活性外，肝素还具有促进脂
蛋白酯酶和肝酯酶的释放、抑制补体激活、抑制血
管生成和肿瘤生长、抗病毒等活性[16-18]。近年研究
发现肝素在抗肿瘤转移方面发挥着重要作用。在临
床前的实验研究中，肝素被证实对原发瘤的生长和
肿瘤的转移均有抑制作用，并且疗效显著。在原发
瘤模型的研究中，Back 等[19]发现高剂量肝素能够抑
制肉瘤 MSLS 的生长，抑制率达 44%；Ono 等[20]
的研究同样也发现肝素能够降低 Lewis 肺癌和黑色
素瘤的原发瘤瘤质量。在实验性转移模型的研究中，
Irimura 等[21]发现肝素可减少黑色素瘤细胞株的肺
转移结节数；Drago 等[22]发现肝素能够减少大鼠前
列腺癌的肺转移。肝素在多种恶性肿瘤的动物模型
中，都被确认有良好的药效，可以有效地抑制包括
结肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤以
及乳腺癌等多种恶性肿瘤的转移[19-26]。在临床的肿
瘤治疗中，肝素单独或与其他药物联合使用，可发
挥良好的疗效。Klerk 等[27]将 302 例肿瘤病人分成
肝素组和安慰剂组给药，发现肝素组病人给予肝素
6 周后其生存期明显延长，死亡率也较安慰剂组明
显下降；Hettiarachchi 等[28]用低分子肝素治疗肿瘤
病人，3 个月后低分子肝素组病人死亡率仅为 7%。
由此可见，肝素用于临床肿瘤的治疗，可以降低肿
瘤患者的死亡率，延长其生存期。
体内外研究证实，hGAG 具有多种药理学活性，
包括抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、免疫调节、促进纤
维蛋白溶解、抑制肿瘤新生血管形成等作用[29]。
hGAG 的生物学活性与肝素十分相似。近年来，随
着对肝素抗肿瘤研究的深入，hGAG 也引起了研究
者的广泛关注，关于其抗肿瘤的研究也日渐增多。
早在 1999 年，Collin[30]就在鸡胚尿囊膜模型中发现
hGAG 具有明显抑制新生血管形成的活性，高浓度
时有效抑制率可达到 63%。Zhang 等[31]的研究同样
证实 hGAG 在体内外均能够抑制血管生成，并且在
体外能够抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭，提示
hGAG 具有良好的抗肿瘤活性。高翔等 [32]发现
hGAG 可剂量依赖性抑制 B16 黑色素瘤的生长。袁
长吉等[33]也发现 hGAG（1 mg/mL）能明显抑制卵
Type 1: R1=R3 3H, R2=H
Type 2: R1=H, 2=R3=SO3H
Type 3: R1=R2=H, R3=SO3H
3O
COCH3SO3-
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巢癌 SKOV-3 的细胞增殖。王强基等[34]发现 hGAG
能明显增加小鼠免疫器官——脾脏的质量，推测其
可通过提高机体的免疫活性来发挥抗肿瘤作用。由
此可见，hGAG 可通过抑制血管生成，抑制肿瘤的
增殖、迁移和侵袭，提高机体的免疫等多种途径发
挥抗肿瘤作用。
肝素与 hGAG在国内外的研究中已被证实具有
良好的抗肿瘤活性。目前，肝素在临床上已被广泛
地用于多种恶性肿瘤的治疗，但其引起较大的出血
不良反应限制了其临床应用。而 hGAG 在临床上仅
被用于血栓疾病的预防和治疗，关于其用于临床肿
瘤治疗的报道较少。虽然实验研究表明 hGAG 与肝
素一样具有多种抗肿瘤的生物学活性，但是要将不
良反应小、安全性高的 hGAG 代替肝素用于肿瘤的
治疗还有待于进一步的研究。
3 以肝素为对照分析 hGAG 抗肿瘤的机制
肝素在临床前的实验研究以及临床的多种恶性
肿瘤模型中，均显示良好的效果，关于其抗肿瘤的
作用机制也比较明确，主要包括：（1）以组织因子
（TF）为靶点。恶性肿瘤细胞表面高度表达 TF，TF
的表达与血小板的激活以及肿瘤-纤维蛋白团块的
形成（癌栓的形成）密切相关。肝素能够促进 TF
旁路抑制剂（TFPI）的释放，从而抑制 TF 引起的
血小板的活化以及肿瘤细胞-纤维蛋白团块的形成，
达到抑制肿瘤转移的作用。（2）以选择素为靶点[35]。
临床前的研究显示肿瘤细胞在循环血流中的存活以
及在血管壁上的成功黏附与血小板密切相关。肿瘤
细胞-血小板复合物能够抵抗肿瘤细胞被机体免疫
系统的杀伤。这个过程中肿瘤细胞表面的糖蛋白与
血小板表面的选择素之间的初始黏附起着重要作
用。而肝素因自身特殊的多糖结构，使其能够模拟
血小板表面 P-选择素的配体，从而抑制血小板-肿瘤
细胞之间的黏附，达到抗肿瘤转移的目的。（3）以
肝素酶为靶点。肝素酶是一种能够降解细胞表面硫
酸乙酰肝素蛋白聚糖的核苷酶，其能释放硫酸乙酰
肝素依赖的生长因子（如 VEGF、bFGF 等），并能
产生大量有活性的硫酸乙酰肝素片段，破坏、降解
细胞外基底膜屏障，促进肿瘤细胞扩散和转移，并
加快血管生成。肝素通过抑制肿瘤细胞表面高表达
的肝素酶的活性来达到抑制肿瘤侵袭和转移的作
用。（4）以硫酸乙酰肝素蛋白聚糖为靶点。肝素能
够与硫酸乙酰肝素片段在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上
竞争性地与生长因子结合，从而抑制生长因子的释
放，抑制肿瘤的血管生成[12]。
hGAG 抗肿瘤的研究起步较晚，大量研究集中
在其抗血栓的作用上，作用机制包括：（1）通过抑
制肝素辅因子 II（HC II）介导的抗凝作用，直接抗
凝血酶 III（AT III）、抑制凝血酶裂解因子 VIII 轻链
等多环节来发挥抗凝作用[36-37]，与单一抗凝机制的
肝素相比，其抗凝疗效好，引起的出血不良反应小。
（2）通过抑制整合素的表达来抑制纤维蛋白间的聚
合，从而抑制纤维蛋白凝块的形成[38]。（3）促进
TFPI 的释放，从而阻滞凝血级联的激活[5]。（4）抑
制血小板的正常生理活性和功能，以及血小板选择
素的表达，血小板的凝集过程中不引起血小板的活
化和代谢。（5）抑制血管平滑肌细胞的增殖，促进
内皮细胞的血管再生[39]。
从以上分析可以发现，hGAG 抗血栓机制与肝
素抗肿瘤机制相似，二者均能促进 TFPI 的释放从
而阻滞与肿瘤相关的凝血级联的激活；均能抑制与
血小板、纤维蛋白黏附、聚集相关的癌栓的形成。
因此，有理由推测肝素的类似物 hGAG 也是通过与
肝素相类似的靶点来发挥抗肿瘤活性的。
4 hGAG 抗肿瘤转移前景展望
肝素已被用于临床肿瘤疾病的治疗，但其引起
的血小板减少、出血倾向增多等不良反应大大限制
了其在临床中的应用。如何从祖国传统医药中寻找
出疗效好、不良反应小的抗肿瘤中药一直是研究者
关注的焦点。hGAG 是由氨基半乳糖、葡萄糖醛酸、
岩藻糖和硫酸基构成的酸性黏多糖，其与肝素均属
糖胺聚糖家族成员，并且生物学活性也十分相似。
肝素抗肿瘤的作用机制已比较清晰，包括抑制 TF
的表达、抑制选择素的表达、抑制肝素酶的活性等，
通过比较分析，不难发现 hGAG 抗血栓的作用机制
与肝素抗肿瘤的作用机制存在着交叉。hGAG 与肝
素均可以抑制 TF 的表达，从而抑制与肿瘤相关的
凝血级联的激活；二者都可以通过抑制选择素的表
达来抑制纤维团块、血小板等的聚集，它们在抑制
肿瘤转移的过程中发挥着重要的作用，肝素正是通
过以上的机制来抑制肿瘤的转移和癌栓的形成。因
此，有理由推测 hGAG 也存在着良好的抗肿瘤转移
活性。目前本实验室的相关研究已经证实了 hGAG
体外具有良好地抑制血管生成、抑制肿瘤细胞的增
殖、迁移等药理活性，并且与肝素相比，可大大降
低出血的不良反应，机体的免疫功能大大提高。由
此可见，hGAG 是一个比较理想而又具有应用前景
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的抗肿瘤药。目前，国内外关于 hGAG 抗肿瘤的具
体机制和靶点并未阐明，如果能以肝素的作用靶点
为参照，来逐一研究并阐明 hGAG 抗肿瘤作用的分
子机制和靶标，将为研究出安全有效的抗肿瘤转移
新药提供依据，同时也将为临床广大肿瘤患者带来
福音。
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